符合中藥特點的安全性相關質量研究及質量控制

鄭天驕，韓 煒

符合中藥特點的安全性相關質量研究及質量控制

鄭天驕，韓 煒*

國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022

“安全、有效、質量可控”是藥物研發(fā)和評價的基本準則，保證藥品安全更是前提和基礎。中藥作為藥品的一種類型在安全性質量控制方面與其他藥品具有共性要求，但也因其在中醫(yī)藥理論指導下使用且來源于植物、動物、礦物等原因，使其在降低不良反應、有害成分質量控制等方面存在自身特點。通過總結影響中藥質量安全的因素及相關質量控制措施，提出重視人用經驗對于中藥安全性質量控制的重要作用，加強中藥安全性風險識別、管理和控制等建議，以期為中藥研發(fā)提供參考。

中藥安全性質量控制；內源性毒性成分；外源性污染物；炮制；人用經驗；風險防控

《國務院辦公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》（國辦發(fā)[2021]16號）[1]中指出“藥品安全事關人民群眾身體健康和生命安全”，并提出“堅決守住藥品安全底線，更好滿足人民群眾對藥品安全的需求”“強化對藥品中危害物質的識別與控制”的要求。因此，加強中藥安全性質量研究和質量控制對于中藥研發(fā)至關重要。

古往今來，通過對人用經驗的總結及對現代中藥的研究，逐漸發(fā)現了毒性藥材、毒性成分及其作用機制，從而建立了針對內源性毒性成分的質量控制方法。同時，隨著對藥品全生命周期管理、源頭控制、生產過程控制認識的逐漸深入，建立了針對重金屬、農藥殘留、溶劑殘留等外源性污染物的預防和控制措施。中藥是在中醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質，因此，其在安全性質量控制方面有自身特點。傳統中藥可通過配伍、炮制等方式減毒，并且中醫(yī)理論認為有些毒性成分同時也是中藥發(fā)揮藥效的成分，因此對于該類成分的質量控制也有特殊要求。本文基于中藥特點對研發(fā)過程中影響中藥質量安全的因素以及中藥安全性質量控制措施進行了探討，并提出了相關思考和建議，以期為中藥安全性質量研究和質量控制提供思路。

1 影響中藥質量安全的因素

中藥的質量涵蓋從藥材、飲片到最終制成制劑過程中的多個環(huán)節(jié)，包括藥材種植或養(yǎng)殖、采收加工、炮制、制劑生產等，根據不同研究階段的特點，對影響中藥質量安全的主要因素進行了梳理。

1.1 基原混用

在中藥的長期使用過程中，由于不同地區(qū)的用藥習慣不同，存在同名異物、同物異名的現象，名稱相似的藥材互相代替的情況也時有發(fā)生，從而導致誤用某種毒性藥材。以木通為例，其有多種來源，如木通為木通科的木通(Thunb.) Decne.、三葉木通(Thunb.) Koidz.或白木通(Thunb.) Koidz. var.(Diels) Rehd.的干燥藤莖，川木通為毛莨科植物小木通Franch.的干燥藤莖及關木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴Kom.的干燥藤莖等。其中，關木通含有毒性成分馬兜鈴酸，具有腎毒性，若誤以關木通代替木通、川木通入藥，則可能引起毒性反應。2003年4月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥品監(jiān)督管理局關于取消關木通藥用標準的通知（國藥監(jiān)注[2003]121號）》[2]，取消了關木通（馬兜鈴科）的藥用標準，并要求將國家標準處方中的關木通替換為“木通（木通科）”，《中國藥典》也自2005年版起未再收錄關木通。除此以外，山豆根et與北豆根、五加皮與香加皮、何首烏與黃藥子也易發(fā)生混用，可能帶來安全性問題。來源于天然的中藥存在物種多樣性、近緣性等復雜因素，因此制備中藥所用藥材基原的準確性對于預防、減少不良反應的發(fā)生至關重要。

1.2 內源性毒性成分

古人在用藥過程中逐漸發(fā)現了中藥的毒性并對其進行分類，《神農本草經》按照“三品分類法”將收錄的365種中藥分為上、中、下三品：上品無毒，久服不傷人；中品無毒有毒，斟酌其宜；下品多毒，不可久服。《中國藥典》沿用歷代本草記載，將毒性藥味分為“有大毒”“有毒”“有小毒”3類，作為臨床用藥的警示性參考，如川烏、馬錢子、天仙子等按照藥典毒性分類屬于“有大毒”的藥味。隨著科技的進步和研究的深入，通過不良反應事件溯源和現代毒理研究總結，發(fā)現了毒性藥味中的毒性成分，常見的毒性藥味及毒性成分見表1。對內源性毒性成分的控制是保證中藥安全性的關鍵，考慮到傳統中醫(yī)理論認為中藥的“毒性”也是其發(fā)揮藥效作用的“偏性”，因此內源性毒性成分的質量控制有其自身特點。

表1 常見毒性藥材及其內源性毒性成分

1.3 外源性污染物

中藥毒性并不都源自藥材本身，由于中藥是由天然的植物、動物、礦物加工制備而成，因此可能引入重金屬、農藥殘留、真菌毒素、樹脂殘留、溶劑殘留、微生物等外源性污染物。其來源主要有2種途徑，一是在藥材種植過程中使用的農藥和植物生長調節(jié)劑、受土壤等自然因素影響而蓄積的重金屬、放置過程中因儲存不當而產生的微生物和真菌毒素及貯藏養(yǎng)護過程中使用的熏蒸劑和殺蟲劑[12]等。二是藥材在制成制劑的過程中，經提取、純化等一系列制備工藝處理后殘留的有機溶劑、樹脂等有害物質。因此，在中藥研發(fā)過程中應重視藥材源頭控制和生產過程控制，使制劑中所含外源性污染物的量最小化，從而降低中藥的安全性風險。

2 中藥安全性相關質量控制措施

藥材、飲片、制劑的全過程質量控制是目前中藥研發(fā)所倡導的理念，源頭控制[13]、生產過程控制等針對不同階段的質量控制措施貫穿始終，目的是為了保障制劑安全、有效、質量可控。因此，中藥安全性相關質量控制措施的建立也需要依托全鏈條質量控制的思路，針對不同研發(fā)階段可能涉及的影響中藥安全性的因素建立相應的質控手段。

2.1 正本清源，保證藥材基原準確

《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則（試行）》[14]中提出，在申請臨床試驗時藥材基原應“明確”，III期臨床試驗前、申請上市時基原應“固定”，明確了中藥新藥用藥材的基原是通過研究逐漸固定下來的，從而實現正本清源的目的，為保證不同研究階段樣品與申請上市制劑的質量一致提供了基礎。因此，在中藥新藥的研發(fā)過程中應關注所用藥材基原的準確性，避免出現因基原有誤或不同基原混用而引發(fā)安全性問題。同時，應重視基原鑒定工作，對于基原易混淆品種，注冊申報時需提供藥材基原鑒定報告，并提供基原選用的依據，建議研究建立區(qū)別易混淆品種的專屬性檢測方法。

新疆、西藏地處我國邊境，與多國為鄰，地理位置具有特殊性，因此從國外進口藥材的情況較為普遍，部分進口藥材品種來源復雜、基原混亂、基礎研究薄弱，對于此類藥材毒性的認識尚不全面[15-16]。2019年5月16日，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布了《進口藥材管理辦法》[17]，法規(guī)中明確規(guī)定了首次進口藥材的備案資料要求，其中包括進口藥材的基原鑒定資料：需提供由中國境內具有動、植物基原鑒定資質的機構出具的載有鑒定依據、鑒定結論、樣品圖片、鑒定人、鑒定機構及其公章等信息的藥材基原鑒定證明原件。因此，研發(fā)過程中如需使用進口藥材的，應加強對進口藥材的溯源、管理和研究，關注基原的準確性和藥材的不良反應。

2.2 根據內源性毒性成分類型，建立有針對性的質控措施

對于含有毒性成分的藥材，部分法定藥材標準中針對毒性成分明確的藥材建立了相應的質量控制方法，并根據毒性成分是否同時為藥效成分質控要求有所不同，如烏頭堿類成分既是附子的毒性成分又是其藥效成分，《中國藥典》2020年版附子藥材標準中建立了毒性成分雙酯型生物堿的限量檢查方法，規(guī)定“本品含雙酯型生物堿以新烏頭堿、次烏頭堿和烏頭堿的總量計，不得過0.020%”，另外還建立了3種單酯型生物堿的含量測定方法，規(guī)定“本品按干燥品計算，含苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿的總量，不得少于0.010%”[18]。礦物藥雄黃中有效成分為二硫化二砷，毒性成分為三價砷和五價砷，《中國藥典》2020年版雄黃藥材標準中建立了三價砷和五價砷的限量檢查項，規(guī)定“本品含三價砷和五價砷的總量以砷計，不得過7.0%”，建立了二硫化二砷含量測定項，規(guī)定“本品含砷量以二硫化二砷計不得少于90.0%”[18]。

對于處方中含有毒性藥味的中藥復方制劑新藥，已發(fā)布的相關指導原則[19-20]中明確了針對內源性毒性成分的質量研究要求，提出了對于含毒性成分明確的藥味，若為毒性成分而非藥效成分，應建立毒性成分的限量檢查方法，明確安全限量或規(guī)定不得檢出，其限度可根據相應的毒理學或文獻研究資料合理制定；既是毒性成分又是藥效成分時，則應根據文獻報道和安全性、有效性研究結果制定毒性成分的含量范圍（上下限）。對于含毒性明確但毒性成分尚不明確的藥味時，應根據中醫(yī)藥理論和臨床傳統使用方法，研究確定其安全劑量范圍，或開展毒性成分的確定性研究和藥用物質毒理的深入研究，加強質量控制。中藥新藥質量標準研究是一個動態(tài)的過程，隨著新藥研究的不斷推進而逐步完善。因此，在臨床試驗前應著重研究建立包括毒性成分在內的主要指標的檢測方法，質量標準涉及安全性的指標應盡可能全面。由于中藥成分復雜，不良反應有時并非由藥物中的原型物質產生，而是某個成分的代謝產物導致，或某個成分進入人體后影響人體正常代謝等[21]，建議加強代謝、毒理等多學科交叉研究，明確毒性反應的作用機制，從而有針對性地建立相關質量控制方法。

對于已上市多年的品種，由于上市時間較早，質量標準中可能缺少針對內源性毒性成分的質量控制方法，因此需逐步完善安全性相關檢測項目，健全質量標準。對于毒性成分明確且檢測方法成熟的，可在質量標準中增訂相應的質控項目。以“九味羌活丸”為例，該品種自1977年開始收載于《中國藥典》，其處方中含有馬兜鈴科的細辛且制備工藝為全粉入藥，但至《中國藥典》2015版均未建立馬兜鈴酸的限量檢查方法。直到《中國藥典》2020年版發(fā)布，九味羌活丸質量標準項下新增了馬兜鈴酸I的液相質譜聯用限量檢查方法，對馬兜鈴酸碎片離子的特征峰進行測定，規(guī)定：“應不得同時出現與對照品色譜保留時間一致的色譜峰；若同時出現，則供試品中/359.0→298.0的色譜峰應小于對照品色譜峰（20 ng/mL）”[18]。自此，九味羌活丸質量標準中安全性相關檢測項目得以完善。

另外，已上市中藥在進行變更研究時同樣應關注處方中含毒性藥味的情況，以及變更對藥品安全性的影響，有針對性地開展研究，具體要求可參考《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[22]。

2.3 落實源頭控制和生產過程控制，降低外源性污染物的安全性風險

藥材作為中藥生產的源頭對于中藥的質量和安全至關重要，正所謂“藥材好，藥才好”。曾經，為預防病蟲害、增大產量而濫用農藥、植物生產調節(jié)劑、熏蒸劑、殺蟲劑等，未考慮不合理使用對藥材質量以及制劑安全性的影響。隨著時代的進步和觀念的更新，藥材外源性有害殘留物的安全性問題逐漸受到了關注。農業(yè)部于2002年發(fā)布公告，明確了停止使用的農藥種類，以及不得用于中藥材的農藥[23]。2022年發(fā)布的新版《中藥材生產質量管理規(guī)范》第五十條規(guī)定：“禁止使用國務院農業(yè)農村行政主管部門禁止使用的劇毒、高毒、高殘留農藥，以及限制在中藥材上使用的其他農藥；禁止使用壯根靈、膨大素等生長調節(jié)劑調節(jié)中藥材收獲器官生長”。第一百零六條規(guī)定：“明確貯存的避光、遮光、通風、防潮、防蟲、防鼠等養(yǎng)護管理措施；使用的熏蒸劑不能帶來質量和安全風險，不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑；禁止貯存過程使用硫磺熏蒸”[24]?！吨袊幍洹纷?000年版在甘草、黃芪藥材標準中增加了9種有機氯農藥的限量檢查項，并在附錄中增加了“有機氯類農藥殘留量測定法”；《中國藥典》自2015年版起“藥材和飲片檢定通則”增加了針對二氧化硫殘留量的規(guī)定：藥材及飲片（礦物類除外）的二氧化硫殘留量不得過150 mg/kg。隨著藥典版本的更新，更多的農藥種類和先進方法被收載，《中國藥典》中關于有害殘留物的質量控制體系正處于逐步建立完善的過程中[25]。因此，中藥新藥的研發(fā)應加強藥材源頭控制，參照《中藥材生產質量管理規(guī)范》的要求進行藥材種植養(yǎng)殖，加強對藥材外源性污染物的研究。根據農業(yè)投入品的使用情況以及藥材的自身特點進行風險評估，對農藥、真菌毒素、養(yǎng)護用熏蒸劑和殺蟲劑等有害殘留物進行限量檢測，制定合理的限度要求，從源頭降低中藥潛在的安全隱患。對于是否需要在制劑質量標準中建立針對藥材所用農業(yè)投入品及可能含有的真菌毒素的檢測項目，還需結合藥材、飲片、制劑生產過程中的量質傳遞情況，對指標成分的影響、制劑自身特點以及殘留物可能引發(fā)的安全性風險等綜合評估判斷。原粉入藥的制劑由于藥材粉末未經提取等溶劑、高溫的處理而直接制成制劑，藥材或飲片在貯藏過程中產生的微生物負載過高可能會轉移到制劑中而導致制劑微生物超標，因此，在原料前處理時應結合藥材中成分類型采用合理的方法、設備、條件等降低微生物污染水平[26]。

另外，中藥生產過程中使用的溶媒、樹脂等材料的殘留也會影響中藥的安全性?！吨袊幍洹分苿┩▌t“0861殘留溶劑檢測方法”中規(guī)定了藥品常見的殘留溶劑種類及限度要求，將溶劑分為3類，第1類為應該避免使用的溶劑，第2類為應該限制使用的溶劑，第3類為《藥品生產質量管理規(guī)范》或其他質量要求限制使用的溶劑?；诖?，在中藥新藥的研發(fā)過程中應合理選擇溶媒，根據具體品種的工藝步驟對生產過程中溶劑殘留情況進行研究，盡量降低溶劑殘留量。另外，由于中藥組成及成分復雜，存在為富集某一類成分而進行必要的純化處理的情況，樹脂則是最常見的純化材料。樹脂中含有未聚合的單體、交聯劑、致孔劑等，且樹脂種類、型號較多，骨架結構存在差異，因此一般應根據所使用樹脂的類型在制劑質量標準中建立針對其殘留物及裂解產物的限量檢查方法。

2.4 規(guī)范毒性藥味的炮制研究

“炮制”是中藥區(qū)別于國外植物藥的一大特色，對于降低藥材的不良反應具有重要意義。在中藥的長期使用過程中，通過總結用藥經驗，針對一些毒性藥材形成了特定的減毒炮制工藝，如雄黃、朱砂水飛，巴豆、千金子制霜，半夏姜炙，斑蝥、紅娘子米炒，馬錢子砂炒等。有的毒性飲片具有多種炮制規(guī)格，如附子的炮制品包括黑順片、白順片、淡附片、炮附子等，炮制工藝不同，炮制用輔料也有區(qū)別，但均通過炮制降低藥材的毒性?！吨袊幍洹?020年版四部“0213炮制通則”中規(guī)定了常用的炮炙方法和要求，包括炒（清炒、麩炒、砂炒、蛤粉炒、滑石粉炒）、炙法（酒炙、醋制、鹽炙、姜炙、蜜炙、油炙）、制炭（炒炭、煅炭）、煅（明煅、煅淬）、蒸、煮、燉、煨，除此以外還有燀法、制霜（去油成霜）、水飛、發(fā)芽、發(fā)酵。除藥典規(guī)定的常用炮炙工藝，藏藥、維藥等民族藥在用藥過程中形成了一些特殊的炮制減毒方法，如維藥中采用牛奶浸漬的方法將馬錢子炮制成“奶制馬錢子”[27]，蒙藥中使用訶子湯對烏頭進行炮制[28]。毒性飲片的炮制工藝一般較為復雜，炮制不到位、不規(guī)范可能會影響藥效的保留和毒性的降低，因此炮制工藝的合理性和規(guī)范性顯得尤為重要?！吨袊幍洹泛偷胤脚谥埔?guī)范對于炮制火候、炒制程度等工藝步驟的描述往往相對簡單，因此研究中應進一步細化炮制工藝參數，如炮制輔料的用量、炮制終點的判斷等，不應僅憑經驗確定炮制工藝。對于尚無國家標準和地方炮制規(guī)范收載的炮制品，應通過炮制工藝研究確定炮制工藝路線及關鍵工藝參數、炮制用輔料等，并采用合理的指標對炮制程度、飲片質量等進行評價，建立飲片質量標準。炮制過程中應平衡好毒性和藥效的關系，確保炮制工藝的規(guī)范性和合理性。

另外，硫熏作為一種傳統的加工方法常用于對藥材、飲片的處理，尤其是對于淀粉、多糖含量較高的藥材，可以提高干燥效率，降低因干燥時間過長而產生具有毒性的真菌毒素的風險[29]。由于二氧化硫同時也是一種毒性物質，因此需結合其對制劑質量、藥效等的影響規(guī)定二氧化硫的合理殘留限量?！吨袊幍洹?020年版四部通則規(guī)定了藥材及飲片的二氧化硫殘留限量不得過150 mg/kg，對于毛山藥、光山藥、天冬、天花粉、天麻、牛膝、白及、白術、白芍、黨參、粉葛的二氧化硫殘留量相應的質量標準中規(guī)定不得過400 mg/kg，山藥片不得過10 mg/kg。

3 思考與建議

3.1 重視人用經驗對中藥安全性質量控制的重要作用

為加強對古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，改革完善中藥的審評審批機制，促進中藥新藥研發(fā)和產業(yè)發(fā)展，2020年9月28日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》[30]將古代經典名方中藥復方制劑單獨分類，并細分為“3.1按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑”及“3.2其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑”，3.1和3.2類均需進行藥學及非臨床安全性研究，3.2類還需對中藥人用經驗進行系統總結，并對藥物臨床價值進行評估。古代經典名方中藥復方制劑是尊重中藥研發(fā)規(guī)律的重要體現，也是構建符合中藥特點的“三結合”審評證據體系[31]的關鍵所在。

古籍關鍵信息考證以及臨床實踐所用制劑相關信息收集、整理的準確性，對于保證含有毒性藥味的古代經典名方中藥復方制劑的安全性和有效性具有重要意義。已發(fā)布的《古代經典名方目錄（第一批）》[32]的部分處方中含有毒性藥味附子、半夏，關于炮制有如下表述：“附子一枚（炮，去皮，破八片）”“附子（炮）”“附子（炮、去皮臍）”“半夏（湯洗）”等。目錄中未明確具體的炮制方法，因此建議參考已發(fā)布的《古代經典名方關鍵信息考證原則》開展考證工作[33]，保證考證信息準確。處方來源于臨床經驗方、醫(yī)療機構制劑的，如擬按“基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑”申報，應保證處方組成（如基原、炮制、劑量）、制備工藝等與臨床實踐所用制劑一致。考慮到臨床醫(yī)生開具處方時可能存在處方寫生品付炮制品的情況，因此，在對臨床實踐所用制劑信息收集、整理時應關注“處方應付”問題。

人用經驗對于中藥新藥注冊申請的支持作用是以注冊申報的處方、工藝等與臨床實踐基本一致為基礎，如臨床實踐所用制劑為傳統水煎工藝，申報注冊時工藝變化較大，則可能對制劑安全性產生不利影響。以某一含補骨脂的中藥復方制劑新藥為例，原臨床經驗方為水煎工藝，注冊申報時補骨脂改為醇提，導致具有肝毒性的香豆素類成分富集，增加了藥物的安全性風險[34]。

3.2 重視毒理研究用樣品的研究

非臨床安全性評價對于中藥毒性的發(fā)現及安全性相關質量控制措施的建立具有重要作用，毒理研究用樣品更是保證試驗結果科學、可靠的關鍵所在。因此，應在前期藥學研究確定處方、工藝等的基礎上制備毒理研究用受試物，受試物應能充分代表臨床試驗用樣品和申請上市樣品的質量屬性和安全性，為滿足試驗需要而特殊制備受試物的，其改變不應引起藥用物質基礎和吸收利用的明顯變化。應研究建立受試物的質量標準，其中安全性相關的檢測項目應盡可能全面，檢測指標應能反映受試物的質量屬性和安全性，并應重點考察對藥物安全性、有效性有較大影響的指標。另外，應加強研究過程的質量控制和過程管理，建立毒理研究用樣品檔案，保證樣品的可溯源性。由于中藥組成及成分復雜，劑型及給藥途徑多樣，為滿足試驗需求應具體問題具體分析，有針對性地開展研究?？山Y合毒理試驗結果查找影響產品安全性的因素，從而制定相應的質量控制措施。

3.3 加強中藥安全性風險識別、管理和控制

中藥安全性風險識別貫穿中藥研發(fā)的整個過程，應通過全局觀的質量設計查找影響中藥安全性的風險因素，加強藥材種植和采收、飲片炮制、工藝研究、制劑生產等多個環(huán)節(jié)的安全性風險管理和防控。

藥材研究階段應保證藥材基原準確，避免出現易混淆品；加強對農藥等有害污染物的跟蹤監(jiān)測，包括藥材種植過程中農藥、化肥等投入品的使用情況，產地加工過程可能引入的二次污染，可能發(fā)生的重金屬及有害元素、真菌毒素等污染風險；根據具體情況制定外源性污染物的風險控制策略。飲片炮制過程中應關注炮制工藝的規(guī)范性、炮制評價指標選擇的合理性，按照確定的炮制工藝標準化操作規(guī)程進行炮制，避免因過度炮制或炮制不到位影響藥效和安全性。在工藝研究階段應根據品種特點合理選擇溶媒、生產過程中材料，對于具有人用經驗的品種可結合臨床實踐所用制劑情況研究確定注冊申報制劑的工藝。對于影響中藥安全性的內源性毒性成分，應考察毒性成分在藥材-飲片-制劑中的量質傳遞規(guī)律，綜合評估毒-效關系，制定質量控制方法并規(guī)定合理的含量限度或限度范圍[35]。對于處方中含有毒性藥味，但質量標準中尚缺乏相關質控項目的已上市品種，建議根據所含毒性藥味的情況建立合理的質控方法并視情況修訂質量標準，如發(fā)生工藝、輔料等變更，應考慮變更對藥品安全性的影響。

3.4 加強基礎研究，科學制定質控策略

中藥來源多樣，組成及成分復雜，對于中藥毒性的認識還處于不斷探索和發(fā)現的過程。因此，加強基礎研究對于中藥安全性質量控制至關重要。近年來，科技帶動產學研發(fā)展，越來越多的新技術、新研究模式被用于中藥毒性成分的發(fā)現以及作用機制的研究。崔鶴蓉等[36]創(chuàng)建了臨床“有毒”中藥數智融合研究模式以及藥物聯用風險智能預測方法，辨識“有毒”中藥的臨床特征及潛在風險；陳穎等[37]采用斑馬魚模型考察了26種常見骨傷科相關藥味的安全性，發(fā)現其中續(xù)斷、知母、補骨脂、制何首烏等13種藥味水煎液有一定或潛在毒性，致斑馬幼魚臟器形態(tài)明顯改變；Li等[38]采用基因芯片技術研究黃秦艽對雪上一枝蒿小鼠肝毒性的作用機制，結果表明，黃秦艽可通過調節(jié)氧化應激、炎癥損傷和細胞凋亡/壞死途徑減輕雪上一枝蒿誘導的小鼠肝損傷。另外，類器官芯片技術也開始被用于藥物毒性的研究[39]。通過基礎研究的開展可以促進中藥安全性（毒性）數據庫的構建，從而進一步探索將研究成果轉化為安全性質量控制方法的可行性，科學制定相關質量控制策略，為保障中藥用藥安全提供基礎。

4 結語

中藥的全生命周期包括研發(fā)、注冊、上市、上市后等多個階段，符合中藥特點的安全性相關質量研究和質量控制應貫穿始終。藥品上市許可持有人作為藥品安全的第一責任人，一方面應提高質量意識和安全意識，重視安全性風險識別，強化風險意識和風險評估，建立科學的管理體系；另一方面應落實藥品全生命周期管理，加強源頭控制、生產過程控制，建立全過程質量控制體系。通過具有前瞻性的質量設計以及全局觀的質量控制，使中藥安全性得到有力保障，確?；颊哂盟幇踩?/p>

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國務院辦公廳. 國務院辦公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見(國辦發(fā)[2021]16號) [EB/OL]. [2021-05-10]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2021-05/10/content_5605628.htm.

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局. 關于取消關木通藥用標準的通知(國藥監(jiān)注[2003]121號) [EB/OL]. [2003-04-01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20030401010101717.html.

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Safety-related quality research and quality control according to characteristics of traditional Chinese medicine

ZHENG Tian-jiao, HAN Wei

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

“Safety, effectiveness and quality controllability” is the basic criterion for drug development and evaluation, and ensuring drug safety is the premise and foundation. As a type of medicine, traditional Chinese medicine (TCM) has common requirements with other medicines in terms of safety and quality control. However, because it is used under the guidance of TCM theory and is derived from plants, animals, and minerals, it has its own characteristics in other aspects, such as adverse reaction and quality control of harmful ingredients. By summarizing the factors affecting the quality and safety of TCM and relevant quality control measures, some suggestions, such as paying attention to the important role of human experience in the safety and quality control of TCM, and strengthening the identification, management and control of the safety risks of TCM were put forward in this paper, in order to provide reference for research and development of TCM.

safety and quality control of traditional Chinese medicine; endogenous toxic components; exogenous pollutants; processing; human experience; risk prevention and control

R285.53

A

0253 - 2670(2023)01 - 0008 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.002

2022-08-23

鄭天驕，助理研究員，審評員，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: zhengtj@cde.org.cn

通信作者：韓 煒，博士，主任藥師，高級審評員，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: hanw@cde.org.cn

[責任編輯 崔艷麗]