基于感官評價(jià)法的清熱類中藥口服液味覺評價(jià)研究

李晨旭，姚 靜，任延娜，李 涵，桂新景, , 3, 4，王艷麗，施鈞瀚，劉瑞新*，李學(xué)林*

基于感官評價(jià)法的清熱類中藥口服液味覺評價(jià)研究

李晨旭1，姚 靜2, 3, 4, 5，任延娜1，李 涵1，桂新景1, 2, 3, 4，王艷麗2，施鈞瀚2, 3, 4, 5，劉瑞新2, 3, 4, 5*，李學(xué)林2, 3, 4, 5*

1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南 鄭州 450046 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000 3. 河南省中藥臨床應(yīng)用、評價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心，河南 鄭州 450000 4. 河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000 5. 河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046

清熱類口服液是最常用的中成藥類型之一，其處方組成以苦味類飲片居多。評價(jià)并掌握該類制劑味覺尤其是苦度的現(xiàn)狀、整體規(guī)律及特點(diǎn)，有利于更有針對性地實(shí)施或改進(jìn)掩味方法，進(jìn)而提升其口感和服用依從性。選擇具有清熱類功效的69種口服液，采用感官評價(jià)法對其酸、甜、辛、咸味及整體口感進(jìn)行半定量評價(jià)，同時(shí)對苦味進(jìn)行定量評價(jià)；采用電子舌進(jìn)行味覺評價(jià)；采用Pearson相關(guān)性分析、多元線性回歸、偏最小二乘回歸法（partial least-squares regression，PLSR）方法分析各類味覺信息之間的相關(guān)性；探究基于處方中單味飲片的半定量苦度信息、定量苦度信息及其在處方中的占比等信息，建立苦度預(yù)測模型的可能性。獲取兒童清咽解熱口服液等69種清熱類中藥口服液的345種半定量味覺信息、69種定量味覺信息；整體口感評價(jià)：有27.5%為A類（一般或好喝）、49.3%為B類（不好喝，但可以接受）、23.2%為C類（難喝），有44.9%添加掩味劑但仍在B/C類；苦度口感評價(jià)：有59.4%為甲類（沒有苦味或微苦）、33.3%為乙類（可忍受的苦度）、7.3%為丙類（很苦），有27.5%添加掩味劑但仍在乙/丙類；獲取上述載體電子舌AN0（堿性苦味）等11類味覺傳感器信息，以堿性苦味回味平均得分為最高，與感官評價(jià)結(jié)果一致，其他味覺評價(jià)與感官評價(jià)結(jié)果不一致；整體口感與苦、辛、咸味分別呈極顯著負(fù)相關(guān)（＜0.01），與甜味呈極顯著正相關(guān)（＜0.01），與酸味無顯著相關(guān)性（＞0.05）；建立了口嘗苦度與所含苦味飲片苦度等級（＜0.05）、標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度（＜0.01）之間的良好預(yù)測模型。清熱類口服液的整體口感仍有較大的改進(jìn)空間，且其不良口味以苦味為主；目前該類電子舌對于該類研究的參考意義有限；可基于復(fù)方中苦味飲片占比等對整體苦度值進(jìn)行初步預(yù)測，未來有望基于該法建立更為精準(zhǔn)的中藥復(fù)方制劑苦度預(yù)測模型，最終為開發(fā)安全有效、口感良好的口服液體制劑奠定基礎(chǔ)。

清熱；口服液；電子舌；感官評價(jià)；掩味；味覺；苦度

中藥口服液體制劑顯效迅速，生物利用度高，特別適用于兒童、老人等吞咽固體制劑有困難的特殊人群，但中藥口味不佳，特別是清熱類口服制劑，其復(fù)方組成多含苦味中藥飲片，使得制劑整體苦度較高，從而影響患者服藥依從性。為了改進(jìn)口感，部分清熱類口服液進(jìn)行了簡單掩味處理。目前，該類制劑的整體口感如何、已實(shí)施掩味的其掩味效果如何等尚不明確。

口嘗評價(jià)作為傳統(tǒng)感官味覺評價(jià)方法，簡便易行且能直觀反映人體真實(shí)的味覺感受，在口服制劑的口感評價(jià)中最為常用[1]。電子舌技術(shù)目前在食品領(lǐng)域已有較為廣泛的應(yīng)用[2-4]，在中藥性味辨識(shí)中也已被投入使用[5-6]。因此本研究擬篩選出所有市售的中藥清熱類口服液，通過感官味覺對其苦、酸、甜、辛、咸味及整體口感進(jìn)行評價(jià)；通過獲取其電子舌味覺信息，進(jìn)一步探討其與感官味覺評價(jià)的一致性及基于該技術(shù)研究其味覺信息規(guī)律的可行性；掌握目前該類制劑處方藥物組成及特點(diǎn)、是否添加掩味劑、添加掩味劑種類、各類因素與苦度之間的相關(guān)性等，為針對性改善口服中藥液體制劑的口感提供數(shù)據(jù)和技術(shù)支撐，最終促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。

1 儀器與材料

1.1 儀器

HJ-2B型磁力攪拌器，金壇區(qū)西城新瑞儀器廠；BSA224S-CW型萬分之一電子天平，德國Sartorius公司；HHS電熱恒溫水浴鍋，常州普天儀器制造有限公司；TS-5000Z型電子舌，本實(shí)驗(yàn)采用C00、AN0、BT0、AE1、GL1、CA0、CT0、AAE傳感器，日本Insent公司。

1.2 材料

對照品鹽酸小檗堿，批號170406，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.62%，四川省玉鑫藥業(yè)有限公司；無水乙醇，天津市天力化學(xué)試劑有限公司；氯化鉀、氫氧化鉀、酒石酸，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；甜味浸泡液，日本Insent公司；水為純化水，自制。樣品為市售69種清熱類口服液（表1）。

表1 69種口服液信息(按筆劃順序)

2 方法與結(jié)果

2.1 研究樣品選擇

清熱類中藥口服液體制劑篩選范圍：《中國藥典》2020年版一部中成藥部分；2020年版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中成藥部分；河南省醫(yī)藥采購平臺(tái)品種。篩選原則：口服液劑型；具有清熱類功效；市面有售。

根據(jù)上述原則最終在市場上購買到69種，見表1，包括25種兒童專用制劑。69種口服液中，42種（60.9%）添加了不同類型的掩味劑；添加掩味劑的制劑中，26種（61.9%）添加了1種掩味劑，14種（33.3%）添加了2種掩味劑，2種（4.8%）添加了3種掩味劑；掩味原理相對較為單一，以增甜為主；掩味劑類型涉及蔗糖、蜂蜜、單糖漿、甜菊素、甜蜜素等，其中，添加蔗糖的占比42.9%，蜂蜜與甜菊素均占比11.9%，甜蜜素與薄荷腦均占比7.1%。

25種兒童制劑中，16種（64.0%）添加了不同類型的掩味劑；添加掩味劑的兒童制劑中，6種（37.5%）添加了1種掩味劑，10種（62.5%）添加了2種掩味劑；掩味原理以增甜為主；添加掩味劑類型中，蜂蜜占比37.5%，其次為蔗糖，占比31.3%，單糖漿占比18.8%，甜蜜素與甜菊素均占比12.5%。

2.2 基于感官的味覺評價(jià)

2.2.1 評價(jià)員篩選及培訓(xùn)

（1）評價(jià)員篩選：經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后（倫理批件號：2021HL-198），課題組對招募的評價(jià)員進(jìn)行了包括苦味敏感度在內(nèi)的嚴(yán)格篩選，在試驗(yàn)前簽訂知情同意書。評價(jià)員納入、排除標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)方法[7]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲，身體健康；②能夠保證參與口嘗評價(jià)時(shí)間；③有主觀能動(dòng)性（意愿和興趣）；④閱讀并充分理解受試者須知，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重口腔疾病者；②心態(tài)過于緊張者；③口嘗檸檬黃水溶液評價(jià)有苦味的志愿者；④品嘗溶液前3 h進(jìn)食（尤其是刺激性食物）者；⑤懷孕、哺乳期、有遺傳病史、對即將評價(jià)樣品存在過敏的、有膽囊炎及胃腸道嚴(yán)重疾病者；⑥具有其他可能影響味覺的不良嗜好，如吸煙、飲酒等；⑦味覺功能異常者。

（2）標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)：具體參照文獻(xiàn)方法[8]，分別取37 ℃下各質(zhì)量濃度的鹽酸小檗堿參比溶液15 mL于口嘗杯中，由評價(jià)員含于口中，計(jì)時(shí)15 s，在口腔進(jìn)行漱口動(dòng)作，目的是使舌根及舌側(cè)苦味的感受區(qū)域能夠感知樣品的苦味，根據(jù)表2對比記憶參比溶液的苦度分級、苦度值，吐出后漱口至少3次，直至口腔中不再有苦味感受，15 min后將5個(gè)等級的參比溶液按照隨機(jī)順序采取單盲法再按上述口嘗流程讓評價(jià)員進(jìn)行口嘗并排序，通過考核者可進(jìn)行后續(xù)的口嘗評價(jià)。最終選擇25名通過考核的健康評價(jià)員作為受試者。

表2 參比溶液的質(zhì)量濃度及其苦度描述、等級和范圍

2.2.2 參比液及樣品制備

（1）參比液制備：根據(jù)課題組前期研究[9-11]，苦味分為5個(gè)等級，每個(gè)等級對應(yīng)一定的苦度范圍，以不同質(zhì)量濃度的鹽酸小檗堿溶液作為苦味參比溶液對應(yīng)不同苦度等級，制備苦度等級為I～V的鹽酸小檗堿參比溶液。參比溶液制備完畢后需37 ℃水浴保存。

（2）樣品制備：以兒童清咽解熱口服液為例，取藥品原液15 mL于口嘗杯中，備用。

2.2.3 感官味覺評價(jià)模式 選擇中藥中常見的酸、苦、甜、辛、咸5種味道為味覺評價(jià)指標(biāo)，69種口服液分為12輪進(jìn)行口嘗，每輪口嘗6種口服液樣品，其中第12輪口嘗樣品數(shù)為3種。每輪樣品隨機(jī)排序進(jìn)行編號并置于口嘗紙杯中，然后評價(jià)員按編號根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)方法進(jìn)行口嘗，將評分結(jié)果填入“口感評價(jià)表”中，然后吐出樣品，漱口5次，至口腔內(nèi)無苦味，1～2 min后測定下1個(gè)樣品。每個(gè)樣品可重復(fù)評價(jià)，最終評價(jià)員需在“口感評價(jià)表”中填入每個(gè)樣品得分與排列順序。

（1）半定量評價(jià)：根據(jù)表3～7口感描述評價(jià)表對其進(jìn)行酸味、甜味、咸味、辛味與整體口感進(jìn)行半定量評價(jià)。其中表7包括對整體口感的分類描述，表8包括對苦味進(jìn)行分類描述。

（2）定量評價(jià)：采用“評分＋排序”法[12]對樣品進(jìn)行評價(jià)。每輪樣品中放置1杯苦度為3的參比溶液，評價(jià)員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)對樣品進(jìn)行定量評價(jià)，口感描述及定量范圍見表8。

表3 酸味描述及等級

表4 甜味描述及等級

表5 咸味描述及等級

表6 辛味描述及等級

表7 口感整體評價(jià)表

2.2.4 數(shù)據(jù)處理與分析 本實(shí)驗(yàn)由評價(jià)員進(jìn)行感官評價(jià)，由于人的主觀性及個(gè)體差異可能造成不同評價(jià)員之間的苦味評價(jià)存在差異，實(shí)際測試中個(gè)別數(shù)據(jù)會(huì)偏離整體水平，但又不能作為異常值直接予以剔除，因此參照文獻(xiàn)方法[8,13]采用Grubbs檢驗(yàn)法對數(shù)據(jù)進(jìn)行異常值的循環(huán)檢驗(yàn)和剔除。每組數(shù)據(jù)每輪僅剔除1個(gè)異常值，進(jìn)行多輪的循環(huán)檢驗(yàn)剔除。此外，測試數(shù)據(jù)值過大或過小均有可能成為異常值，因此采用雙側(cè)檢驗(yàn)進(jìn)行剔除，本實(shí)驗(yàn)選擇檢出水平為0.1、剔除水平為0.05。

表8 苦度值口感描述及定量范圍

根據(jù)定量評價(jià)結(jié)果進(jìn)行苦味分類描述

classification description of bitterness based on quantitative evaluation results

對69組（10 350個(gè)）數(shù)據(jù)進(jìn)行循環(huán)檢驗(yàn)剔除，共剔除113個(gè)數(shù)據(jù)，剩余數(shù)據(jù)經(jīng)過剔除后不再補(bǔ)充測試，已剔除后剩余每組數(shù)據(jù)的平均值作為最終測試的口嘗值。共獲取69種口服液的345種半定量味覺信息（酸、辛、甜、咸味及整體口感味覺信息）、69種定量味覺信息（苦味味覺信息），其苦、酸、辛、甜、咸味與整體口感感官味覺評價(jià)平均值分別為2.24、1.47、1.46、2.03、1.54、3.06，以苦味與甜味為主，其他味覺沒有或幾乎沒有。

總69種口服液的整體口感分類結(jié)果中，保濟(jì)口服液、金復(fù)康口服液等19種（27.5%）被分為A（一般或好喝）；去感熱口服液、抗病毒口服液等34種（49.3%）被評價(jià)為B（不好喝，但可以忍受）；腦血疏口服液、小兒雙金口服液等16種（23.2%）被評價(jià)為C（難喝）。其中有31種添加了掩味劑但整體口感分類仍然在B類與C類，占總69種口服液的44.9%。

苦味分類結(jié)果中，兒童清咽解熱口服液、茵梔黃口服液、祛痰靈口服液等41種（59.4%）被評為甲（沒有苦味或微苦）；馥感啉口服液、藍(lán)芩口服液、小兒雙金清熱口服液等23種（33.3%）被評為乙（可忍受的苦度）；銀翹解毒口服液、咳感康口服液、清肝利膽口服液等5種（7.3%）被評為丙（很苦）；沒有制劑被評為?。ú荒苋淌艿目喽龋?。其中有19種添加了掩味劑但苦度依舊在乙類、丙類，占總69種口服液的27.5%。

25種兒童制劑中苦味分類結(jié)果中，兒童清咽解熱口服液、小兒廣樸止瀉口服液等15種（60.0%）被評為甲類；馥感啉口服液、小兒解表口服液、小兒雙金清熱口服液、小兒熱速清口服液等10種（40.0%）被評為乙類，無制劑被評為丙類，其中8種添加了掩味劑但苦度仍在乙類。

其他味覺評價(jià)中，酸味評價(jià)中被評為I、II級分別有40、29種；辛味評價(jià)中占比被評為I、II、III級分別有40、28、1種；甜味評價(jià)中被評為I、II、III級的分別有16、37、16種；咸味評價(jià)中被評為I、II、III級的分別有36、32、3種。

2.3 基于電子舌的味覺評價(jià)

2.3.1 參比液及樣品制備

（1）正極清洗液配制：取1 L量瓶，加7.46 g KCl、500 mL純水，搖勻；再加300 mL無水乙醇，搖勻；再加0.56 g KOH，搖勻，定容，即得。

（2）負(fù)極清洗液配制：取1 L量瓶，加500 mL純水、300 mL無水乙醇，搖勻；再加8.3 mL濃鹽酸，搖勻定容，即得。

（3）參比液配制：取1 L量瓶，加0.045 g酒石酸、2.24 g KCl、500 mL純水，搖勻；再加純水定容，即得。

（4）玻璃電極浸泡維護(hù)液配制：加248.2 g KCl于900 mL純水中，超聲使之完全溶解，定容于1 L量瓶，即得。

（5）電子舌實(shí)驗(yàn)樣品制備：將3種口服液分別以原液及稀釋2、5、10、25倍量測量其電子舌響應(yīng)值，找到響應(yīng)值較好的稀釋倍數(shù)。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果選定稀釋倍數(shù)為5倍。

2.3.2 測試方法

（1）傳感器活化：在進(jìn)行測試之前，傳感器取出后需浸泡在對應(yīng)的維護(hù)液中24 h以上，在膜表面形成溶液膜（檢測必備），其中，除甜味傳感器GL1需浸泡在專屬的甜味浸泡液中，其余傳感器均浸泡在適量的參比溶液中，正負(fù)電極浸泡于玻璃電極浸泡維護(hù)液，活化24 h后方可安裝使用。

（2）TS-5000Z型電子舌測試：首先分別在清洗液、參比液、另一參比液中清洗90、120、120 s，傳感器在平衡位置歸零30 s，達(dá)到平衡條件后，開始測試。樣品測試時(shí)間30 s，輸出先味值；后在2組參比液中分別清洗3 s，傳感器插入新的參比液中測試回味30 s，循環(huán)測試4次，去掉第1次循環(huán)，取后3次平均數(shù)據(jù)作為測試結(jié)果。其中，甜味傳感器GL1測試時(shí)循環(huán)測試5次，去掉第1次和最后1次循環(huán)，取中間3次平均數(shù)據(jù)作為測試結(jié)果。

（3）傳感器指標(biāo)分析及數(shù)據(jù)采集：TS-5000Z型電子舌8根傳感器中C00和AE1傳感器也會(huì)各輸出2種電子舌味覺值，分別稱作先味和回味，而AN0和BT0傳感器只輸出回味值，GL1、CA0、CT0傳感器只輸出先味值，AAE除輸出鮮味值外，同時(shí)輸出了所測樣品的味覺豐富度。

2.3.3 基于電子舌的味覺評價(jià)結(jié)果 電子舌評價(jià)中共利用8根傳感器采集到69種口服液的11種味覺信息，分別為C00傳感器采集到的酸性苦味（bitterness）、酸性苦味回味（aftertaste-B）；AN0傳感器采集到的堿性苦味回味（B-bitterness2）；BT0傳感器采集到的堿基鹽類苦味（H-bitterness）；AE1傳感器采集到的澀味（astringency）、澀味回味（aftertaste-A）；GL1傳感器采集到的甜味（sweetness）；CA0傳感器采集到的酸味（sourness）；CT0傳感器采集到的咸味（saltness）；AAE傳感器采集到的鮮味（umami）、豐富度（richness）。咸味與酸味的無味點(diǎn)分別為?6與?13，其他味覺的無味點(diǎn)都為0。

由圖1可得清熱類口服液的電子舌味覺相應(yīng)值中，整體上以堿性苦味回味響應(yīng)值最高，且根據(jù)電子舌評價(jià)結(jié)果可得其平均得分為19.38，這與口嘗評價(jià)結(jié)果中苦味得分最高一致；其后為咸味、鮮味，響應(yīng)值平均得分分別為12.73、10.32，甜味的響應(yīng)值平均得分為1.91，這與口嘗評價(jià)中甜味平均得分第2，咸味平均得分第5不一致，且咸味與苦味味覺響應(yīng)值均在無味點(diǎn)以上，共55種口服液的澀味響應(yīng)值在無味點(diǎn)以上，占總樣本的79.7%，后續(xù)在深入研究時(shí)可在口嘗實(shí)驗(yàn)中加入澀味評價(jià)，探究澀味對其整體口感的影響大小。有60種口服液的電子舌酸味評價(jià)響應(yīng)值在無味點(diǎn)以下，這與口嘗結(jié)果一致，表明清熱類口服液大部分沒有或較少含有酸味。

A-食品五味C00、AE1、CA0、CT0、AAE傳感器響應(yīng)值 B-藥物苦味BT0、AN0與藥物甜味GL1傳感器響應(yīng)值

2.4 各類味覺信息的相關(guān)性分析

2.4.1 基于感官的各類味覺相關(guān)性分析

（1）Pearson檢驗(yàn)：將口服液的整體口感評分及五種味覺評分導(dǎo)入SPSS 26.0軟件中進(jìn)行Pearson檢驗(yàn)，通過Pearson檢驗(yàn)可以判斷2個(gè)變量之間的相關(guān)性大小，其相關(guān)系數(shù)絕對值越接近1，兩者相關(guān)性越大。Pearson檢驗(yàn)結(jié)果顯示，苦味、辛味、咸味分別與整體口感呈極顯著負(fù)相關(guān)（＜0.01），相關(guān)系數(shù)分別為?0.869、?0.604、?0.541，甜味與整體口感呈極顯著正相關(guān)（＜0.01），相關(guān)系數(shù)為0.794，這也與常識(shí)相符。酸味與整體口感之間無顯著相關(guān)性（＞0.05）。

（2）多元線性回歸：以口服液的整體口感評分為因變量，以5種口感評分為自變量進(jìn)行線性回歸。多元線性回歸分析結(jié)果中ANOVA檢驗(yàn)顯著性＜0.01，說明模型具有顯著性。多元線性回歸方程的截距為5.580，斜率（即回歸系數(shù)）分別為?0.520（苦味）、?0.092（酸味）、?0.338（辛味）、0.099（甜味）、?0.596（咸味），據(jù)此可以得到線性方程＝?0.520 11－0.0922－0.3383＋0.0994－0.5965＋5.580，2＝0.867。

（3）口服液整體口感預(yù)測模型：以整體口感得分為因變量，以其他5種口感得分為自變量導(dǎo)入SIMCA 14.1數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件中，建立PLSR模型，并對模型進(jìn)行置換檢驗(yàn)，判斷是否出現(xiàn)過擬合。PLSR分析如圖2所示。圖2-A是69種口服液口感評價(jià)值與預(yù)測值的回歸分析圖，橫坐標(biāo)表示的是口感評價(jià)PLSR模型中的預(yù)測值，縱坐標(biāo)表示的是口感評價(jià)的實(shí)測值（整體評價(jià)），得到其預(yù)測模型為＝－1.012?0.007，2＝0.874 3，說明該模型預(yù)測能力強(qiáng)；圖2-B橫坐標(biāo)表示的是經(jīng)過200次置換檢驗(yàn)后隨機(jī)模型與原模型的相似度，縱坐標(biāo)表示的是2、2的值。是否過擬合的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：2回歸線在軸的截距小于0.4，2回歸線在軸的截距小于0.05，2、2擬合回歸線斜率大于0，則說明模型沒有出現(xiàn)過擬合。本研究進(jìn)行200次置換檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：置換檢驗(yàn)的2回歸線的軸截距為?0.017 6，2回歸線的軸截距為?0.329 0，表明建立的模型沒有出現(xiàn)過度擬合，預(yù)測能力良好；圖2-C為口嘗結(jié)果PLSR模型獲取其變量重要性投影圖，通過該模型獲取其變量重要性投影（variable importance for the project，VIP）值，VIP值是反映自變量對因變量的解釋能力的重要指標(biāo)，VIP值越大說明自變量對因變量解釋能力越強(qiáng)，其中苦味和甜味VIP值＞1，說明苦味和甜味是影響口服液整體口感的重要變量。

2.4.2 基于電子舌的各類味覺響應(yīng)值相關(guān)性分析

（1）Pearson檢驗(yàn)：將電子舌AN0、BT0、C00傳感器的味覺響應(yīng)值與口嘗苦度得分導(dǎo)入SPSS 26.0中進(jìn)行Pearson檢驗(yàn)分析其相關(guān)性。由于酸性苦味回味電子舌響應(yīng)值58.0%都在無味點(diǎn)以下，因此選擇堿性苦味回味、堿性鹽類苦味、酸性苦味3種苦味電子舌響應(yīng)信號與口嘗苦度進(jìn)行Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果可得，堿性鹽類苦味、酸性苦味均與口嘗苦度值有顯著相關(guān)性（＜0.05），相關(guān)系數(shù)分別為0.280、?0.347。

A-69種口服液口感評價(jià)Y值與預(yù)測Y值回歸分析圖 B-置換檢驗(yàn)圖 C-重要變量投影圖

（2）多元線性回歸：以感官味覺評價(jià)的苦味評分為因變量，以電子舌AN0、BT0、C00傳感器的味覺響應(yīng)值為自變量進(jìn)行線性回歸，結(jié)果表明電子舌測試堿性苦味回味、堿性鹽類苦味、酸性回味與口嘗苦味均無顯著線性關(guān)系。

（3）基于電子舌的苦度預(yù)測模型：以感官味覺評價(jià)的苦味評分為因變量，以電子舌AN0、BT0、C00傳感器的味覺響應(yīng)值為自變量導(dǎo)入SIMCA 14.1數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件中，建立PLSR模型，并對模型進(jìn)行置換檢驗(yàn)，判斷是否出現(xiàn)過擬合。結(jié)果中2＝0.137，該模型預(yù)測能力不強(qiáng)。

2.4.3 苦度預(yù)測模型的建立

（1）半定量化苦度預(yù)測模型：根據(jù)《中國藥典》2020年版中對中藥飲片味道的描述按照“極苦”“苦”“微（稍）苦”進(jìn)行分類，并對口服液的制備工藝進(jìn)行檢索，共得到33種口服液處方組成。由于銀黃口服液復(fù)方組成為金銀花提取物（以綠原酸計(jì)）、黃芩提取物（以黃芩苷計(jì)），茵梔黃口服液中復(fù)方組成為茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物（以黃芩苷計(jì)）、金銀花提取物，祛痰靈口服液復(fù)方組成中含有鮮竹瀝（液體），藿香正氣口服液中含有廣藿香油（液體）、紫蘇葉油（液體），清開靈中含有非常規(guī)藥物膽酸，以上組成在《中國藥典》中無描述，故剔除5種口服液后對剩余28種口服液的苦味飲片含量與苦度進(jìn)行分析。

對口服液中的極苦飲片含量、苦味飲片含量、微苦飲片含量以及是否添加掩味劑（未添加掩味劑記為1，添加掩味劑記為2）取對數(shù)，通過公式“新數(shù)據(jù)＝(原數(shù)據(jù)－均值)/標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后得到1、2、3、4，采用Excel“規(guī)劃求解”方法，以1、2、3、4為自變量，口嘗苦度（）為因變量，建立基于單味中藥飲片等級苦度信息的復(fù)方中藥口服液整體苦度預(yù)測模型（半定量化）。關(guān)系式如下：＝1(1,2,3,4)＝11＋22＋33＋kX4，1、2、3、k為待定參數(shù)。

由表9可得，清熱類口服液的苦度與所含苦味飲片含量有關(guān)，當(dāng)＝24時(shí)，預(yù)測苦度與真實(shí)苦度相關(guān)系數(shù)（）＝0.703＞0.537（臨界系數(shù)），表示預(yù)測苦度的擬合方程有意義，此時(shí)＝0.3421＋0.4752＋0.2163，根據(jù)結(jié)果可得，清熱類口服液的口嘗苦味得分與是否添加掩味劑或無顯著相關(guān)性。

表9 基于口服液中藥味半定量苦度信息的整體苦度預(yù)測模型建立結(jié)果

（2）定量化苦度預(yù)測模型：基于課題組此前對苦味飲片水煎液標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度評價(jià)結(jié)果[7]，根據(jù)苦味飲片水煎液質(zhì)量濃度（0）與其口嘗苦度（0），將質(zhì)量濃度取對數(shù)后，根據(jù)韋伯-費(fèi)希納定律，計(jì)算出各苦味飲片對應(yīng)的苦度系數(shù)（0），然后根據(jù)各飲片的含量計(jì)算出各口服液中所含苦味飲片的標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度（I），將各苦味飲片的標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度進(jìn)行加和從而得到復(fù)方中藥口服液的預(yù)測苦度（預(yù)測），建立基于單味飲片標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度的復(fù)方中藥口服液整體苦度預(yù)測模型（定量化），探討預(yù)測與真實(shí)苦度 （真實(shí)）之間的相關(guān)性。關(guān)系式如下：

0＝0lg0

I＝0lgC

預(yù)測＝I1＋I2＋…＋I

最終得到20組基于定量信息的中藥口服液苦度預(yù)測值，其預(yù)測與真實(shí)的相關(guān)性如圖3所示，由圖3可得，通過對復(fù)方口服液中的苦味飲片的苦度進(jìn)行加和，得到的預(yù)測與真實(shí)之間的線性關(guān)系＝0.062 2＋0.663 4，2＝0.563 8，查臨界值表可得，其相關(guān)系數(shù)＝0.751＞臨界系數(shù)0.561（＜0.01，＝20），說明基于中藥單味飲片標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度的復(fù)方中藥口服液整體苦度預(yù)測模型建立可行。

圖3 預(yù)測苦度I預(yù)測與真實(shí)苦度I真實(shí)的相關(guān)性

3 討論

3.1 清熱類口服液味覺現(xiàn)狀

本研究對市售清熱類口服液進(jìn)行味覺評價(jià)研究，由結(jié)果可得：清熱類口服液有超過4成在“很苦或可忍受的”范圍內(nèi)，大部分口服液的口感都在“不好喝或難喝”的范圍，有超過6成添加了掩味劑，添加掩味劑的制劑中有將近一半仍在乙/丙類，有超過7成仍在B/C類；25種兒童適用制劑中4成有“可忍受的苦度或很苦”，大部分在“不好喝或難喝”的范圍，有超過6成添加了掩味劑，添加掩味劑的制劑中有超過4成仍然在乙/丙類，有近7成仍在B/C類。說明多數(shù)企業(yè)對制劑口感較為重視，但采取的掩味技術(shù)效果并不理想。清熱類口服液中沒有添加掩味劑的制劑中有近8成在B/C類，有近4成在乙/丙類，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的掩味處理。

以上都表明目前清熱類口服液的整體口感不容樂觀，已經(jīng)添加了掩味劑的口服液的味覺現(xiàn)狀仍有較大的改進(jìn)空間。研究發(fā)現(xiàn)，該類制劑現(xiàn)有的掩味技術(shù)以添加甜味劑為主，掩味原理及掩味劑品種單一，缺乏靈活性，并不能夠完全滿足于其掩味需求，并且中藥飲片化學(xué)成分多樣復(fù)雜，很多飲片都具有獨(dú)特的苦味，且在炮制、配伍、煎煮、制劑等過程中，各成分之間常發(fā)生多種反應(yīng)，生成新物質(zhì)，各物質(zhì)的致苦機(jī)制也不一樣。這些情況都導(dǎo)致多數(shù)中藥制劑苦味復(fù)雜、強(qiáng)烈而持久，使得常用的掩味方法在中藥制劑中的應(yīng)用受到很大限制[14]。因此，中成藥的掩味課題仍是藥學(xué)領(lǐng)域的重要課題，且由于中藥液體制劑多成分、大劑量、非固體的特點(diǎn)，有必要采取以抑苦為主，增甜、加香為輔的復(fù)合掩味技術(shù)，才能整體提升中藥口服液體制劑的口感。

3.2 口服液苦度預(yù)測模型的探討

本課題將口服液中的苦味藥物成分含量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用Excel中“規(guī)劃求解”對口服液的苦味評分與成分、是否添加掩味劑之間進(jìn)行分析。夏枯草口服液復(fù)方組成中僅含夏枯草（800 g/L），夏枯草在《中國藥典》2020年版中描述為氣微，味淡，其不含苦味飲片，因此表9中將夏枯草口服液進(jìn)行排除，金蓮花口服液復(fù)方組成中僅含金蓮花（450 g/L），金蓮花在《中國藥典》2020年版中無描述，在《中華本草》中描述為氣微，微苦，其預(yù)測苦度較真實(shí)苦度不苦，由于金蓮花在《中國藥典》2020年版中無描述，因此上述對于金蓮花的描述可能不夠準(zhǔn)確，其苦味程度如何有待深入研究。養(yǎng)陰清肺口服液預(yù)測苦度比真實(shí)苦度更苦，原因可能在養(yǎng)陰清肺口服液的中藥復(fù)方組成中含有地黃（味微甜）、甘草（味甜），起到一定的調(diào)和作用，且薄荷味辛涼，也能夠起到改善口味的作用。柴胡預(yù)測苦度較真實(shí)苦度更苦，可能是因?yàn)椴窈诜褐刑砑友谖秳?，對其苦度起到一定改善作用?/p>

若將以上誤差較大的樣品排除，可得1＝0.343，2＝0.475，3＝0.216，k＝0，＝0.703＞相關(guān)系數(shù)臨界值0.537，＜0.01，＝24，但常理來說，極苦飲片由于具有更高的苦度，其系數(shù)1應(yīng)高于其他因素，而本預(yù)測模型中1較小，原因可能在于復(fù)方組成中含有極苦飲片的樣本量較少，且此模型數(shù)據(jù)來源不夠精細(xì)，因此本預(yù)測模型也具有一定的局限性?；谝陨戏治觯⒖诜嚎喽阮A(yù)測模型的可行性高，未來有望建立更加精準(zhǔn)的口服液苦度預(yù)測模型，為中藥口服液體制劑的口感研究奠定基礎(chǔ)。

3.3 影響中藥口服液體制劑口感的因素

影響中藥口服液體制劑口感的因素包括外部因素和內(nèi)部因素。外部因素除上述5種味覺外，也包括嗅覺，例如中藥的“五味”中辛味就是由嗅覺器官及受體感知和傳遞的[15]，因此中藥液體制劑的掩味不僅要掩蓋其不良味覺，必要時(shí)還要掩蓋其不良嗅覺，正如課題組此前提出的中藥掩味3部曲抑苦、增甜、加香[16]。影響中藥口服液體制劑口感最主要的內(nèi)部因素是其物質(zhì)基礎(chǔ)，例如本研究中69種口服液中有一半以上都含有黃芩，黃芩苷是黃芩解熱作用重要的物質(zhì)基礎(chǔ)[17]，黃芩苷的苦味能夠影響制劑的口感，而黃芩苷的呈苦機(jī)制目前并不明確，因此后續(xù)也應(yīng)對此類制劑中含有的苦味物質(zhì)的呈味機(jī)制進(jìn)行探究，可利用分子對接等計(jì)算機(jī)模擬方法模擬其與苦味受體的結(jié)合機(jī)制，進(jìn)一步為苦味掩蔽工作提供理論基礎(chǔ)。

3.4 中藥口感評價(jià)方法的探討

口感是決定患者用藥依從性和口服制劑市場占有率的重要因素[18-19]，因此口感評價(jià)方法是重中之重。傳統(tǒng)的中藥口感評價(jià)方法主要是口嘗法，如《景岳全書》曰：“每當(dāng)用藥，必逐件細(xì)嘗，既得其理，所益無限”。口嘗法是醫(yī)家認(rèn)識(shí)藥物、鑒別真?zhèn)魏捅孀R(shí)性能的重要方法，在指導(dǎo)臨床用藥時(shí)發(fā)揮重要作用[20]，現(xiàn)代口嘗評價(jià)方法更是最基礎(chǔ)應(yīng)用最廣泛的評價(jià)方法。隨著時(shí)代的發(fā)展，電子感官技術(shù)已經(jīng)被廣泛用于辛味中藥氣-味的表征研究[21]、中藥質(zhì)量辨識(shí)[22-23]、藥物苦度定量研究[8,24-26]等，在中藥掩味研究方面也有頗多應(yīng)用[10,26-27]，電子感官用于中藥口感評價(jià)已成趨勢。但是，本研究中利用電子舌評價(jià)并未得到較多有價(jià)值的信息，部分信息與口嘗結(jié)果有所出入。究其原因，人類的舌上有成千上萬個(gè)味蕾，苦味的味蕾較其它味覺的味蕾分布要更為密集得多，而電子舌傳感器數(shù)量有限，能夠獲得的信息也有限，雖然電子舌在靈敏度或檢測限方面可能有所提高，且無口嘗法中的安全性風(fēng)險(xiǎn)，但在豐富度及復(fù)雜味覺的評價(jià)方面尚不能與人類口嘗相媲美，未來有待于發(fā)展出更先進(jìn)的味覺傳感器技術(shù)，能夠更進(jìn)一步的用于口感評價(jià)。清熱類中藥口服液體制劑在市場上所占份額頗多，其口感問題與社會(huì)生活息息相關(guān)，本研究對清熱類口服液的酸、甜、苦、辛、咸5種口味以及整體口感進(jìn)行評價(jià)，并探究口感呈現(xiàn)效果的深度原因，有利于后續(xù)對清熱類口服液口感的進(jìn)一步研究，乃至實(shí)現(xiàn)對清熱類口服液的精準(zhǔn)掩味，以此提高病人的服藥依從性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Taste evaluation of Chinese medicine oral liquid for clearing heat based on sensory evaluation method

LI Chen-xu1, YAO Jing2, 3, 4, 5, REN Yan-na1, LI Han1, GUI Xin-jing1, 2, 3, 4, WANG Yan-li2, SHI Jun-han2, 3, 4, 5, LIU Rui-xin2, 3, 4, 5, LI Xue-lin2, 3, 4, 5

1. Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China 2. Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China 3. Henan Engineering Research Center for Clinical Application, Evaluation and Transformation of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China 4. Henan Engineering Research Center for Modernization of Clinical Application of Chinese Herbal Pieces, Zhengzhou 450000, China 5. Collaborative Innovation Center for Prevention and Treatment of Respiratory Diseases with Traditional Chinese Medicine, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China

Heat-clearing oral liquid is one of the most commonly used types of Chinese patent medicine, and its prescription composition is mostly bitter decoction pieces. Evaluating and mastering the current situation, overall rules and characteristics of taste, especially bitterness, is conducive to more targeted implementation or improvement of masking methods, and then improve their taste and medication compliance.A total of 69 kinds of oral liquid with heat-clearing effect were selected. Semi-quantitative evaluation of sour, sweet, pungent, salty taste and overall taste was carried out by sensory evaluation method, and bitter taste was quantitatively evaluated. Electronic tongue was used for taste evaluation; Pearson correlation analysis, multiple linear regression and partial least-squares regression (PLSR) were used to analyze the correlation between various taste information. To explore the possibility of semi-quantitative bitterness information, quantitative bitterness information and its proportion in the prescription of single decoction pieces was explored.A total of 345 kinds of semi-quantitative taste information and 69 kinds of quantitative taste information of 69 kinds of traditional Chinese medicine oral liquid such as Ertong Qingyan Jiere Koufuye (兒童清咽解熱口服液) were obtained; The whole taste semi-quantitative evaluation: 27.5% for A (general or good), 49.3% for B (bad, but acceptable), 23.2% for C (hard to drink), 44.9% added masking agent but still in B/C; Evaluation of bitterness taste: 59.4 % were in Class A (no bitterness or slight bitterness), 33.3% were in Class B (tolerable bitterness), 7.3% were in Class C (very bitterness), and 27.5% masking agent but still in class B/C; Eleven kinds of taste sensor information such as electronic tongue AN0 (alkaline bitterness) were obtained. Among them, the average score of alkaline bitter aftertaste was the highest, which was consistent with the sensory evaluation results, and other taste evaluations were inconsistent with sensory evaluation results. The whole taste was highly negatively correlated with bitter, pungent and salty taste (< 0.01), and it was significantly positively correlated with sweetness (< 0.01), but not significantly correlated with sourness (> 0.05). The prediction models of taste bitterness and bitterness grade (< 0.05), the prediction models of taste bitterness and standard apparent bitterness (< 0.01) were both established.The whole taste of Qingre Oral Liquid still has great room for improvement, and its unfavorable taste is mainly bitter. At present, this kind of electronic tongue has limited reference significance for this kind of research; The bitterness value can be preliminarily predicted based on the proportion of bitter pieces in the compound. It is expected to establish a more accurate bitterness prediction model of traditional Chinese medicine compound preparations based on this method in the future, and finally lay the foundation for the development of safe and effective oral liquid preparations with good taste.

clearing heat; oral liquid; electronic tongue; sensory evaluation; taste masking; taste; bitterness

R283.6

A

0253 - 2670(2023)01 - 0081 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.011

2022-08-15

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81001646）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81774452）；河南省中醫(yī)藥拔尖人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助（2019ZYBJ07）；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化重點(diǎn)專項(xiàng)（2017YFC1703400）；河南省高層次人才特殊支持“中原千人計(jì)劃”——“中原青年拔尖人才”項(xiàng)目（ZYQR201912158）；河南省衛(wèi)生健康中青年學(xué)科帶頭人專項(xiàng)（HNSWJW-2020014）

李晨旭（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庯嬈R床應(yīng)用現(xiàn)代化關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: 18237574183 E-mail: 2386609235@qq.com

通信作者：劉瑞新（1980—），碩士生導(dǎo)師，主任藥師，主要從事中藥飲片臨床應(yīng)用現(xiàn)代化關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: (0371)66233562 E-mail: liuruixin7@163.com

李學(xué)林（1960—），男，教授，博士生導(dǎo)師，主任藥師，主要從事中藥應(yīng)用形式研究。Tel: (0371)66245142 E-mail: xuelinli450000@163.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]