熟地黃藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

葛 楠，閆廣利，孫 暉，王喜軍

熟地黃藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

葛 楠，閆廣利，孫 暉，王喜軍*

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 教育部經(jīng)典名方有效性評(píng)價(jià)及產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150040

熟地黃為玄參科植物地黃新鮮或干燥塊根的炮制加工品，具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓等功效。熟地黃是中藥“滋陰”作用最具代表的藥味之一，也被稱(chēng)之為“至陰之藥”。熟地黃配伍相關(guān)經(jīng)典方劑被廣泛應(yīng)用于治療肝腎陰虛導(dǎo)致的各種臨床疾病，包括糖尿病相關(guān)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾病、婦科相關(guān)疾病等?；诮陙?lái)發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)熟地黃化學(xué)成分、活性成分的藥理作用、方劑配伍條件下的藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為熟地黃的深入研究提供參考。

熟地黃；環(huán)烯醚萜類(lèi)；紫羅蘭酮類(lèi)；苯乙醇類(lèi)；糖類(lèi)；藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

熟地黃為玄參科植物地黃Libosch.新鮮或干燥塊根的炮制加工品。性甘，微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓的功效，可用于治療血虛萎黃、心悸怔忡、月經(jīng)不調(diào)、崩漏下血、肝腎陰虛、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、內(nèi)熱消渴、眩暈、耳鳴、須發(fā)早白[1]。熟地黃的炮制方法始載于南北朝雷敩《炮炙論》：“采生地黃，去白皮，瓷鍋上柳木甑蒸之，攤令氣歇，拌酒再蒸，又出令干，勿令犯銅鐵器”。炮制方法發(fā)展至今，由最初的2次蒸曬發(fā)展到九蒸九曬，從單一輔料（酒）的炮制演變至多種輔料（酒、砂仁、茯苓等）的反復(fù)蒸制，不同炮制方法也直接影響地黃中化學(xué)成分的改變及藥理作用的差異[2]。

熟地黃是中藥“滋陰”作用最具代表的藥味之一，也被稱(chēng)之為“至陰之藥”，熟地黃配伍相關(guān)方劑可應(yīng)用于肝腎陰虛導(dǎo)致的各種臨床疾病，包括糖尿病相關(guān)疾?。?型糖尿病[3]、糖尿病腎病[4]和胰島素抵抗[5]）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò柎暮Ｄ6]、帕金森[7]和血管性癡呆[8]）、骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾?。ń^經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[9]和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10]）、婦科相關(guān)疾?。ń^經(jīng)前后諸證[11]、腎陰虛型月經(jīng)過(guò)少[12]、卵巢儲(chǔ)備功能不足[13]、卵巢早衰繼發(fā)性閉經(jīng)[14]、腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征[15]、更年期綜合征[16]）等。不同疾病狀態(tài)下熟地黃在不同配伍環(huán)境下，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和療效機(jī)制仍不明晰，仍需進(jìn)一步的深入探究。藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是指中藥或方劑中含有的能表達(dá)與其傳統(tǒng)臨床療效相關(guān)的活性化學(xué)物質(zhì)，包括直接起作用的物質(zhì)也包括代謝后起作用的物質(zhì)，有效成分及活性成分均屬于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的范疇[17]。藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中藥作用機(jī)制解析、新藥開(kāi)發(fā)以及廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)和前提，是急需現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)解決的科學(xué)問(wèn)題。本文旨在從熟地黃化學(xué)成分、活性成分的藥理作用、方劑配伍條件下的藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為熟地黃相關(guān)研究提供參考。

1 化學(xué)成分

研究表明，熟地黃中主要含有環(huán)烯醚萜類(lèi)、紫羅蘭酮類(lèi)和苯乙醇類(lèi)化合物，此外還包括糖類(lèi)、核苷類(lèi)、生物堿類(lèi)、酚酸類(lèi)、異黃酮苷類(lèi)以及其他類(lèi)化合物。

1.1 環(huán)烯醚萜類(lèi)

環(huán)烯醚萜類(lèi)成分是地黃中數(shù)量最多、含量最大的一類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物基本骨架以益母草苷為主，所含糖基配體以葡萄糖居多。熟地黃中已鑒定的環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物[18-20]包括梓醇（1）、桃葉珊瑚苷（2）、益母草苷（3）、8-表番木鱉酸（4）、京尼平苷（5）、地黃苷A（6）、地黃苷B（7）、地黃苷C（8）、地黃苷D（9）、地黃素A（10）、地黃素C（11）、地黃素D（12）、焦地黃素A（13）、焦地黃素B（14）、焦地黃素C（15）、焦地黃呋喃（16）、焦地黃內(nèi)酯（17）、氯化梓醇（18）、焦地黃苷A（19）、焦地黃苷B（20）、6---阿魏?；罟遣荽迹?1）、密力特苷（22）、單密力特苷（23）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

1.2 紫羅蘭酮類(lèi)

熟地黃中已發(fā)現(xiàn)的紫羅蘭酮類(lèi)化合物以單萜和倍半萜為主，以C1位雙甲基取代，C5與C6位雙鍵為特征，C5位可與糖成苷，偶有與環(huán)烯醚萜聚合。熟地黃中已鑒定的紫羅蘭酮類(lèi)[18,20-21]化合物包括地黃紫羅蘭苷A（24）、地黃紫羅蘭苷B（25）、野菰酸（26）、5-羥基野菰酸（27）、地黃苦苷（28）、二羥基-β-紫羅蘭酮（29）、三羥基-β-紫羅蘭酮（30）、地黃苦苷元（31）、frehmaglutin A（32）、sec-hydroxyaeginetic acid-2--β--glucopyranoside（33）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.3 苯乙醇類(lèi)

熟地黃中的苯乙醇類(lèi)化合物絕大多數(shù)以苷的形式存在，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以β-葡萄糖為連接體，苯乙醇基和苯乙?；鶠槿〈蕴擒真I連接于糖的不同部位。熟地黃中已鑒定的苯乙醇類(lèi)[18,20,22-23]化合物包括松果菊苷（34）、毛蕊花糖苷（35）、焦地黃苯乙醇苷A1（36）、焦地黃苯乙醇苷B1（37）、異毛蕊花糖苷（38）、肉蓯蓉苷F（39）、地黃苷（40）、異地黃苷（41）、洋地黃葉苷C（42）、對(duì)羥基苯乙醇（43）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖1 熟地黃中環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.4 糖類(lèi)、核苷類(lèi)

熟地黃中已鑒定的糖類(lèi)[24]成分包括半乳糖、葡萄糖、蔗糖、水蘇糖、鼠李糖、蜜二糖、棉子糖、甘露三糖、果糖、毛蕊花糖等。核苷類(lèi)[20,25]成分包括腺嘌呤、尿嘧啶、肌苷、胞苷、次黃嘌呤、鳥(niǎo)苷、尿苷、腺苷等。熟地黃中已鑒定的糖類(lèi)、核苷類(lèi)成分見(jiàn)表1。

1.5 生物堿類(lèi)、酚酸類(lèi)、異黃酮苷類(lèi)等其他類(lèi)成分

熟地黃中已鑒定的生物堿類(lèi)、酚酸類(lèi)、異黃酮苷類(lèi)化合物分別為（62～67、68～78、79～82），其他類(lèi)成分（83～92）。其成分信息詳見(jiàn)表2，代表性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

2 藥理作用

2.1 環(huán)烯醚萜類(lèi)

研究表明，梓醇對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有改善認(rèn)知、保護(hù)腦細(xì)胞、抗抑郁樣作用等，同時(shí)具有降血糖、抗腫瘤、保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用[27]；梓醇可以基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶-真核啟動(dòng)因子2α抗體信號(hào)通路改善非酒精性脂肪肝[28]；梓醇對(duì)糖尿病大鼠的肝臟損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路減輕其炎癥反應(yīng)[29]，并可能通過(guò)激活PPARγ共激活因子-1α信號(hào)通路降低糖尿病大鼠的血糖水平[30]。研究表明，桃葉珊瑚苷具有廣泛的藥理作用，包括抗氧化、抗炎、抗纖維化和抗腫瘤等，對(duì)多種組織器官具有顯著的保護(hù)作用，對(duì)核因子E2相關(guān)因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、NF-κB、單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）、一氧化氮、C-Jun氨基末端激酶等多條信號(hào)通路具有調(diào)控作用[31]；最新研究表明，桃葉珊瑚苷可以通過(guò)上調(diào)micro RNA-374（miR-374）表達(dá)抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞炎癥損傷[32]。益母草苷可通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）磷酸化，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子EB介導(dǎo)的溶酶體的生物發(fā)生和自噬溶酶體的生成，促進(jìn)脂質(zhì)自噬，減少肝臟脂質(zhì)蓄積，從而改善肝臟脂肪變性[33]；益母草苷可有效抑制人食管癌TE-1、Eca-109、KYSE-150細(xì)胞的增殖，且細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的凋亡并讓癌細(xì)胞增殖周期被阻滯在G2/M期[34]。研究表明，京尼平苷藥理活性廣泛，具有調(diào)控小鼠糖脂代謝[35]、抗糖尿病[36]、抗膽汁淤積型肝損傷[37]、抗肺纖維化[38]、改善骨骼肌功能[39]、神經(jīng)保護(hù)[40]等作用；最新研究表明，前動(dòng)力蛋白2/前動(dòng)力蛋白受體1信號(hào)參與京尼平苷對(duì)小鼠糖尿病腎病的保護(hù)作用[41]；京尼平苷通過(guò)AMPK/mTOR通路抑制帕金森模型氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡[42]；京尼平苷通過(guò)長(zhǎng)鏈非編碼RNA HLA復(fù)合物P5/miR-27b-3p/間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子軸抑制彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤生長(zhǎng)[43]；京尼平苷能夠調(diào)節(jié)5-羥色胺代謝途徑從而改善腦內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[44]。研究表明，地黃苷A具有滋陰作用，并具有增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫的功能[45]，對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠白細(xì)胞減少癥具有明顯改善作用[46]。地黃苷D可能是通過(guò)調(diào)整炎癥因子的釋放，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞由M2向M1的轉(zhuǎn)化來(lái)抑制小鼠小膠質(zhì)N9細(xì)胞的激活，從而改善神經(jīng)細(xì)胞炎癥[47]。在鮮地黃血清藥物化學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)梓醇[48]、益母草苷[48]、地黃苷A[49]、地黃苷D[48]均以原型入血，結(jié)合體外藥理活性研究提示以上化學(xué)成分可能為熟地黃的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)也有研究證實(shí)，熟地黃在加工炮制過(guò)程中梓醇、益母草苷的含量會(huì)有所下降，地黃苷D含量相對(duì)較穩(wěn)定[50]。提示鮮地黃、生地黃、熟地黃不同藥理作用的差異可能與炮制前后活性成分的含量變化有關(guān)。

圖2 熟地黃中紫羅蘭酮類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖3 熟地黃中苯乙醇類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表1 熟地黃中已鑒定的糖類(lèi)、核苷類(lèi)成分

表2 熟地黃中已鑒定的生物堿類(lèi)、酚酸類(lèi)、異黃酮苷類(lèi)等其他類(lèi)成分

圖4 熟地黃中其他類(lèi)代表性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.2 紫羅蘭酮類(lèi)

研究表明，地黃苦苷元可減輕多囊卵巢綜合癥模型大鼠的胰島素抵抗，恢復(fù)卵巢形態(tài)，其機(jī)制可能與調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路有關(guān)[51]。研究表明，地黃苦苷元具有雌激素樣活性，且通過(guò)雌激素受體α、G蛋白偶聯(lián)受體30共同介導(dǎo)[52]。鄭曉珂等[53]研究發(fā)現(xiàn)地黃苦苷及地黃苦苷元具有免疫抑制活性。以上研究提示地黃苦苷及地黃苦苷元可能是熟地黃的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.3 苯乙醇類(lèi)

研究表明，松果菊苷可能通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的堆積、抑制離子型谷氨酸受體1抗體蛋白的表達(dá)及抗氧化作用來(lái)改善谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC-12細(xì)胞損傷[54]；松果菊苷可能通過(guò)抑制線粒體凋亡信號(hào)通路降低凋亡水平來(lái)改善皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞損傷[55]，以上研究表明松果菊苷可能是地黃發(fā)揮抗抑郁作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一；松果菊苷還可以改善帕金森模型大鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的超微結(jié)構(gòu)，這一結(jié)果可能與緩解神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能障礙有關(guān)[56]；松果菊苷可以通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路減輕大鼠肝臟缺血再灌注損傷[57]；松果菊苷通過(guò)抑制氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，減輕嚴(yán)重?zé)齻笫蠹毙阅I損傷，其分子機(jī)制與激活沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silent information regulator 3，SIRT3）信號(hào)通路相關(guān)[58]；松果菊苷是膿毒癥相關(guān)肝損傷及糖代謝紊亂的潛在治療劑，其機(jī)制可能通過(guò)肝組織中SIRT1介導(dǎo)激活肝臟中磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3，p-STAT3）和磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）而起作用[59]；松果菊苷對(duì)糖尿病心肌的保護(hù)作用可能與負(fù)反饋調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smads信號(hào)通路相關(guān)[60]。

研究表明，毛蕊花糖苷具有明顯抗抑郁作用，其抗抑郁功效可能與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)增加、促炎因子減少以及通過(guò)增加γ-氨基丁酸恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)平衡有關(guān)，并主要通過(guò)神經(jīng)活性配體-受體相互作用、γ-氨基丁酸能突觸、突觸小泡循環(huán)、環(huán)磷酸腺苷等信號(hào)通路起作用[61]；毛蕊花糖苷能夠通過(guò)線粒體半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶凋亡通路保護(hù)缺氧缺糖/再灌注所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷[62]；毛蕊花糖苷可改善糖尿病腎病小鼠的腎臟病變，其機(jī)制可能與降低高遷移率族蛋白1和NF-κB的表達(dá)有關(guān)[63]；毛蕊花糖苷可能通過(guò)下調(diào)鋅指轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，抑制機(jī)體的過(guò)度免疫應(yīng)激從而抑制腎小管上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，起到延緩腎功能惡化的作用[64]；毛蕊花糖苷可通過(guò)改善心臟血流動(dòng)力學(xué)和降低交感神經(jīng)興奮性對(duì)慢性心力衰竭起到治療作用[65]；毛蕊花糖苷能通過(guò)上調(diào)酪氨酸磷酸酶1的表達(dá)抑制STAT3磷酸化進(jìn)而產(chǎn)生抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用[66]，下調(diào)CD44的表達(dá)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[67]；毛蕊花糖苷對(duì)大鼠肝微粒體中細(xì)胞色素P450 3A4酶有中等強(qiáng)度的抑制作用，且親和力與陽(yáng)性抑制劑（α-萘黃酮、噻氯匹定、磺胺苯吡唑、毛果蕓香堿、奎尼丁、酮康唑）相當(dāng)[68]。研究表明，異毛蕊花糖苷在體外和體內(nèi)均可抑制人卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞的生長(zhǎng)，可以作為一種可能的抗癌劑[69]。毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷均可改善β-淀粉樣蛋白1～42引起的認(rèn)知功能障礙，通過(guò)阻止淀粉樣蛋白寡聚化來(lái)阻斷淀粉樣蛋白沉積，抵消淀粉樣蛋白的細(xì)胞毒性逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)功能[70]。肉蓯蓉苷F可提高人肝HL-7702細(xì)胞的成活率，具有明顯的體外保肝活性[23]。以上研究提示松果菊苷、毛蕊花糖苷、異毛蕊花糖苷及肉蓯蓉苷F可能是熟地黃的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.4 糖類(lèi)

研究表明，通過(guò)氣相色譜和傅里葉變換紅外光譜初步測(cè)定地黃多糖由鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖組成，物質(zhì)的量比為1.00∶1.26∶0.73∶16.45∶30.40，平均相對(duì)分子質(zhì)量為63 500，且地黃多糖可以有效改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的高血糖、高脂血癥、血管炎癥和氧化應(yīng)激，可能是1型糖尿病的潛在治療選擇[71]；地黃多糖可能通過(guò)激活Wnt通路調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠骨代謝狀態(tài)[72]；地黃多糖可改善妊娠合并甲亢小鼠甲狀腺功能，減輕子代腎損傷，其可能的機(jī)制是通過(guò)Nrf2/血紅素氧合酶-1/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3信號(hào)通路發(fā)揮作用[73]；地黃多糖能夠有效抑制缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和氧化損傷，其機(jī)制可能與抑制環(huán)狀RNA 0010729/miR-326通路有關(guān)[74]；地黃多糖可減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈血管鈣化，其作用機(jī)制可能與地黃多糖抑制血管細(xì)胞凋亡，從而阻止血管細(xì)胞成骨樣轉(zhuǎn)化及鈣化有關(guān)[75]；地黃多糖可改善東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力障礙，該作用與調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能、抗氧化應(yīng)激及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[76]；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合地黃多糖可修復(fù)腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能，提高大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，其作用機(jī)制可能與降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制NF-κB通路激活和減緩炎癥的進(jìn)展有關(guān)[77]。

2.5 生物堿、酚酸類(lèi)與異黃酮苷類(lèi)

研究表明，熟地黃中生物堿類(lèi)地黃新堿A、baimantuoluoamide B和capparisine C對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的大鼠腎小管上皮NRK-52e細(xì)胞損傷均具有保護(hù)作用[26]。香草酸可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬，從而緩解棕櫚酸誘導(dǎo)的人肝癌HepG2細(xì)胞脂肪變性[78]，說(shuō)明其對(duì)于尋找防治非酒精性脂肪肝的潛在藥物及靶點(diǎn)具有重要意義。研究表明，咖啡酸可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激、降低線粒體膜電位、提高心肌細(xì)胞H9c2內(nèi)活性氧水平，并且通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，參與保護(hù)阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷過(guò)程[79]。山柰酚葡萄糖醛酸苷可能是發(fā)揮降糖作用的分子實(shí)體，其通過(guò)作用在Akt PH區(qū)域直接激活A(yù)kt，通過(guò)Akt-糖原合成酶激酶-3β通路發(fā)揮降糖作用[80]。在評(píng)估雌激素靶細(xì)胞對(duì)Heldr.中一系列異黃酮糖苷和苷元的反應(yīng)研究中，發(fā)現(xiàn)與苷元相比，染料木素-7--β--吡喃葡萄糖苷和染料木素-7,4′-二--β--吡喃葡萄糖苷具有更高的雌激素樣和抗炎活性，提示可以使用富含染料木素--β--吡喃葡萄糖苷的制劑替代治療更年期癥狀中的低劑量雌激素類(lèi)藥物[81]。

2.6 其他活性成分

研究表明秦皮乙素對(duì)肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、腸癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤、骨髓瘤、白血病等均有治療作用，可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制血管生成、增強(qiáng)免疫力和增敏減毒等[82]。最新研究表明，秦皮乙素可能通過(guò)下調(diào)基因水平抑制人宮頸癌SiHa細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[83]；秦皮乙素可以通過(guò)誘導(dǎo)凋亡及抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路激活，抑制小鼠肺癌Lewis細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)的作用[84]；秦皮乙素具有抑制人卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖、細(xì)胞干性的作用，同時(shí)可誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡[85]；秦皮乙素通過(guò)下調(diào)miR-486-5p表達(dá)抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞炎癥損傷[86]；秦皮乙素通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶類(lèi)活性或抗氧化蛋白的表達(dá)對(duì)氧化損傷的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19細(xì)胞起到保護(hù)作用[87]。研究表明，3,4-二羥基苯乙酮具有抗炎、抗氧化作用，有望成為治療急性肺損傷的有效藥物[88]；3,4-二羥基苯乙酮可能通過(guò)AMPK途徑降低肝細(xì)胞及肝臟組織中的三酰甘油水平[89]；3,4-二羥基苯乙酮通過(guò)抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，有效抑制脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞RAW264.7的炎癥反應(yīng)[90]；3,4-二羥基苯乙酮對(duì)心肌具有保護(hù)作用[91]；3,4-二羥基苯乙酮可能通過(guò)開(kāi)放鉀通道而舒張肺內(nèi)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，這可能是其降低肺動(dòng)脈高壓的重要機(jī)制之一[92]；3,4-二羥基苯乙酮抑制血小板聚集的機(jī)制可能與抑制花生四烯酸代謝途徑中血栓素B2釋放有關(guān)[93]。5-羥甲基糠醛有多種藥理活性，包括抗炎[94]、抗菌[95]、抗氧化應(yīng)激[96]、抗缺氧[97]、免疫調(diào)節(jié)[98]等作用，有助于治療和改善慢性炎癥性疾病、心血管疾病、急性肝損傷、鐮狀細(xì)胞病、阿爾茨海默病等疾病[99]。

3 方劑配伍條件下的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

劉紹博等[100]基于超高壓液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜（ultra performance liquid chromatography- quadrupole-time of flight-mass spectrum，UPLC-Q-TOF-MS）技術(shù)，通過(guò)給予氫化可的松復(fù)制腎陰虛證大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)知柏地黃丸可以有效緩解腎陰虛證，且給藥組大鼠血清中歸屬于熟地黃的活性成分主要包括毛蕊花糖、水蘇糖、棉子糖和小檗堿鄰硫酸鹽鄰葡糖苷酸。劉開(kāi)心等[101]基于UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)，通過(guò)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子復(fù)制骨髓抑制大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)圣愈湯能夠顯著增加骨髓抑制大鼠的體質(zhì)量、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)；在顯效狀態(tài)下，共表征出圣愈湯入血原型成分26個(gè)，代謝產(chǎn)物成分20個(gè)，其中歸屬于熟地黃的入血成分包括梓醇、梓醇代謝產(chǎn)物、毛蕊花糖苷代謝產(chǎn)物和地黃苷D代謝產(chǎn)物。Duan等[102]基于UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)，對(duì)SD大鼠ig桃紅四物湯，在大鼠血液和腦組織中總共鑒定了39種活性成分和90種代謝物，其中原型成分來(lái)源于熟地黃的有焦地黃苯乙醇苷B1、Astragalin和地黃苷D。Wang等[103]基于UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)，對(duì)SD大鼠ig左歸丸，在大鼠血清樣本中檢測(cè)到來(lái)自熟地黃的原型成分分別為β--ribofuranuronic acid methyl ester triacetate、5-hydroxymethyl-2-furfural glucuronide、dihydro-5-hydroxymethyl-2-furfural glucuronide，代謝物為3-hydroxy-2,6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-carboxylic acid。楊華杰[104]基于UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)SD大鼠ig六味地黃丸，共檢測(cè)到大鼠血清中32個(gè)移行成分，其中來(lái)源于熟地黃的化學(xué)成分有8-表番木鱉酸、梔子酮苷、乙酰梓醇、毛蕊花糖苷、地黃苷、異地黃苷、齊墩果酸、甘露醇、鄰苯二甲酸二丁酯、原兒茶酸。以原型成分或代謝物的形式吸收進(jìn)入人/動(dòng)物體內(nèi)的化合物，極大可能是對(duì)疾病發(fā)揮調(diào)控作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，所以在有效狀態(tài)下，通過(guò)高分辨的分離鑒定技術(shù)，在動(dòng)物體內(nèi)檢測(cè)到的化合物更值得關(guān)注及進(jìn)一步的藥理活性研究。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

本研究從熟地黃化學(xué)成分、活性成分的藥理作用、方劑配伍條件下的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)熟地黃中主要含有環(huán)烯醚萜類(lèi)、紫羅蘭酮類(lèi)、苯乙醇類(lèi)等多種類(lèi)型化合物。熟地黃中地黃苷D、梓醇、桃葉珊瑚苷、益母草苷、京尼平苷、地黃苦苷、松果菊苷、毛蕊花糖苷、地黃多糖、秦皮乙素、3,4-二羥基苯乙酮、5-羥甲基糠醛等藥理活性成分可能是其發(fā)揮治療作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。藥理作用主要體現(xiàn)在降血糖、抗腫瘤、改善肝臟脂肪、抗抑郁、改善認(rèn)知障礙、具有雌激素樣活性等方面。中藥有效成分的不確定及作用機(jī)制的不明晰一直是制約中藥現(xiàn)代化發(fā)展的瓶頸，近年來(lái)血清藥物化學(xué)和高分辨分離鑒定技術(shù)的不斷發(fā)展加速了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)研究。血清藥物化學(xué)實(shí)現(xiàn)了中藥活性成分研究從體外向體內(nèi)的跨越，使吸收進(jìn)入血清，以血液為媒介發(fā)揮作用的化合物得以表征以及進(jìn)一步的藥動(dòng)學(xué)及作用機(jī)制分析，使研究者對(duì)中藥有效成分的認(rèn)識(shí)得以更加深入，應(yīng)進(jìn)一步在相關(guān)研究中不斷實(shí)踐和探索。中藥具有“整體性、多靶點(diǎn)、協(xié)同性”等特點(diǎn)，中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)研究一定要符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，不能只關(guān)注單一的活性成分。系統(tǒng)生物學(xué)的多層次數(shù)據(jù)整合思想與中醫(yī)“整體觀”思想較接近，包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多個(gè)方面，在中藥方劑療效評(píng)價(jià)和作用機(jī)制等研究中不斷取得了新的突破。所以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)系統(tǒng)生物學(xué)研究方法，可能有助于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，促進(jìn)中醫(yī)藥走向世界舞臺(tái)，更好的服務(wù)全人類(lèi)健康事業(yè)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on effective constituents in

GE Nan, YAN Guang-li, SUN Hui, WANG Xi-jun

Engineering Research Center for Effectiveness Evaluation and Industrialization Development of Classic Prescription, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China

Shudihuang () is the processed product of theof the genus Ginseng family. Its main functions are to nourish blood, nourish yin, and benefit the essence and fill the marrow.is one of the most representative medicinal flavors of traditional Chinese medicine for “nourishing yin”, and it is also known as “medicine of supreme yin”. Classical prescriptions containingwidely used to treat various clinical diseases caused by liver and kidney Yin deficiency, including diabetes-related diseases, nervous system diseases, osteoarthritis-related diseases, gynecological-related diseases, etc. Based on the literature published in recent years, the studies on chemical constituents, pharmacological actions of effective constituents, and pharmacodynamic material basis under the condition of prescription compatibility were reviewed in this paper, to provide reference for the further research of.

; iridoids;ionones; phenylethanols; carbohydrates; pharmacodynamic material basis

R282.710.5

A

0253 - 2670(2023)01 - 0292 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.031

2022-08-10

河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（H2022106061）

葛 楠，博士研究生，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與質(zhì)量控制研究。E-mail: 976077771@qq.com

通信作者：王喜軍，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥血清藥物化學(xué)及中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究。E-mail: xijunw@sina.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]