呼吸道感染兒童病原體感染現(xiàn)狀調(diào)查及精準(zhǔn)應(yīng)用抗菌藥物的效果

董漢權(quán)

(天津市兒童醫(yī)院呼吸科，天津 300134)

RTI是一種對(duì)兒童健康造成極大威脅的傳染病，其可分為下呼吸道感染與上呼吸道感染兩種，上呼吸道感染主要由病毒引發(fā)，而細(xì)菌感染一般是在病毒感染后才會(huì)出現(xiàn)[1]。細(xì)菌性病原體感染可導(dǎo)致下呼吸道感染，常見病種為支氣管肺炎，肺炎是我國(guó)5歲以下兒童的重要死因之一[2]。RTI是兒科多發(fā)病、常見病[3-4]。從19世紀(jì)40年代開始，隨著藥學(xué)、微生物等方面的發(fā)展，抗菌藥物已被廣泛用于臨床，但因常規(guī)病原學(xué)檢測(cè)靈敏度較低，對(duì)大部分病原體培養(yǎng)缺乏有效的檢查，且經(jīng)驗(yàn)性治療缺乏客觀證據(jù)，導(dǎo)致濫用抗生素；此外，目前我國(guó)大部分抗菌藥物說明書缺乏兒童用藥的具體參考意見，不合理用藥現(xiàn)象普遍存在，不但無法確保藥物療效，還可能引發(fā)藥物不良反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)兒童生命健康造成威脅[5-6]。所以，臨床上應(yīng)合理給藥與精準(zhǔn)用藥，規(guī)范兒童疾病使用抗生素，以減少兒童藥品臨床評(píng)估的困難與風(fēng)險(xiǎn)，制定適合兒童的用藥方案，減少藥物不良反應(yīng)。本文將結(jié)合RTI兒童病原體感染現(xiàn)狀調(diào)查與精準(zhǔn)應(yīng)用抗菌藥物的效果進(jìn)行綜述。

1 RTI病因與臨床表現(xiàn)

RTI是世界上最普遍的一種疾病，在急性傳染病中其發(fā)病率最高，其發(fā)病與地域、年齡、季節(jié)等因素有關(guān)，且呈現(xiàn)季節(jié)流行與地域分布化。盡管此類疾病在成年人中存在一定的自限性，但在免疫系統(tǒng)缺陷、嬰幼兒和老年患者中，往往是導(dǎo)致死亡的首要因素，在我國(guó)兒童的死亡率中占第一位[7-8]。RTI通常由細(xì)菌、病毒與非典型病原體引起，目前，隨著抗生素的廣泛使用、病原體譜與環(huán)境的變化和人口老化，細(xì)菌感染的比例逐漸降低，病毒和非典型病原體(立克次體、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌等)的感染也在不斷增加，對(duì)人體的健康造成了極大的威脅。輕癥患兒僅會(huì)出現(xiàn)噴嚏、鼻塞與干咳等局部癥狀，年長(zhǎng)患兒可出現(xiàn)咽痛、咽部不適等癥狀[9-10]。重癥多出現(xiàn)于嬰幼兒，發(fā)病迅速，局部癥狀輕微，全身癥狀嚴(yán)重，表現(xiàn)為煩躁、高熱、厭食與乏力，甚至休克等。其早期臨床癥狀不明顯，容易被忽略或誤診，從而造成抗菌藥物濫用和延誤病情[11]。

2 RTI兒童病原體感染現(xiàn)狀調(diào)查

RTI為兒童多發(fā)病、常見病，主要由呼吸道病原體誘發(fā)，非典型呼吸道病原體主要指除肺炎鏈球菌外的病原體，包括肺炎支原體、流感病毒、嗜肺軍團(tuán)菌、立克次體、副流感病毒、肺炎衣原體、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。這些病原體變異快、傳播廣，這種病原體的傳播范圍廣，變異速度快，在人體內(nèi)很難形成長(zhǎng)久的免疫力，因此很難控制與防范。在兒童RTI中，80%以上是由非細(xì)菌性傳播疾病所致。不同省市、不同國(guó)家、不同季節(jié)、不同地區(qū)與不同年齡段的病原菌分布情況不同，準(zhǔn)確、及時(shí)地掌握病原體的種類和分布情況，對(duì)于預(yù)防和臨床診治RTI都有一定的參考價(jià)值。王楊燕等[12]學(xué)者收集安徽省立醫(yī)院兒童257例疑似呼吸道感染患者的呼吸道樣本，了解合肥地區(qū)兒童RTI病原體流行與分布特點(diǎn)。結(jié)果顯示，257份呼吸道樣本總陽性率為66.10%，其中病毒陽性率為60.70%，以鼻病毒(17.50%)、呼吸道合胞病毒(31.50%)與腺病毒(5.10%)為主,而非典型病原體陽性率達(dá)8.2%,主要為肺炎支原體，陽性率為7.80%。23例患兒中，共發(fā)現(xiàn)2種或更多的病原體，其中以呼吸道鼻腔病毒與合胞病毒并發(fā)感染最為普遍。女童RTI病原體陽性率為63.96%，男童RTI病原體陽性率為67.81%，不同性別RTI病原體陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肺炎支原體感染以6～15歲組最常見(P<0.05)，且隨年齡增加陽性率呈上升趨勢(shì)。呼吸道合胞病毒感染以1～2歲組最常見(P<0.05)，且隨年齡增加陽性率呈下降趨勢(shì)。RTI病原體以呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒與肺炎支原體為主，不同性別之間的病原體感染無明顯差異，而不同年齡的肺炎支原體感染、呼吸道合胞病毒有不同的表現(xiàn)。嚴(yán)玉群等[13]學(xué)者選取2015年2月～2016年1月兒科收治的RTI患兒10 394例為研究對(duì)象,了解RTI患兒中9種病原體的感染現(xiàn)狀，結(jié)果顯示，3 353例患兒標(biāo)本呈陽性，占32.26%，其中2 568例為單一感染，785例患兒為混合感染，并以肺炎支原體混合其他病原體感染為主要病原體。感染病原體中，肺炎支原體檢出率(6.71%)最高，其次為乙型流感病毒(9.79%)，根據(jù)分布季節(jié)不同，乙型流感病毒在冬季檢出率最低；而夏季最高肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌與副流感病毒陽性檢出率在春季最低，秋季最高。根據(jù)患兒性別不同，女童中肺炎支原體陽性檢出率(33.09%)高于男童(22.64%),同時(shí)女童中乙型流感病毒陽性檢出率(12.31%)也高于男童(8.19%)。根據(jù)患兒年齡不同，4種病原菌在3～6歲兒童中的檢出率最高，其中肺炎支原體陽性檢出率為42.71%、副流感病毒為3.98%、乙型流感病毒為17.77%、嗜肺軍團(tuán)菌為2.44%。Ig M抗體聯(lián)合檢驗(yàn)可以明確呼吸道病原體的感染狀況,可為臨床提供一定的依據(jù)。

3 抗菌藥物應(yīng)用中存在的問題

3.1無指征和預(yù)防用藥過多：抗生素的應(yīng)用要根據(jù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感程度和藥物到達(dá)的位置的濃度來選擇，如果病原體還沒有確定，或者病情較為嚴(yán)重，可以按照兒童的病史、年齡與特點(diǎn)等情況，給予經(jīng)驗(yàn)治療。經(jīng)驗(yàn)性治療是根據(jù)常見的不同感染類型和當(dāng)前抗菌藥物的敏感性而定，而不是個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)。如果是單純的病毒感染，或者是非感染引起的發(fā)熱等，都不應(yīng)使用抗生素。但在臨床實(shí)踐中，無論是門診患者還是住院患者，使用抗生素的比例普遍較高，醫(yī)生對(duì)抗生素使用的適應(yīng)證掌握過寬，包括白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高、白介素升高、C-反應(yīng)蛋白升高及血沉增快，很多臨床醫(yī)師作為抗生素使用的基礎(chǔ)依據(jù)，但是患兒就診時(shí)尚需綜合考慮，判斷病原體，指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗生素。在感染細(xì)菌感染征象不明顯時(shí)，較多診所醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)或預(yù)防性使用抗生素，缺乏有力的依據(jù)使用，導(dǎo)致抗生素濫用。有些醫(yī)生一旦發(fā)現(xiàn)患者發(fā)燒，就立即使用抗生素，而未先詢問病因，也不進(jìn)行相關(guān)的病原體檢查，違背了合理用藥的原則。

3.2抗菌藥物聯(lián)合用藥：抗菌藥物的聯(lián)合使用，主要是為了降低毒性，提高療效，避免或延緩產(chǎn)生耐藥性。以下狀況可以考慮聯(lián)合使用抗菌藥物：?jiǎn)斡每股責(zé)o法控制的耐藥菌感染；病原體不明的肺部感染，選擇抗生素的抗菌譜要廣泛；單用抗生素?zé)o法控制的混合感染，以及長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)引起耐藥性[14]。目前普遍認(rèn)為，多數(shù)細(xì)菌可以單用一種抗生素來控制，聯(lián)合用藥只有在少數(shù)情況下才適用。一般二聯(lián)就可以了，除了抗結(jié)核之外，三聯(lián)和四聯(lián)并不需要，反而會(huì)有更多的不良反應(yīng)。但在實(shí)際應(yīng)用中，抗生素聯(lián)合用藥的比例較高。根據(jù)有關(guān)文件精神，我國(guó)已實(shí)施了嚴(yán)格的抗菌藥物用藥管理，現(xiàn)濫用情況已有較大幅度的降低，但與國(guó)家有關(guān)規(guī)定還有一定差距。

3.3細(xì)菌耐藥問題：細(xì)菌耐藥一直是臨床上面臨的一個(gè)難題，抗生素的使用不當(dāng)是導(dǎo)致抗生素耐藥的重要因素。近年來，隨著氟喹諾酮類抗生素的大量使用，導(dǎo)致其耐藥性急劇增加，部分品種對(duì)其耐藥性超過90%。大部分新型抗生素在經(jīng)過幾年的時(shí)間后，由于細(xì)菌的耐藥性而喪失了其原本的作用，再加上不當(dāng)?shù)膽?yīng)用，使得抗菌劑的數(shù)量迅速增加。隨著臨床應(yīng)用數(shù)量大、更新快，品種多、各種藥品之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，預(yù)防用藥與聯(lián)合用藥日益普及，其不良反應(yīng)和耐藥性逐年增加。抗菌藥物的合理應(yīng)用需要根據(jù)兒童的具體情況，針對(duì)不同的患兒精準(zhǔn)應(yīng)用抗菌藥物，以達(dá)到預(yù)防細(xì)菌耐藥的目的[15-16]。

4 精準(zhǔn)應(yīng)用抗菌藥物

合理使用抗菌藥物的基本概念是：有效、安全、價(jià)廉的使用抗生素，保證安全、有效。抗生素的適應(yīng)證要嚴(yán)格掌握，凡屬可不用的藥物盡量不使用。需要使用時(shí)，除了要考慮抗菌藥物的抗菌譜外，還要了解藥物的不良反應(yīng)、效果和體內(nèi)過程的相關(guān)性；對(duì)于病毒性感染疾病，不宜使用抗生素；對(duì)于發(fā)熱因素不明者，不能盲目應(yīng)用抗菌藥物；盡可能避免外用抗菌藥物。對(duì)于RTI兒童病原體感染，抗菌藥物的合理應(yīng)用需要根據(jù)兒童的具體情況精準(zhǔn)應(yīng)用抗菌藥物。

4.1經(jīng)驗(yàn)性用藥：由于不同區(qū)域之間病情存在著很大的差別，所以在抗菌藥物使用過程中要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行具體的分析。一般來講，要根據(jù)本地的細(xì)菌譜變化來選用合適的抗生素。其中對(duì)于上呼吸道感染兒童，以支原體、嗜血桿菌、革蘭氏陽性菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌與卡他莫拉菌較為常見，可選用青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、克林霉素、頭孢菌素等抗生素類。而對(duì)于病毒感染并不需要使用抗菌藥物。而下呼吸道感染的狀況較為復(fù)雜，病原體以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌和支原體、病毒、衣原體較為常見，一般選用頭孢菌素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。對(duì)于合并支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、先天性心臟病的患兒，病原體以革蘭陽性菌(厭氧菌、金黃色莆萄球菌)與革蘭陰性菌(綠膿桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌)較為常見。上述感染的病原譜廣，大部分細(xì)菌的耐藥率較高，抗菌藥物的選擇比較困難。一般選擇頭孢菌素、廣譜青霉素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類。需盡可能地進(jìn)行病原學(xué)、藥敏試驗(yàn)，選擇敏感、高效、價(jià)廉的藥物進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

4.2根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)與病原學(xué)診斷結(jié)果用藥：由于抗菌藥物的抗菌譜和作用特性各不相同，所以選擇的抗生素必須符合感染的微生物，否則會(huì)造成病情延誤，以及不必要的錢財(cái)浪費(fèi)。所以，高效、敏感選擇抗菌藥物和合理使用藥物，必須進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)與病原學(xué)診斷[17-18]。每一例RTI兒童病原體感染，醫(yī)生都應(yīng)該盡可能地爭(zhēng)取做病原學(xué)診斷，并按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用最具敏感性的藥物。在藥物敏感試驗(yàn)與病原學(xué)診斷結(jié)果出來前，應(yīng)該按照前述的經(jīng)驗(yàn)用藥，予以抗菌藥物治療。因?yàn)槊總€(gè)醫(yī)院的病原學(xué)檢查水平和條件差異較大，所以需要根據(jù)兒童的實(shí)際情況來進(jìn)行評(píng)估。就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院對(duì)細(xì)菌的藥物敏感程度存在差異。這可能是由于我國(guó)地域廣闊，各區(qū)域的經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，微生物室的水平不一有關(guān)。在使用抗菌藥物過程中，需要依據(jù)本地或醫(yī)院的藥物敏感試驗(yàn)與病原學(xué)診斷結(jié)果施行。

4.3依據(jù)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征合理給藥：了解抗生素在體內(nèi)的分布、吸收、消除與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)特征，可以為臨床合理使用抗生素，提高臨床療效，降低不良反應(yīng)提供科學(xué)依據(jù)，阿莫西林、林可霉素與利福平等都是可以口服完全吸收的抗生素；青霉素類很容易被胃酸所分解，大部分種類的頭孢菌素、氨基苷類和萬古霉素，口服吸收較少。目前，已有幾種新型口服長(zhǎng)效抗生素，例如：新大環(huán)內(nèi)酯，頭孢霉素，口服活性強(qiáng)、吸收效果好，具有廣泛的抗菌譜，組織滲透性較好。呼吸道中抗生素的分布特征也有一定差異。利福平、大環(huán)內(nèi)酯類、肺炎支原體等抗菌藥物因其自身的物理特性，容易穿過血-肺或血-支氣管屏障，在支氣管、痰液分泌物中含量較高。痰液中紅霉素的含量約占血液中40%～60%，而肺炎的痰中含量則高于血液濃度。其次是氨基糖甙類抗生素，它在痰液中的含量大約為20%～30%，但是在呼吸道分泌物中易被滅活。而β-內(nèi)酰胺酶類的抗菌劑主要是利用彌散進(jìn)入支氣管-肺組織，其在痰液中濃度只有血漿濃度的5%～10%，但是它具有較高的抑菌活性，所以廣泛用于RTI。尤其要注意RTI治療時(shí)支氣管的引流狀態(tài)十分重要。在治療效果不佳的情況下，要想達(dá)到良好的治療效果，除了要考慮到抗菌藥物是否合理，還要考慮到緩解支氣管痙攣，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐盘狄?。因此，不建議頻繁更換抗生素，也不要盲目地增加用量[19]。

4.4注意抗菌藥物后效應(yīng)與不良反應(yīng)：許多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高濃度抗生素的作用下，細(xì)菌的生長(zhǎng)會(huì)受到抑制，隨機(jī)體血液、代謝或組織中的藥物濃度降低，若濃度降至低于MIC時(shí)，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然會(huì)繼續(xù)被抑制，這就是抗菌藥物后效應(yīng)。不同的抗生素對(duì)不同的細(xì)菌具有不同的抗菌藥物后效應(yīng)。其中頭孢菌素、青霉素類對(duì)大部分細(xì)菌的抗菌藥物后效應(yīng)較短。第四代頭孢菌和碳青霉烯類均具有中等的抗菌藥物后效應(yīng)，而氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌藥物后效應(yīng)較為顯著，一般會(huì)持續(xù)幾個(gè)小時(shí)。抗生素的種類有兩種，一種是時(shí)間依賴性的，一種是濃度依賴性的。其中單酰胺類、β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物，大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、克林霉素類藥物血漿中的 MIC持續(xù)時(shí)間與藥物間隔時(shí)間的百分比，為時(shí)間依賴型抗菌藥物。其T>MIC要達(dá)到40%～50%，方可達(dá)到治療效果。對(duì)氨基糖甙抗生素的治療效果主要參數(shù)：曲線下區(qū)域AUC/MIC、峰值濃度/MIC或稱AUIC，也就是濃度依賴性抗菌藥物。除藥效學(xué)外，投藥間隔也要考慮到藥物的不良反應(yīng)和血液濃度的相關(guān)性[20]。所以，如果某些藥物的半衰期較長(zhǎng)，不建議每天使用一次。反之，即使是時(shí)間依賴性的藥物，在半衰期較長(zhǎng)的情況下，例如頭孢曲松多達(dá)8 h，則無需分次用藥。同時(shí)還需注意抗菌藥物的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要包括：造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)與肝、腎毒性反應(yīng)等，抗菌藥物也會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，造成維生素K與維生素B缺乏，從而導(dǎo)致二次感染，比如急性出血性腸炎、偽膜性腸炎與念珠菌感染等，同時(shí)抗菌藥物的過敏反應(yīng)是臨床較為常見的，主要是鏈霉素、β-內(nèi)酰胺類。所以，使用抗生素治療RTI兒童病原體感染時(shí)，要充分考慮以上藥物的不良反應(yīng)，并盡可能地避免。

5 小結(jié)

RTI通常由細(xì)菌、病毒與非典型病原體引起，為兒童多發(fā)病、常見病。根據(jù)RTI兒童病原體感染現(xiàn)狀調(diào)查情況，引起兒童RTI的病原體種類以細(xì)菌與病毒較為常見。不同性別、年齡段、季節(jié)RTI病原體有不同的表現(xiàn)。隨著藥學(xué)、微生物等方面的發(fā)展，抗菌藥物已被廣泛地用于臨床，但因常規(guī)病原學(xué)檢測(cè)靈敏度較低，對(duì)大部分病原體診斷缺乏有效的診斷，且經(jīng)驗(yàn)性治療缺乏客觀證據(jù)，導(dǎo)致濫用抗生素。所以，規(guī)范、精準(zhǔn)地使用抗菌藥物，以高度負(fù)責(zé)的態(tài)度使用抗菌藥物，提高藥物療效是非常必要的。首先要了解患兒的病情特征與病原體感染現(xiàn)狀，了解抗菌藥物的抗菌活性、抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律與特征，盡早明確藥敏試驗(yàn)結(jié)果與病原學(xué)診斷，精準(zhǔn)用藥，并在用藥過程中盡可能地減少不良反應(yīng)，為患兒提供最佳用藥方案，為臨床合理治療提供客觀依據(jù)，提高兒童的健康水平。