加壓素及催產(chǎn)素對社會(huì)識(shí)別的性別差異性調(diào)控*

徐曉虹， 王金山， 楊雅妮， 金仕禎， 沈思怡

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

0 引 言

腦內(nèi)的VP與OT參與多種社會(huì)行為的調(diào)控.其中大多數(shù)行為都表現(xiàn)出明顯的性別差異，如入侵、親和行為、社會(huì)玩耍、焦慮行為等.此外，在某些行為中，盡管雌性與雄性的表現(xiàn)相似，但它們可能使用了不同的機(jī)制來應(yīng)對社會(huì)信息[1].因此，將性別作為一個(gè)變量對于社會(huì)行為的研究具有重要意義，有助于更加全面地了解大腦是如何在調(diào)控行為中發(fā)揮作用的.

社會(huì)識(shí)別是所有社會(huì)行為的基礎(chǔ)，為社會(huì)性動(dòng)物繁殖和生存所必需.VP與OT在社會(huì)識(shí)別的調(diào)控中起重要作用.研究表明，VP與OT對社會(huì)識(shí)別的調(diào)控具有腦區(qū)、年齡、性別特異性.但目前系統(tǒng)地比較VP/OT在調(diào)控社會(huì)識(shí)別上性別差異的研究比較少.VP和OT對社會(huì)識(shí)別的性別差異性調(diào)控可能與VP/OT系統(tǒng)的性別差異有關(guān).一些與社會(huì)識(shí)別能力相關(guān)的精神疾病，如自閉癥、邊緣型人格障礙等，在患病率、癥狀嚴(yán)重程度和響應(yīng)治療等方面均存在性別差異[2].因此，了解VP和OT系統(tǒng)及其在社會(huì)識(shí)別調(diào)控的性別差異，可能有助于為這類精神疾病治療提供科學(xué)策略.

本文將首先介紹VP/OT在不同腦區(qū)神經(jīng)元分布、受體分布的性別差異及它們對社會(huì)識(shí)別的性別差異性調(diào)控，并探討性激素對VP/OT系統(tǒng)的影響.

1 社會(huì)識(shí)別的定義

社會(huì)識(shí)別包含兩層含義:其一是指個(gè)體水平的識(shí)別，即特異性辨別同類個(gè)體的能力，主要體現(xiàn)在動(dòng)物能基于過去與某一特定個(gè)體的經(jīng)歷來調(diào)整對它的行為.如雄性大鼠會(huì)避免與曾經(jīng)擊敗它的大鼠競爭食物，卻不會(huì)讓位于另一具有同樣主導(dǎo)水平的個(gè)體.這種個(gè)體識(shí)別可以使個(gè)體形成特有的社會(huì)關(guān)系，如單配制田鼠的單一配偶關(guān)系.其二是指對某一群體中普遍存在的一般特征的識(shí)別，包括同類、社會(huì)等級、親緣關(guān)系、感染狀態(tài)及健康水平、熟悉性等的識(shí)別.這類社會(huì)識(shí)別通常不需要依賴于對某一特定個(gè)體的特異性線索評估，而是對群體共有的氣味、顏色、聲音等社會(huì)信息進(jìn)行識(shí)別.如小鼠可以通過氣味識(shí)別感染了寄生蟲的同類個(gè)體，從而避免與之接觸.這類社會(huì)識(shí)別使動(dòng)物得以高效應(yīng)對復(fù)雜多變的環(huán)境.值得一提的是，在這些不同的社會(huì)識(shí)別水平上運(yùn)作的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制并不完全相同，因此，在設(shè)計(jì)對社會(huì)識(shí)別的研究和解釋其結(jié)果時(shí)有必要加以區(qū)分.

社會(huì)識(shí)別的復(fù)雜性使建立統(tǒng)一范式以評估社會(huì)識(shí)別能力尤為重要.目前常用的2種社會(huì)識(shí)別范式分別是適應(yīng)/去適應(yīng)范式和社會(huì)辨別范式.這2種范式均利用嚙齒類動(dòng)物傾向于探究陌生同類個(gè)體而不是熟悉同類個(gè)體的天性[3].經(jīng)典的適應(yīng)/去適應(yīng)范式是將被測動(dòng)物反復(fù)暴露于同一刺激動(dòng)物，經(jīng)多次刺激后，被測動(dòng)物對刺激動(dòng)物的探究減少(適應(yīng))；最后一次實(shí)驗(yàn)中，將被測動(dòng)物暴露于另一陌生的刺激動(dòng)物，如果被測動(dòng)物對這只新奇?zhèn)€體的探究時(shí)間明顯增加，即發(fā)生了去適應(yīng)，說明動(dòng)物具有社會(huì)識(shí)別能力.社會(huì)辨別范式和適應(yīng)/去適應(yīng)范式使用的策略相同，但在這個(gè)模型中，被測動(dòng)物在適應(yīng)期間給予2種刺激物；在隨后的測試階段，同時(shí)使用熟悉的和陌生的2種刺激物對其進(jìn)行檢測，分析動(dòng)物在2種刺激物之間進(jìn)行選擇的能力.社會(huì)辨別范式中的社會(huì)識(shí)別能力通常用探究比率來表示，即對陌生個(gè)體的探究時(shí)間除以總探究時(shí)間.這2種社會(huì)辨別范式中的刺激物也可以替換成其他社會(huì)性線索，如尿液[4]，二者都是對動(dòng)物熟悉性識(shí)別的一種衡量.

2 VP與社會(huì)識(shí)別

2.1 VP系統(tǒng)的性別差異

由下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)和視上核(supraoptic nucleus,SON)中的大細(xì)胞神經(jīng)元合成的VP，通過垂體后葉釋放到血液中，發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓及抗利尿作用.而由PVN小細(xì)胞神經(jīng)元合成的VP投射到垂體前葉，構(gòu)成下丘腦-垂體-腎上腺軸的一部分，參與神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)；除下丘腦外，VP還在終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)和內(nèi)側(cè)杏仁核(medial amygdala,MeA)中合成[5].VP纖維投射到多個(gè)腦區(qū)參與包括社會(huì)識(shí)別在內(nèi)的多種社會(huì)行為的調(diào)控.

腦內(nèi)VP合成及神經(jīng)纖維投射具有性別差異.最早在大鼠的側(cè)隔(lateral septum,LS)及外側(cè)韁核中發(fā)現(xiàn)雄性VP免疫反應(yīng)纖維數(shù)量多于雌性，隨后發(fā)現(xiàn)雄性的BNST和MeA作為LS的VP投射纖維主要來源，其VP免疫反應(yīng)纖維數(shù)量及VP mRNA也多于雌性；之后在其他嚙齒類動(dòng)物如小鼠、田鼠、沙鼠也發(fā)現(xiàn)類似差異[6].最近研究發(fā)現(xiàn)，除LS,BNST,MeA外，內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area,MPOA)中VP免疫反應(yīng)纖維數(shù)量也存在類似差異[7].而小鼠及大鼠PVN中VP的合成及VP mRNA的表達(dá)量沒有性別差異[8].SON的VP mRNA表達(dá)量的性別差異則與動(dòng)物種類有關(guān)，如雄性青春期Wistar大鼠和成年SD大鼠的VP mRNA表達(dá)量高于雌性，但成年Wistar大鼠卻沒有這種性別差異[9].

VP對社會(huì)行為的調(diào)控依賴于其腦內(nèi)的受體.VP受體是1種G蛋白偶聯(lián)受體，主要有V1受體 (V1R)和V2受體(V2R)2種類型.V1R包括V1aR和V1bR 2種亞型，主要在腦內(nèi)表達(dá)；而V2Rs主要存在于腎集合管中.盡管已有大量研究報(bào)道V1aR和V1bR廣泛存在于各個(gè)腦區(qū)，但系統(tǒng)地比對兩性間差異的研究還是很少.在Wistar大鼠的29個(gè)與社會(huì)行為相關(guān)的腦區(qū)中，僅在弓狀核、背外側(cè)隔和腹內(nèi)側(cè)丘腦中存在V1aR密度雌性高于雄性的現(xiàn)象，其他腦區(qū)均沒有兩性差異[10].在C57B6小鼠，僅MPOA和乳頭體核的V1aR呈現(xiàn)雌性表達(dá)高于雄性的性別差異[11]，海馬CA1區(qū)、LS、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)均沒有性別差異[12]；ICR小鼠的乳頭體核、LS、PVN也未發(fā)現(xiàn)V1R的性別差異[13].由于缺乏高選擇性和高親和力的標(biāo)記，目前關(guān)于腦內(nèi)V1bR性別差異的情況知之甚少(見表1).

從總體上看，VPR與VP的性別差異存在明顯的不一致性，雄性中具有更多的VP投射而VPR卻少于雌性.存在這種不一致性的意義目前尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)，由于OTR和V1Rs的氨基酸序列有75%相同，OT和VP與這2種受體的結(jié)合有一定重合性，OT可能還通過作用于V1Rs發(fā)揮作用，另外，VP對OTR和V1Rs的親和力相近[14].這些都表明腦內(nèi)的VP、OT及其他的受體之間可能存在著更為復(fù)雜的相互作用.

2.2 VP對社會(huì)識(shí)別的性別差異性調(diào)控

大量研究表明,VP系統(tǒng)對雄性的社會(huì)識(shí)別至關(guān)重要.皮下注射VP可以延長成年雄性小鼠對同類的社會(huì)記憶；由于自發(fā)突變導(dǎo)致VP缺失的雄性Brattleboro大鼠表現(xiàn)出明顯的社會(huì)識(shí)別功能障礙.另外，雄性V1aR敲除小鼠的社會(huì)識(shí)別能力嚴(yán)重受損，而V1bR 敲除小鼠的社會(huì)識(shí)別能力損害較少[3]，表明無論是內(nèi)源性還是外源性VP都能促進(jìn)雄性的社會(huì)識(shí)別，而V1aR的介導(dǎo)作用更為重要.皮下注射VP雖然也能增強(qiáng)雌性大鼠的社會(huì)識(shí)別，但VP拮抗劑只能抑制雄性大鼠的社會(huì)識(shí)別而對雌性沒有影響[13]，提示內(nèi)源性VP系統(tǒng)為調(diào)控雄性社會(huì)識(shí)別所必需.

LS中性別特異性的VP系統(tǒng)可能與其社會(huì)識(shí)別調(diào)節(jié)的性別差異有關(guān).研究發(fā)現(xiàn)，在VP調(diào)控社會(huì)識(shí)別的諸多腦區(qū)中，LS對雄性的作用尤為顯著.將VP注射到青春期雄性大鼠的LS中，可增強(qiáng)其對同類的社會(huì)記憶；早期應(yīng)激誘導(dǎo)的雄性大鼠社會(huì)識(shí)別損傷伴隨著LS中VP釋放不足[17]；無論是V1R拮抗劑還是V1aR基因的反義DNA處理LS均可損傷雄性大鼠的社會(huì)記憶，并逆轉(zhuǎn)VP誘導(dǎo)的社會(huì)記憶增強(qiáng)[2]；LS重新表達(dá)V1aR基因可補(bǔ)救V1aR基因敲除雄性小鼠的社會(huì)識(shí)別功能損傷，而野生型小鼠的LS中過表達(dá)V1aR基因可以增強(qiáng)其社會(huì)識(shí)別能力[18-19].在一項(xiàng)比較研究中發(fā)現(xiàn)，藥理學(xué)阻斷青春期大鼠LS的V1aR減少其對熟悉刺激鼠的社會(huì)探究，這種現(xiàn)象在雄性更為明顯，而VP處理卻只能促進(jìn)雌性的社會(huì)識(shí)別而對雄性沒有影響；但在成年大鼠，LS腦區(qū)注射V1aR拮抗劑使兩性的社會(huì)識(shí)別功能均受損，而VP處理則能增強(qiáng)兩性的社會(huì)識(shí)別[20].因此，認(rèn)為LS的VP系統(tǒng)調(diào)控社會(huì)識(shí)別的性別差異性可能是年齡特異的.

VP對社會(huì)識(shí)別的調(diào)控還涉及其他腦區(qū)，如嗅球、MeA、海馬，它們分別與社會(huì)信息的輸入和社會(huì)識(shí)別記憶的形成和鞏固有關(guān)[21].但不同于LS，嗅球及海馬中的VP系統(tǒng)似乎缺乏性別差異.總之，目前關(guān)于VP調(diào)控社會(huì)識(shí)別方面的研究大多集中在雄性，而比較雌雄間差異的研究還很少.今后的研究可能還需關(guān)注雌性動(dòng)物的VP系統(tǒng)對社會(huì)識(shí)別的調(diào)控作用.

3 OT與社會(huì)識(shí)別

3.1 OT系統(tǒng)的性別差異

和VP類似，由下丘腦SON和PVN的大神經(jīng)元合成的OT作為激素參與雌性的泌乳、子宮收縮及雄性的生殖等功能外，OT也可以由PVN的小神經(jīng)元及外側(cè)下丘腦、下丘腦前區(qū)和MPOA等腦區(qū)合成并投射到其他腦區(qū)，參與特定的大腦活動(dòng).OT免疫反應(yīng)纖維的分布在一些腦區(qū)具有性別差異，如CD小鼠、棕色田鼠、布氏田鼠的下丘腦PVN、SON和長爪沙鼠的MPOA[22-23]，以及CD小鼠的LS和BNST和田鼠的外側(cè)下丘腦[15]，均發(fā)現(xiàn)雌性比雄性更多的OT免疫反應(yīng)性神經(jīng)纖維；但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Wistar大鼠的整個(gè)社會(huì)行為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)均未觀察到OT免疫反應(yīng)性的性別差異[7].

OT通過與OTRs結(jié)合調(diào)控社會(huì)識(shí)別.目前發(fā)現(xiàn)只有1種類型OT受體(OTR).OTR在腦內(nèi)分布也存在物種和腦區(qū)特異性的性別差異[13,23].雄性伏隔核的OTR結(jié)合密度通常高于雌性，在大鼠、小鼠和草原田鼠中都有一致表現(xiàn)[23].SD大鼠下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial hypothalamus,VMH) 的OTR 結(jié)合密度雄性高于雌性[10]，但在ICR小鼠卻相反，而大鼠海馬CA1區(qū)的OTR結(jié)合密度也表現(xiàn)為雄性高于雌性，在小鼠中則相反[13,16].

另外，Wistar大鼠與社會(huì)行為相關(guān)的35個(gè)腦區(qū)中，紋狀體、pBNST (posterior part of bed nucleus of the stria terminalis)、VMH、MeA和PVN均呈現(xiàn)出雄性O(shè)TR結(jié)合密度高于雌性的現(xiàn)象，而在LS和皮質(zhì)的2個(gè)亞區(qū)則是雌性高于雄性[10].總的來說，這些具有腦區(qū)和物種特異性的性別差異都提示,OT系統(tǒng)可能是在調(diào)控社會(huì)行為的性別差異中起重要作用，這是一個(gè)有待深入研究的領(lǐng)域(見表2).

3.2 OT對社會(huì)識(shí)別調(diào)控的性別差異

通過基因敲除研究發(fā)現(xiàn)，OT和OTR對兩性的社會(huì)識(shí)別都起重要的調(diào)控作用.相較于野生型小鼠，OT基因敲除兩性小鼠均不能適應(yīng)重復(fù)出現(xiàn)的同類，且對新出現(xiàn)的小鼠也沒有表現(xiàn)出更多的探究行為[24]；此外，OTR基因敲除的兩性小鼠的社會(huì)識(shí)別功能也受到損傷[25].然而，盡管內(nèi)源性的OT系統(tǒng)在兩性的社會(huì)識(shí)別中起相似的作用，但雄性可能對外源性的OT更為敏感.腦室內(nèi)注射OTR拮抗劑可損傷雌、雄性大鼠的社會(huì)識(shí)別能力，但腦室內(nèi)注射OT只能增強(qiáng)雄性大鼠的社會(huì)識(shí)別，對雌性沒有影響[13]，造成這一性別差異的原因可能是由于雄性的腦內(nèi)具有更多未結(jié)合的OTR.

MeA的OT系統(tǒng)在社會(huì)識(shí)別調(diào)控中起關(guān)鍵作用.將OT注入OT敲除小鼠的MeA可以恢復(fù)其社會(huì)識(shí)別能力，而將OT拮抗劑和OTR反義DNA注入野生型小鼠的MeA則損壞其社會(huì)識(shí)別能力[3].此外，MeA中注射OT拮抗劑可抑制社會(huì)刺激誘導(dǎo)的即刻早基因的表達(dá)[26].MeA是各種嗅覺信息加工的集中位點(diǎn)，接受來自副嗅球的神經(jīng)投射.有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠對尿液氣味刺激做出響應(yīng)時(shí)，MeA的OT神經(jīng)元活動(dòng)表現(xiàn)出明顯的性別差異，而AOB卻沒有，提示MeA的OT系統(tǒng)可能以性別特異性的方式對社會(huì)信息進(jìn)行加工處理[10,27-28].最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，pBNST中的OTR分布密度也存在較明顯的性別差異[16]，OTR拮抗劑處理pBNST損傷兩性大鼠的社會(huì)識(shí)別，而用OT處理只延長了雄性大鼠社會(huì)識(shí)別的持續(xù)時(shí)間，對雌性沒有影響；進(jìn)一步通過體內(nèi)微透析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，pBNST中的OT基礎(chǔ)釋放量沒有性別差異，但當(dāng)發(fā)生社會(huì)識(shí)別時(shí)，雄性的OT釋放量高于雌性，進(jìn)一步證明了pBNST中OT系統(tǒng)活動(dòng)的性別差異可能與社會(huì)識(shí)別的性別特異性有關(guān)[29].

由于OTR和V1Rs氨基酸序列有75%相同，OT和AVP與這2種受體的結(jié)合有一定重合性，OT或AVP與不同受體結(jié)合對社會(huì)行為和社會(huì)識(shí)別可能產(chǎn)生不同作用，如OT和AVP可通過OTR而不是V1aR增強(qiáng)敘利亞倉鼠對其他個(gè)體氣味的識(shí)別，而OT通過激活V1aR而不是OTR促進(jìn)社會(huì)交往[30].

4 VP/OT與性激素的相互作用

腦內(nèi)性激素可能是導(dǎo)致VP/OT系統(tǒng)性別差異的重要原因.研究發(fā)現(xiàn)，性激素可以通過調(diào)節(jié)VP/OT的合成及其受體表達(dá)從而調(diào)控社會(huì)識(shí)別.其中，雌激素主要影響OT系統(tǒng)，而雄激素則對VP系統(tǒng)的調(diào)節(jié)更為重要.OT和OTR mRNA的水平隨著雌性動(dòng)情周期而波動(dòng)，并與血液中雌激素水平一致，而動(dòng)情前期的雌性小鼠在適應(yīng)/去適應(yīng)范式中的表現(xiàn)增強(qiáng)[31].在大鼠的PVN中，雌激素可以上調(diào)OT基因表達(dá)[32].而在MeA中，雌激素可以通過ERα介導(dǎo)調(diào)節(jié)OTRs的密度及OTR基因的表達(dá)[33].

VP系統(tǒng)主要受睪酮調(diào)節(jié).睪丸摘除導(dǎo)致大、小鼠腦內(nèi)VP的表達(dá)下調(diào)，但可以被睪酮補(bǔ)充逆轉(zhuǎn).另外，LS中的VP神經(jīng)纖維及V1aR密度都受到雄激素調(diào)控.然而，相較于雌激素對OT系統(tǒng)的調(diào)控，睪酮對VP系統(tǒng)的調(diào)控可能更為復(fù)雜，因其可以通過芳香化產(chǎn)生雌激素而發(fā)揮作用，并且雌二醇也可逆轉(zhuǎn)由于睪丸摘除引起的大鼠VP水平降低.此外，雄性芳香化酶基因敲除小鼠的LS,MeA,BNST和SON中，VP免疫反應(yīng)性都表現(xiàn)出下降的趨勢，E2與二氫睪酮(DHT)聯(lián)合治療對去勢雄鼠腦VP水平降低的逆轉(zhuǎn)作用明顯強(qiáng)于DHT(無芳香化)單獨(dú)作用[34].而對雄性ERαKO小鼠的研究表明，ERα與ARs可共同促進(jìn)VP在邊緣系統(tǒng)的表達(dá)[35].因此，雌、雄激素均參與VP系統(tǒng)在雄性社會(huì)識(shí)別記憶的調(diào)節(jié)作用.

5 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)VP和OT對社會(huì)識(shí)別的調(diào)控作用存在性別差異，可能與腦中VP/OT系統(tǒng)的性別特異性有關(guān).雄性腦的LS,BNST和MeA表達(dá)更高的VP，而VP受體分布總體上呈現(xiàn)雌性高于雄性的趨勢，提示雄性社會(huì)識(shí)別可能更依賴于內(nèi)源性VP.OT在兩性的社會(huì)識(shí)別中均起重要作用，但也存在物種和腦區(qū)特異的雌性強(qiáng)于雄性的性別差異，而OTR在腦內(nèi)分布的性別差異則缺乏一致性.因此，OT系統(tǒng)可能對雌性社會(huì)識(shí)別的調(diào)控更為重要.VP和OT系統(tǒng)對社會(huì)識(shí)別的性別特異性調(diào)控受腦內(nèi)性激素活動(dòng)的調(diào)節(jié).然而，性別特異性的VP和OT系統(tǒng)是如何在調(diào)控過程中發(fā)揮作用在很多領(lǐng)域中仍然未知，還需進(jìn)一步研究.理解社會(huì)識(shí)別調(diào)控的性別差異，或許可以為治療一些性二型的社會(huì)功能失調(diào)的精神類疾病(如自閉癥)提供幫助.