大黃及其有效成分抗炎作用的研究進(jìn)展

韓思琪，哈 偉，師彥平

大黃及其有效成分抗炎作用的研究進(jìn)展

韓思琪1, 2，哈 偉1*，師彥平1*

1. 中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所，中國科學(xué)院西北特色植物資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅蘭州 730000 2. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

大黃為廖科植物藥用大黃、掌葉大黃或唐古特大黃的干燥根和根莖，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效，是我國用藥歷史悠久的大宗中藥材。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃藥材、提取物和單體化合物具有優(yōu)良的抗炎活性，可調(diào)節(jié)炎癥小體的激活，其主要通過調(diào)控氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、免疫應(yīng)答等細(xì)胞過程，以及調(diào)控炎癥相關(guān)蛋白和相關(guān)炎癥通路等多種途徑對心血管、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病表現(xiàn)出顯著的藥理活性，特別是具有較好的抗神經(jīng)炎癥效果?？偨Y(jié)了大黃提取物和蒽醌類、鞣質(zhì)類、二苯乙烯類成分在炎癥相關(guān)疾病中的藥理活性及作用機(jī)制的研究進(jìn)展，并對其發(fā)展趨勢進(jìn)行了展望，為大黃的臨床應(yīng)用、進(jìn)一步開發(fā)利用和新藥研發(fā)提供理論支持。

大黃；抗炎；大黃素；大黃酸；大黃素甲醚；蘆薈大黃素；大黃酚；沒食子酸；兒茶素；表兒茶素；表兒茶素沒食子酸酯；白藜蘆醇

大黃et始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，以干燥根及根莖入藥，“主下瘀血，血閉寒熱，破癥，積聚”。東漢張仲景所著的《傷寒論》復(fù)方中也多處涉及大黃，應(yīng)用范圍廣[2]。大黃的種類繁多，大黃屬植物全球約有60種[3]，分布在亞洲溫帶及亞熱帶的高寒山區(qū)，其中我國約有40種，主要分布于新疆、甘肅、青海、云南、四川、陜西和湖北等地區(qū)[4]。《中國藥典》2020年版收錄的中藥大黃主要來源于唐古特大黃Maxim. ex Balf.、掌葉大黃L.和藥用大黃Baill.[5]，除此之外，我國還有多種非正品大黃，如河套大黃C. Y. Cheng et Kao、華北大黃Munt.、藏邊大黃D. Don等也在民間作為大黃的替代藥材使用[6]。大黃的藥用歷史悠久，傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為大黃味苦，性寒，主歸胃、大腸、肝經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)和利濕退黃等功效[5]。大黃化學(xué)成分的研究最早可追溯到1824年，并在20世紀(jì)八九十年代取得了很大進(jìn)展，目前已從大黃中分離鑒定得到200多個(gè)化合物，包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、鞣質(zhì)類、苯丁酮類、色原酮類、萘苷類和其他類化合物[7]。體內(nèi)外的活性實(shí)驗(yàn)表明大黃的蒽醌類化合物具有較好的抗炎、抗菌和抗腫瘤作用[8-9]；蒽酮類化合物具有強(qiáng)瀉下作用[10]；二苯乙烯類化合物具有較強(qiáng)的抗氧化和抗炎活性，還有降血壓、擴(kuò)張毛細(xì)管血管和保肝等作用[11-13]；鞣質(zhì)類化合物具有抗氧化、抗炎、止血、抗腫瘤和抗病毒作用[14]；苯丁酮和色原酮類主要發(fā)揮鎮(zhèn)痛消炎的作用[2]。

炎癥是機(jī)體為抵抗致病因素，免受病原體侵害的一種防御行為，主要通過免疫細(xì)胞發(fā)動(dòng)免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)[15]。但是過度的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致心血管疾病、造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)損傷、加劇消化系統(tǒng)中的炎癥性腸炎、肝纖維化、胰腺炎等疾病[16-20]。炎癥和多種疾病密切相關(guān)，通過抗炎治療可能會(huì)對相關(guān)的疾病有所改善。大黃作為一種安全有效且不良反應(yīng)少的中藥，從傳統(tǒng)中醫(yī)理論到現(xiàn)代的藥理活性均表明大黃具有抗炎、抗菌、保肝利膽、抗腫瘤和抗氧化等廣泛的功效，對于炎癥性的相關(guān)疾病具有獨(dú)特的藥理活性。

近年來，大黃研究進(jìn)展的綜述文章多集中在化學(xué)成分的分離鑒定和藥理作用研究，Cao等[2]在2017年綜述了大黃的生物活性成分、藥理和臨床應(yīng)用，將大黃的不同活性成分和疾病相關(guān)聯(lián)，并總結(jié)了臨床應(yīng)用和作用機(jī)制。Li等[9]在2019年綜述了大黃的蒽醌類化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)保護(hù)作用。但是較少有綜述將大黃中的抗炎活性成分及其在炎癥相關(guān)疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。基于此，本文歸納總結(jié)了大黃提取物和大黃中蒽醌類、鞣質(zhì)類和二苯乙烯類化合物的抗炎作用，尤其關(guān)注了大黃中單體化合物的抗炎活性及作用機(jī)制。通過對近年來大黃的抗炎活性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，歸納整理了大黃抗炎藥效物質(zhì)和作用機(jī)制，對大黃的綜合利用和新藥研發(fā)具有十分重要的意義。

1 大黃提取物

以大黃作為君藥的中藥復(fù)方提取物是這幾年的研究熱點(diǎn)，從現(xiàn)代藥理學(xué)角度探究大黃復(fù)方提取物的用藥規(guī)律和作用機(jī)制，有助于為大黃復(fù)方的臨床應(yīng)用提供理論支持。中藥進(jìn)行配伍后，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可能會(huì)發(fā)生變化，已有研究表明大黃配伍后會(huì)提高抗炎活性并降低其不良反應(yīng)[21]。大黃靈仙方由生大黃、威靈仙和芒硝等組成，可改善原發(fā)性肝內(nèi)膽管結(jié)石（primary intrahepatic stones，PIS）膽管組織變性、炎癥浸潤等病理特征，經(jīng)ig及ip后，在PIS大鼠模型中測得腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukins-6，IL-6）水平、細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平及Wnt家族成員5a（）、蛋白激酶C（protein kinase C，）mRNA及IL-6蛋白表達(dá)水平較模型組相比均有降低，表明大黃靈仙方可能抑制了Wnt5a-Ca2+-PKC炎癥通路進(jìn)而降低了炎癥導(dǎo)致的肝內(nèi)膽管組織損傷[22]。大黃牡丹湯是一種中藥方劑，由大黃、牡丹皮和桃仁等經(jīng)煎煮、水提、濃縮得到，常用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（ulcer colitis，UC）。通過硫酸葡聚糖鈉鹽（dextran sulfate，DSS）誘導(dǎo)的UC小鼠模型，表明大黃牡丹湯可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群及其相關(guān)代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用，對于UC有一定治療效果[23-24]。大黃附子湯是由大黃、附子、細(xì)辛組成的重要中藥方劑，經(jīng)水煎后廣泛應(yīng)用于腸梗塞和腸道損傷等腸道相關(guān)疾病。通過體外內(nèi)毒素誘導(dǎo)的人結(jié)直腸腺癌Caco-2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明大黃附子湯的含藥血清可抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-11（cysteinyl aspartate-specific proteinase-11，Caspase-11）的激活和TNF-α和IL-3促炎細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而減輕了腸道炎癥反應(yīng)，在治療腸道損傷方面表現(xiàn)出一定潛力[25]。

大黃炮制品提取物在體內(nèi)外活性實(shí)驗(yàn)中被證明具有抑制炎癥的藥理作用，王志旺等[26]發(fā)現(xiàn)唐古特熟大黃水提液可通過抑制白三烯B4的生成，發(fā)揮其抗炎作用。王亞等[27]發(fā)現(xiàn)酒大黃水提液能明顯改善口腔潰瘍大鼠黏膜組織和肺炎大鼠體內(nèi)的炎性滲出和組織壞死等病理特征，抑制促炎因子TNF-α、IL-6的釋放，治療效果優(yōu)于生大黃。熟大黃、酒大黃和生大黃在抗炎效果上的差異，可能是酒蒸酒炒后提高了大黃酚、大黃素和大黃素甲醚的體內(nèi)吸收，進(jìn)一步提高了蒽醌類化合物的生物利用度[28]，以及炮制過程中的加熱可使游離型蒽醌的含量增加[29]引起的，近年來大黃炮制品提取物在炎癥相關(guān)疾病中的作用機(jī)制也受到廣泛關(guān)注。熟大黃水提物會(huì)通過表觀遺傳機(jī)制影響相關(guān)促炎因子基因的甲基化從而減輕炎癥反應(yīng)[30]，為治療酒精暴露引起的胰腺炎癥損傷提供了一種新的治療思路。Wang等[31]利用蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的方法研究發(fā)現(xiàn)，酒大黃醇提物可通過抗炎和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)血小板激活因子，抑制白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，發(fā)揮保護(hù)血腦屏障和腦出血中的神經(jīng)細(xì)胞的作用。上述研究結(jié)果表明酒大黃中的化學(xué)成分或其代謝產(chǎn)物可穿透血腦屏障發(fā)揮抗炎作用，但是相關(guān)疾病的作用機(jī)制研究較少。

大黃根部干燥后，經(jīng)溶液提取得到的大黃提取物通過發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）相關(guān)疾病有著較好的治療效果。掌葉大黃的75%乙醇回流提取物對腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）大鼠模型表現(xiàn)出較好的腦保護(hù)功能，其具體機(jī)制可能是抗炎和抗氧化應(yīng)激的雙重作用。研究表明掌葉大黃的75%乙醇提取液可顯著上調(diào)抑炎因子IL-4和IL-10的表達(dá)，下調(diào)促炎因子TNF-α、IL-6、g干擾素（interferon-g，IFN-g）的表達(dá)，同時(shí)也通過增加核紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）蛋白的表達(dá)提高谷胱甘肽的含量，進(jìn)一步保護(hù)了血腦屏障[32]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，掌葉大黃的95%乙醇提取物會(huì)減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，進(jìn)而通過緩解神經(jīng)細(xì)胞抗輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激降低神經(jīng)炎癥[33]。大黃的甲醇提取物能夠調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)介質(zhì)和相關(guān)酶活性，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞M2表型極化和抑制核因子-kB（nuclear factor-kB，NF-kB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）信號(hào)通路，能夠在mRNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)IL-10，并且抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，顯著抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）和ROS的產(chǎn)生，從而具有抗神經(jīng)炎癥的作用[34-35]。體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)大黃乙醇提取物可抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的小鼠黑質(zhì)和海馬區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞激活以及COX-2的表達(dá)，具有抗神經(jīng)炎癥的藥理活性[35]和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）治療效果。大黃提取物可通過發(fā)揮抗炎作用，影響氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而表現(xiàn)出對心血管系統(tǒng)炎癥性疾病的治療效果。將3種中藥大黃根部切片后粉碎過篩，將所得大黃粉使用甲醇超聲提取得到醇提物。Li等[36]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接實(shí)驗(yàn)對大黃抗血管內(nèi)皮損傷（vascular endothelial cell injury，VEI）機(jī)制進(jìn)行研究，篩選出能夠抑制VEI的活性成分，并進(jìn)一步通過LPS誘導(dǎo)的EA.hy926細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證明了大黃甲醇提取物均會(huì)作用于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/NF-kB信號(hào)通路，進(jìn)一步抑制該通路上相關(guān)蛋白的表達(dá)和磷酸化，同時(shí)也抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少了促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β、NO和ROS的釋放，進(jìn)而抑制了VEI。通過比較促炎細(xì)胞因子、ROS和NO的含量，發(fā)現(xiàn)3種中藥大黃抑制VEI的作用差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從綜合療效來看，唐古特大黃（265.5 μg/mL）的VEI抑制效果最優(yōu)。大黃可通過調(diào)節(jié)微生物區(qū)系和數(shù)量以及影響腸道屏障來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善酒精誘導(dǎo)的肝損傷（alcoholic liver disease，ALD）。Neyrinck等[37]通過對ALD小鼠模型連續(xù)17 d喂養(yǎng)0.3%大黃提取物，觀察到大黃提取物給藥組通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群增加了小鼠體內(nèi)與腸黏膜更新相關(guān)整聯(lián)蛋白（intectin）的表達(dá)，從而增強(qiáng)了腸道黏膜功能。大黃提取物還抑制了肝組織的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）相關(guān)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵標(biāo)記物IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和TNF-1，從而對ALD有一定治療作用。上述研究表明腸道微生物菌群的變化在ALD中起重要作用，進(jìn)一步推測腸道微生物區(qū)系的變化可能由大黃提取物中含量較高的大黃酸或結(jié)合型蒽醌衍生物引起的。

上述研究表明大黃提取物可通過調(diào)控炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)和炎性介質(zhì)的分泌以及炎癥相關(guān)的通路，直接發(fā)揮抗炎作用，而對于調(diào)節(jié)腸道微生物和氧化應(yīng)激間接發(fā)揮抗炎作用還值得進(jìn)一步探究。此外，不同溶劑和不同種類大黃提取物在相同動(dòng)物模型上的治療效果存在差異，針對不同提取物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和多靶點(diǎn)、多機(jī)制的協(xié)同作用研究也對于闡明大黃抗炎作用機(jī)制具有重要意義。

2 蒽醌類化合物

目前已從正品大黃中分離鑒定出30多種蒽醌類化合物[7,38-40]，蒽醌類化合物是大黃中最具代表性的化學(xué)成分，大黃中總蒽醌的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.15%～5.19%，是《中國藥典》2020年版中大黃質(zhì)量控制的指標(biāo)成分[41]，主要分為游離型和結(jié)合型蒽醌，游離型蒽醌大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酚具有顯著的抗炎活性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。Choi等[42]通過觀察游離蒽醌組分（含大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚等）對LPS誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病RAW264.7細(xì)胞NO的產(chǎn)生情況，發(fā)現(xiàn)不同官能團(tuán)取代對游離蒽醌的抗炎活性會(huì)產(chǎn)生影響。大黃素、蘆薈大黃素和大黃酸對NO的產(chǎn)生有不同程度的抑制作用，而大黃酚和大黃素甲醚則沒有，表明酚羥基、羧基或羥甲基等取代對抗炎活性的發(fā)揮比較重要[43]。通過對這5種游離蒽醌類化合物藥動(dòng)學(xué)的分析比較，有助于藥物的配伍和更好地理解藥效作用。通過腦缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）模型大鼠，借助UPLC-MS/MS分析比較了蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚和大黃素甲醚5種蒽醌類化合物的治療效果以及2種不同化合物配伍后藥動(dòng)學(xué)的變化。結(jié)果表明大黃酚的抗腦缺血能力最強(qiáng)，配伍組中蘆薈大黃素＋大黃素甲醚組的抗腦缺血作用最強(qiáng)，并且其他蒽醌類化合物和蘆薈大黃素合用時(shí)，會(huì)減弱抗腦缺血作用。進(jìn)一步推測大黃素、大黃酚和大黃酸在腦I/R模型中可能有著相同的作用靶點(diǎn)，因?yàn)槿哂兄嗨频乃巹?dòng)學(xué)特性[9]。上述研究表明大黃的蒽醌類組分具有較好的抗炎作用，大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酚可能是蒽醌類組分發(fā)揮抗炎作用的主要藥效物質(zhì)。

圖1 大黃中具有抗炎活性的蒽醌類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.1 大黃素

張昊悅等[44]通過體外LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大黃素不僅能夠抑制細(xì)胞炎癥，還可抑制和炎癥相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其主要通過調(diào)節(jié)Nrf2/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和MAPK與炎癥性腸炎（inflammatory bowel disease，IBD）密切相關(guān)的信號(hào)通路，減少了炎癥相關(guān)因子IL-6、iNOS、IL-1b、ROS和NO的釋放，這為大黃素治療IBD提供了證據(jù)。大黃素還可抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥，其主要通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（5-AMP activated protein kinase，AMPK）/Nrf2途徑，抑制了NF-kB、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、應(yīng)激活化蛋白激酶1（-Jun-terminal kinase1，JNK1）和p38 MAPK的表達(dá)，下調(diào)了iNOS和COX-2炎癥相關(guān)酶的表達(dá)以及抑制炎性介質(zhì)的釋放[45]。Li等[46]發(fā)現(xiàn)大黃素還可通過調(diào)節(jié)PI3K/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路，抑制人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞炎癥因子和ROS的釋放，減少細(xì)胞凋亡、減輕神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，對神經(jīng)退行性疾病具有潛在治療效果。

2.2 大黃酸

大黃酸可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群、嘌呤代謝、恢復(fù)腸上皮屏障、巨噬細(xì)胞極化、氧化還原介導(dǎo)炎癥小體的激活和炎癥相關(guān)信號(hào)通路來發(fā)揮抗炎作用，對腸炎以及神經(jīng)炎癥等相關(guān)疾病有一定治療效果。大黃酸的口服生物利用度較差[47]，但仍表現(xiàn)出明顯抗炎活性，所以在大黃酸治療腸炎的研究中，研究人員推斷腸道菌群是大黃酸發(fā)揮抗炎作用的重要機(jī)制之一。Wu等[48]發(fā)現(xiàn)大黃酸能通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系和間接調(diào)節(jié)腸道中的嘌呤代謝降低腸道尿酸水平，以緩解慢性結(jié)腸炎。研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過抑制巨噬細(xì)胞極化、調(diào)節(jié)氧化還原介導(dǎo)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體激活來緩解結(jié)腸炎癥狀[49-50]。其中，大黃酸主要通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1促炎型到M2抑炎型的極化和抑制趨化因子介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞等白細(xì)胞遷移到腸炎部位，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)[49]。Zhuang等[50]發(fā)現(xiàn)大黃酸可調(diào)控NADPH氧化酶的非吞噬細(xì)胞氧化酶2（non- phagocytic cell oxidase 2，NOx2）、Nrf2、MAPK和NF-kB多條信號(hào)通路，一方面通過抑制NLRP3炎癥小體的激活減少巨噬細(xì)胞中IL-1b等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，另一方面通過調(diào)節(jié)NF-kB通路抑制肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）的蛋白表達(dá)和磷酸化，進(jìn)而抑制緊密連接蛋白ZO-1的重排和轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)對腸上皮細(xì)胞屏障的保護(hù)作用。目前對于腸炎的研究表明，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的異常激活會(huì)導(dǎo)致促炎因子的釋放，因此PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可能是治療UC患者的重要靶點(diǎn)。Dong等[51]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法進(jìn)一步確認(rèn)了炎癥信號(hào)通路PI3K/Akt/ mTOR作用蛋白和UC密切相關(guān)，并且通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明大黃酸可抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-1b的產(chǎn)生，下調(diào)PI3K/Akt/mTOR上相關(guān)蛋白水平，進(jìn)而減輕腸炎的病理癥狀。大黃酸具有穿過血腦屏障的特點(diǎn)，因此在抗神經(jīng)炎癥方面受到廣泛關(guān)注。Zheng等[52]在體外LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的抗神經(jīng)炎癥實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大黃酸具有較好的抗神經(jīng)炎癥作用，其主要通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2）和TLR4/NF-kB等多條炎癥信號(hào)通路，抑制了促炎因子和iNOS炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，并促進(jìn)了抑炎因子IL-10的釋放。Wen等[53]對大黃酸抑制NF-kB信號(hào)通路的詳細(xì)機(jī)制進(jìn)行了研究，通過建立體外LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥模型，發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體g（peroxisome proliferator-activated receptorg，PPARg）受體促進(jìn)NF-kB、PPARg和組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 3，HDAC3）復(fù)合炎癥小體的形成，炎癥小體的形成可阻止NF-κB的乙?；⒁种芅F-kB信號(hào)通路釋放促炎因子，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。

上述體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明大黃酸可通過多條炎癥相關(guān)通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，但是肝臟的葡萄糖醛酸化代謝會(huì)降低其溶解性和生物利用度[47]，從而限制了大黃酸的進(jìn)一步應(yīng)用。針對這一問題，通過結(jié)構(gòu)修飾、改變給藥途徑或開發(fā)新劑型來改善大黃酸生物利用度和給藥安全性的研究受到了關(guān)注。如Zhou等[54]發(fā)展了一種大黃酸-殼聚糖凝膠給藥體系，該體系具有較好的大黃酸緩釋性能和較高的生物相容性。體外LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明大黃酸-殼聚糖凝膠具有持續(xù)的強(qiáng)抗神經(jīng)炎癥作用，其主要是通過抑制MAPK信號(hào)通路中的JNK、ERK和p38相關(guān)靶點(diǎn)蛋白的磷酸化，抑制了促炎細(xì)胞因子IL-1b和TNF-α的釋放。另一項(xiàng)研究中，Zheng等[55]設(shè)計(jì)制備了一種大黃酸定向自組裝的超分子水凝膠，該水凝膠是由大黃酸通過分子間p-p和氫鍵相互作用自組裝形成的三維納米纖維網(wǎng)絡(luò)，具有上述凝膠的優(yōu)點(diǎn)。與大黃酸相比，大黃酸水凝膠更容易被細(xì)胞吸收，并且大黃酸水凝膠納米纖維通過緩慢解體釋放出的大黃酸聚集體有助于和TLR4受體結(jié)合，進(jìn)而抑制NF-kB信號(hào)通路，使得大黃酸水凝膠具有更好的抗神經(jīng)炎癥作用和更低的細(xì)胞毒性，可顯著減輕神經(jīng)炎癥。Li等[56]制備了大黃酸賴氨酸鹽（rhein lysinate，RHL），有效提高了大黃酸的水溶性和體內(nèi)藥效。體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明RHL可通過提高沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin1，SIRT1）的表達(dá)，一方面減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和抑制促炎因子的釋放，另一方面可降低小鼠腦組織中Ab蛋白的表達(dá)，在AD治療方面具有很大潛力。

2.3 大黃素甲醚

大黃素甲醚對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有治療作用[57]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明大黃素甲醚可抑制缺氧缺糖/再灌注（oxygen and glucose deprivation，OGD/R）誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞分泌的TLR4、p-p65和p-IkB蛋白和炎癥細(xì)胞因子IL-1b、TNF-α、IL-6、MCP-1等。大鼠腦I/R模型實(shí)驗(yàn)也表明大黃素甲醚可通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-kB通路抑制炎癥反應(yīng)，有助于減輕腦I/R損傷[58]。大黃素甲醚還可通過抑制炎癥小體的激活發(fā)揮抗炎作用。利用對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠藥物性肝損傷模型，李紀(jì)豐等[59]研究發(fā)現(xiàn)大黃素甲醚可改善小鼠肝組織壞死和組織炎性浸潤等病理特征，其主要通過抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）-NLRP3炎癥小體信號(hào)通路的激活或NLRP3炎癥小體的組裝，從而抑制了IL-1b和IL-18的釋放，減少了藥物性肝損傷中的炎癥反應(yīng)。

2.4 蘆薈大黃素

蘆薈大黃素是大黃發(fā)揮抗炎作用的重要生物活性成分，其主要通過NF-kB、MAPK和PI3K途徑抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中的iNOS、COX-2和炎癥相關(guān)酶的表達(dá)，以及抑制炎性介質(zhì)NO、IL-1b和IL-6的產(chǎn)生[43]。蘆薈大黃素可以調(diào)節(jié)多條炎癥相關(guān)通路來抑制炎癥反應(yīng)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。分子對接實(shí)驗(yàn)表明蘆薈大黃素對TNF-α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、iNOS和糖皮質(zhì)激素受體均有較強(qiáng)的抑制作用，對大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈誘導(dǎo)的腦損傷也具有保護(hù)作用[60]。腦I/R大鼠模型實(shí)驗(yàn)證明蘆薈大黃素能夠穿過血腦屏障，改善腦I/R大鼠的腦梗死面積和行為學(xué)評(píng)分，其主要是通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR、NF-kB和MAPK等多條信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)抗氧化和抗神經(jīng)炎癥的雙重作用，進(jìn)而對腦I/R損傷發(fā)揮保護(hù)作用[61]。血管內(nèi)皮障礙會(huì)顯著減低緊密連接蛋白ZO-1/2的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥，引起和高血壓相關(guān)的心血管疾病。蘆薈大黃素可以促進(jìn)NLRP3泛素化抑制炎癥小體的激活，恢復(fù)緊密連接蛋白ZO-1/2的表達(dá)，減輕血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II（angiotensin II，Ang II）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的炎癥反應(yīng)，對預(yù)防高血壓引起的心血管疾病有著潛在的治療價(jià)值[62]。

上述體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明蘆薈大黃素具有較好的抗炎作用，但是其溶解度差導(dǎo)致生物利用度低。針對這些問題，開展蘆薈大黃素結(jié)構(gòu)修飾或開發(fā)新型藥物遞送系統(tǒng)的研究受到了廣泛關(guān)注。郭靜等[63]對蘆薈大黃素開展了結(jié)構(gòu)修飾研究，通過引入含氮基團(tuán)和親水哌嗪基團(tuán)得到了蘆薈大黃素衍生物（AE-YJ）。體外LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，同等劑量下，AE-YJ的抗炎效果強(qiáng)于蘆薈大黃素。AE-YJ可通過PI3K/Akt/NF-kB和MAPK/NF-kB途徑，抑制iNOS和COX-2的蛋白表達(dá)和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。Shi等[64]發(fā)展了Soluplus?-甘草酸混合膠束藥物遞送體系，該遞送體系提高了蘆薈大黃素的水溶性和生物利用度，并且在單鈉尿酸鹽誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型具有更強(qiáng)的抗炎活性。

2.5 大黃酚

大黃酚具有顯著的抗炎、抗氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)等活性，對CNS疾病如神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、ICH和腦I/R損傷等均有治療效果。邴小三等[65]利用缺氧缺血性腦損傷（hypoxic-ischemic brain damage，HIBI）大鼠模型，發(fā)現(xiàn)大黃酚可抑制促炎因子TNF-α、IL-6的釋放和iNOS的活性，同時(shí)大黃酚可促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放和調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)并抑制了mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）自噬信號(hào)通路磷酸化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用。因此推測大黃酚的抗炎作用機(jī)制與對腦組織的保護(hù)作用可能和腦組織自噬有關(guān)。Jadaun等[66]借助ICH大鼠模型證明，大黃酚可通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡并減少IL-1b、IL-6和TNF-α等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能和改善ICH的病理特征。NLRP3炎癥小體對促炎因子的調(diào)控也非常重要，Zhang等[67]利用小鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞模型證明大黃酚通過抑制NLRP3炎癥小體的激活進(jìn)而有效抑制腦I/R期間的神經(jīng)損傷和組織損傷。

大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素和大黃酚的抗炎作用機(jī)制涉及抑制炎癥小體的激活，調(diào)控氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥相關(guān)蛋白和相關(guān)炎癥通路，以及促炎相關(guān)因子的釋放，其抗炎機(jī)制見圖2。

3 鞣質(zhì)類化合物

鞣質(zhì)類化合物屬于多酚類化合物[6]，是大黃中的重要活性成分，其在生藥中的含量高達(dá)10%～30%。大黃中鞣質(zhì)分為水解型和縮合型2類，其中沒食子酸和兒茶素類化合物為主要的抗炎藥效成分[14]。利用高效液相色譜對大黃中的非蒽醌類成分進(jìn)行含量測定，發(fā)現(xiàn)沒食子酸（0.3～11.7 mg/g）、兒茶素（4.4～51.9 mg/g）、表兒茶素（0.2～15.5 mg/g）和表兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）（1.2～20.6 mg/g）在大黃中含量很高。藥理學(xué)研究表明鞣質(zhì)類化合物具有調(diào)節(jié)基因毒性、抗炎和抗氧化應(yīng)激等作用[2]，本文將重點(diǎn)歸納總結(jié)大黃中高含量的沒食子酸、兒茶素、表兒茶素及EGCG等鞣質(zhì)組分的抗炎活性及其作用機(jī)制，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

3.1 沒食子酸

Bai等[68]在沒食子酸抗炎活性相關(guān)綜述中提到，沒食子酸在過敏性炎癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胃炎和盆腔炎等疾病中發(fā)揮了較好的抗炎活性，其主要通過調(diào)節(jié)MAPK和NF-kB通路實(shí)現(xiàn)抗炎作用，本文將對沒食子酸近期抗炎機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行補(bǔ)充。代謝紊亂可以引發(fā)全身炎癥，加重疾病的病理進(jìn)程，炎癥和代謝紊亂之間的聯(lián)系備受關(guān)注。Hu等[69]采用代謝組學(xué)的方法，借助LC-MS分析了角叉菜膠誘導(dǎo)的急性炎癥大鼠的血清代謝變化，發(fā)現(xiàn)沒食子酸參與了亞油酸、抗壞血酸和糖醛酸、戊糖和葡萄糖醛酸相互轉(zhuǎn)換環(huán)節(jié)以及花生四烯酸代謝途徑中的12種代謝物的調(diào)節(jié)過程，其主要通過提高抗氧化能力、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的放大、抑制免疫細(xì)胞的增殖和促進(jìn)免疫平衡來發(fā)揮抗炎作用，這一抗炎機(jī)制也進(jìn)一步通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。沒食子酸可以通過Th17的免疫調(diào)節(jié)，抑制特應(yīng)性皮炎小鼠模型中的促炎因子并促進(jìn)IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-b（transforming growth factor-b，TGF-β）抑炎因子的產(chǎn)生，改善特應(yīng)性皮炎[70]。沒食子酸還可通過調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1氧化還原相關(guān)信號(hào)通路，增加基因的表達(dá)、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和NF-κB通路、減少促炎介質(zhì)的釋放，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用和改善彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺損傷[19]。沒食子酸可抑制炎癥小體發(fā)揮抗炎和抗氧化作用，其可通過上調(diào)Nrf2的表達(dá)，進(jìn)而阻斷NLRP3-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶7相互作用和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白寡聚，抑制NLRP3炎癥小體的組裝，減少關(guān)節(jié)中白細(xì)胞的滲透和IL-1b的釋放，減輕單鈉尿酸鹽誘導(dǎo)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[71]。此外，沒食子酸還具有抗神經(jīng)炎癥作用，對CNS的神經(jīng)退行性疾病可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Liu等[72]采用大鼠黑質(zhì)內(nèi)注射LPS建立了帕金森神經(jīng)炎癥動(dòng)物模型，研究表明沒食子酸可通過抑制神經(jīng)炎癥（膠質(zhì)細(xì)胞的激活、促炎因子的產(chǎn)生、α-突觸核蛋白聚集）、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗神經(jīng)保護(hù)作用。

圖2 蒽醌類化合物的抗炎作用機(jī)制

圖3 大黃中具有抗炎活性的鞣質(zhì)類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.2 兒茶素

Sunil等[73]通過體外LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兒茶素可通過抑制NF-kB和MAPK激酶的激活進(jìn)一步抑制COX、iNOS、NO和TNF-α等炎癥相關(guān)介質(zhì)的釋放，并可同時(shí)促進(jìn)IL-10的釋放，表明兒茶素具有較好的抗炎作用。Tu等[74]通過冠心病大鼠模型實(shí)驗(yàn)證明了兒茶素可抑制IL-6和TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，顯著下調(diào)NF-kB的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用，改善冠心病的病理特征。此外，還發(fā)現(xiàn)兒茶素對大鼠中法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、STAT3和Akt會(huì)產(chǎn)生影響，但是信號(hào)通路之間是否存在串?dāng)_還有待進(jìn)一步探究。

3.3 表兒茶素

表兒茶素具有抗氧化和抗炎作用[75]，并且表兒茶素具有穿越血腦屏障和神經(jīng)保護(hù)作用，其在治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病方面具有巨大潛力。Ling等[76]通過LPS誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型發(fā)現(xiàn)表兒茶素可通過調(diào)節(jié)AMPK信號(hào)通路改善神經(jīng)炎癥和調(diào)節(jié)線粒體功能，發(fā)揮抗炎和抗氧化作用，并且表兒茶素還可增強(qiáng)小鼠突觸的可塑性、改善記憶缺陷和行為表現(xiàn)，為膿毒癥相關(guān)腦部疾病的治療提供新的藥物選擇。Navarrete-Ya?ez等[77]發(fā)現(xiàn)在小鼠衰老模型中，表兒茶素會(huì)降低炎性介質(zhì)的釋放并促進(jìn)抗炎因子的釋放，還可改善tau蛋白過度磷酸化和增加可溶性b-淀粉樣蛋白水平，這些結(jié)果表明表兒茶素可以抑制神經(jīng)炎癥并改善大腦功能。

3.4 EGCG

EGCG是兒茶素類化合物的重要成分，也被證明具有較好的抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和抗炎活性。Wang等[78]發(fā)現(xiàn)EGCG可通過抑制STAT3通路減少IL-6的釋放、減輕炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而改善心肌梗死治療后的焦慮行為。Zhang等[79]研究發(fā)現(xiàn)EGCG還可抑制LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的iNOS和COX-2的升高，這一結(jié)果證明EGCG具有一定的抗神經(jīng)炎癥作用，但其具體抗炎機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

沒食子酸、兒茶素、表兒茶素和EGCG的抗炎作用機(jī)制涉及NF-kB等炎癥信號(hào)通路、Nrf2氧化還原信號(hào)通路以及炎癥因子調(diào)節(jié)和炎癥相關(guān)酶的表達(dá)，其抗炎機(jī)制見圖4。

圖4 鞣質(zhì)類化合物的抗炎作用機(jī)制

4 二苯乙烯類化合物

目前已從大黃中分離鑒定出16種二苯乙烯類化合物[7,38-40]，大黃中具有抗炎活性的二苯乙烯類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5。白藜蘆醇是一種存在于大黃、虎杖、花生和葡萄等多種藥用植物中的多酚類化合物，是大黃中最具代表性的二苯乙烯類化合物，具有抗炎、神經(jīng)保護(hù)、心血管保護(hù)等藥理作用，可用于防治多種自身免疫性和炎癥相關(guān)疾病[80]。白藜蘆醇還能穿透血腦屏障，抑制CNS中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，進(jìn)而對神經(jīng)炎癥有調(diào)節(jié)作用[81]。研究白藜蘆醇的抗炎活性及其作用機(jī)制對于闡明大黃的抗炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制具有重要的意義[13]。

4.1 白藜蘆醇

在心血管疾病中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活會(huì)激活NLRP3炎癥小體，進(jìn)而釋放IL-18并引起心臟炎癥，從而導(dǎo)致心肌損傷。Wang等[82]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測了白藜蘆醇抗心臟炎癥的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)Akt1是心臟炎癥中的一個(gè)重要靶點(diǎn)。進(jìn)一步通過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了白藜蘆醇可通過抑制Akt1磷酸化從而抑制炎癥小體的早期激活，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。Gal等[83]選取60名心力衰竭患者進(jìn)行為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明白藜蘆醇治療組中收縮性心力衰竭患者的白細(xì)胞活性和促炎細(xì)胞因子（IL-1和IL-6）均有降低。臨床試驗(yàn)表明白藜蘆醇可以抑制患者炎癥反應(yīng)，改善患者的心臟功能和臨床狀況。

圖5 大黃中具有抗炎活性的二苯乙烯類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中起著非常重要的作用。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生ROS并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步激活了JNK信號(hào)通路，促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放和加劇炎癥反應(yīng)，表明氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。白藜蘆醇可以發(fā)揮抗氧化和抑制炎癥相關(guān)通路等作用對大腦起保護(hù)作用。Recalde等[84]證明白藜蘆醇可調(diào)節(jié)Nrf2氧化還原和SIRT1炎癥相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而緩解雄性大鼠由于奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)病理性疼痛。Cong等[85]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過調(diào)控SIRT1信號(hào)通路，促進(jìn)JNK、NF-kB和STAT3的磷酸化，從而減少炎性介質(zhì)TNF-α、IL-1b和COX-2的釋放，同樣證明白藜蘆醇可通過抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Le等[86]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過激活SIRT1抑制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放乙?；疕MGB1，進(jìn)而抑制TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）/NF-κB炎癥相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用和改善HIBI小鼠的認(rèn)知和記憶障礙[87]。白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)SIRT1/NF-kB信號(hào)通路，還可抑制脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而恢復(fù)脊髓損傷后大鼠的神經(jīng)元損傷[88]。SIRT1可以去乙酰化后調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）信號(hào)，白藜蘆醇會(huì)上調(diào)LPS誘導(dǎo)的C57BL/6J雄性小鼠的SIRT1表達(dá)，進(jìn)而抑制YAP表達(dá)，可減輕神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的焦慮行為[89]。G蛋白偶聯(lián)受體中的甲酰肽受體（formyl peptide receptor，F(xiàn)PR）在神經(jīng)退行性疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用[90]。Calvello等[91]證明白藜蘆醇能上調(diào)小鼠體內(nèi)FPR1和SIRT1受體的表達(dá)，促進(jìn)抗炎介質(zhì)IL-1RA和IL-10產(chǎn)生并抑制促炎介質(zhì)TNF-α和IL-1b的生成，從而減輕神經(jīng)炎癥。以上研究表明白藜蘆醇是一種天然的SIRT1激動(dòng)劑，其可通過激活SIRT1影響TLR4、NF-κB和STAT3等炎癥通路，發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)YAP蛋白和FPR1受體可能是治療神經(jīng)炎癥的潛在靶點(diǎn)。此外，硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）和神經(jīng)炎癥關(guān)系密切，白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)TXNIP/硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）信號(hào)通路抑制NLRP3炎癥小體的激活，發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用，可為阿爾茨海默癥的治療提供新的靶點(diǎn)[92]。白藜蘆醇不僅可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激影響神經(jīng)炎癥反應(yīng)，還可通過促進(jìn)細(xì)胞自噬改善炎癥。研究表明白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cell 2，TREM2）受體相關(guān)的自噬通路，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1b的釋放，進(jìn)而減輕神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)病理性疼痛[93]。白藜蘆醇還可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和表型極化減輕神經(jīng)炎癥。Ma等[94]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過抑制miR-155促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M2表型極化，從而減輕腦缺血后的神經(jīng)炎癥。

綜上，白藜蘆醇的抗炎作用機(jī)制涉及多種和炎癥、細(xì)胞自噬以及免疫相關(guān)信號(hào)通路，并涉及多個(gè)作用靶點(diǎn)，其抗炎機(jī)制見圖6。

4.2 土大黃苷

土大黃苷是另外一種代表性的二苯乙烯類化合物，廣泛存在于其他眾多大黃屬植物中，已被廣泛證明具有抗菌、調(diào)血脂、降血糖、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)、抗炎及抗氧化等功能[95]，基于這些藥理活性的基礎(chǔ)上，近幾年對其作用機(jī)制的研究也逐年增多[96]。土大黃苷可以通過抑制炎癥因子表達(dá)、減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮其抗炎作用，進(jìn)而對多種疾病具有治療作用。

圖6 白藜蘆醇的抗炎作用機(jī)制

Kolodziejczyk-Czepas等[12]在土大黃苷相關(guān)綜述中總結(jié)了其可能的抗炎機(jī)制，主要包括3個(gè)方面：（1）土大黃苷抑制了COX、脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）和透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase，HYAL）等和炎性介質(zhì)相關(guān)酶的活性；（2）土大黃苷抑制NF-kB、PI3K和Akt炎癥相關(guān)通路[97]和上調(diào)SIRT1蛋白的表達(dá)；（3）土大黃苷抑制了補(bǔ)體的激活和黏附分子的表達(dá)[12]。Li等[98]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)土大黃苷還可下調(diào)iNOS、COX-2、NOx蛋白的基因表達(dá)，并調(diào)節(jié)NF-kB和MAPK炎癥信號(hào)通路，抑制促炎介質(zhì)的釋放和LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥。

近年來，土大黃苷的抗神經(jīng)炎癥作用被廣泛研究。Zhao等[99]通過體外LPS誘導(dǎo)小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，土大黃苷能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1b以及前列腺素E2等細(xì)胞因子，并抑制NO和ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的氧化還原平衡發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用。還借助1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森小鼠模型考察了土大黃苷的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明土大黃苷能改善小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙異常等行為，并且還通過抑制促炎因子減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)了紋狀體多巴胺能神經(jīng)元。

5 結(jié)語

蒽醌類組分是大黃的主要活性成分，目前對大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素和大黃酚的抗炎機(jī)制研究較多。大黃鞣質(zhì)類成分中的沒食子酸和兒茶素以及二苯乙烯類成分白藜蘆醇等化合物可能會(huì)通過抑制炎癥小體的激活、調(diào)節(jié)腸道微生物菌群和嘌呤代謝、恢復(fù)腸上皮屏障、調(diào)控巨噬細(xì)胞極化、調(diào)控氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥相關(guān)蛋白和相關(guān)炎癥通路等途徑，對心血管、胃腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病具有一定治療效果，尤其是都具有較好的抗神經(jīng)炎癥藥理作用。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究表明這些大黃中的單體化合物可通過某條信號(hào)通路或某幾個(gè)作用靶點(diǎn)發(fā)揮其抗炎作用，但是信號(hào)通路之間的串?dāng)_或協(xié)同作用研究較少，這可能是由于單一的細(xì)胞或動(dòng)物模型限制了多種作用途徑的研究[68]。此外，大黃中不同的單體化合物在相同的疾病中可通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮作用，表明不同單體化合物的作用機(jī)制也可以相互補(bǔ)充，但單體化合物之間的相互作用對大黃抗炎作用的具體影響尚不清楚。

大黃中單體化合物的穩(wěn)定性、生物利用度和安全性問題可能會(huì)限制其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用?；诖耍瑢@些單體化合物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究可從化學(xué)結(jié)構(gòu)層面加深其抗炎活性、穩(wěn)定性和生物利用度等方面的理解。此外，隨著藥物控釋材料和技術(shù)的發(fā)展，利用藥物遞送的理念和策略開展大黃提取物、組分及活性單體化合物的緩控釋研究將有望改善其在炎癥相關(guān)疾病方面的治療效果，提高大黃單體化合物的成藥性。大黃活性成分在模型動(dòng)物體內(nèi)各器官的代謝和分布研究對于闡明其抗炎活性和作用機(jī)制具有十分重要的意義，目前采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)研究大黃蒽醌類化合物的體內(nèi)代謝及組織分布較多，而對各器官和組織內(nèi)大黃活性成分及其代謝產(chǎn)物的精準(zhǔn)定位分析較少，而且除蒽醌類化合物外的其他成分的體內(nèi)代謝分布研究也較少，在未來的研究中，質(zhì)譜成像技術(shù)有望在該方面發(fā)揮重要的作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-inflammatory effect ofetand its active components

HAN Si-qi1, 2, HA Wei1,SHI Yan-ping1

1. Key Laboratory for Natural Medicine of Gansu Province, Key Laboratory of Chemistry of Northwestern Plant Resources, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, China 2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China

Dahuang (et) is the dried root and rhizome of,or. It has the functions of cooling blood and detoxification, removing blood stasis and clearing the meridians, and reducing dampness and yellowing. Modern pharmacological studies have shown thatetand its extracts or isolated compounds have excellent anti-inflammatory activities and can regulate the activation of inflammasomes, mainly by regulating cellular processes such as oxidative stress, apoptosis, and immune response, and also can regulate inflammation-related proteins and pathways.ethave shown significant pharmacological activities in cardiovascular, gastrointestinal system and central nervous system diseases, especially have good anti-neuroinflammatory effects. Research progress on anti-inflammatory activities and mechanism ofextracts, anthraquinones, tannins, and stilbenes in inflammatory related diseases were reviewed in this paper, and its development trend was prospected, in order to provide theoretical support for clinical application, further development and utilization ofand research and development of new drugs.

; anti-inflammatory; emodin; rhein; emodin methyl ether; aloe emodin; chrysophanol; gallic acid; catechin; epicatechin; epicatechin gallate; resveratrol

R282.710.5

A

0253 - 2670(2023)01 - 0303 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.032

2022-10-11

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2021YFE0103700）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（U21A20407）；內(nèi)蒙古自治區(qū)科技成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目（院區(qū)科技合作項(xiàng)目）

韓思琪（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锓治龌瘜W(xué)。E-mail: hansiqi@licp.cas.cn

通信作者：哈 偉（1984—），男，研究員，主要從事中藥化學(xué)成分與藥物分析化學(xué)研究。E-mail: hawei2012@licp.cas.cn

師彥平（1965—），男，研究員，主要從事藥物化學(xué)成分與分析技術(shù)研究。E-mail: shiyp@licp.cas.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]