人工智能在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的臨床應用：關于膀胱癌、腎癌和前列腺癌的文獻綜述

莫浩杰，侯建全

蘇州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇蘇州 215008

人工智能是指人類制造的、模擬人類認知功能的智能程序。人工智能的目的是構建一個環(huán)境感知和任務執(zhí)行器，而機器學習（machine Learning,ML）和深度學習（deep Learning,DL）是實現(xiàn)這一目的的必經(jīng)之路。簡單來說，ML是人工智能的一種實現(xiàn)方式；DL是一種實現(xiàn)機器學習的技術。ML能采集、存儲和關聯(lián)分析數(shù)據(jù)，并且讓計算機進行自動學習。人工神經(jīng)網(wǎng)絡（artificial neural networks,ANNs）是DL的基礎，是ML的子領域。DL需要訓練大量的多層神經(jīng)網(wǎng)絡數(shù)據(jù)集從而構建ANNs來實現(xiàn)應用價值[1]。隨著泌尿外科的不斷發(fā)展和對新技術的適應，人工智能已經(jīng)被廣泛應用于早期診斷、提供有效治療方案和外科手術等各個方面。

1 人工智能在膀胱癌中的應用

膀胱癌可以分為肌層浸潤性膀胱癌（muscleinvasive bladder cancer,MIBC）和非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC）。眾所周知，移行上皮癌的特點是易復發(fā)，在膀胱癌中，完整切除腫瘤可以減少復發(fā)，但由于目前技術方面的限制，在術前或者術中準確判斷腫瘤和正常組織的界限非常困難。精確確定和評估膀胱癌的肌肉浸潤程度可以指導正確的風險分層和個性化的治療選擇。目前基于CT/MRI的人工智能已被開發(fā)，作為一種非入侵性檢查，可以準確識別腫瘤的分布，并在術前就將腫瘤與正常組織區(qū)分開來[2]。相對MIBC而言，NMIBC的術后復發(fā)率相對較高，而膀胱鏡檢查對診斷和監(jiān)測膀胱癌至關重要，為了提高膀胱癌的診斷質(zhì)量，Ikeda A等[3]構建了一個基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural networks,CNN）的腫瘤分類器，通過人工智能客觀評價膀胱鏡圖像，對膀胱鏡下的圖像進行分類，以區(qū)分腫瘤組織和正常組織。最終他們得到的結果顯示，ROC曲線下面積（area under curve,AUC）為0.980，模型敏感度為89.70%，特異度為94.00%。這表明利用人工智能對膀胱鏡圖像進行客觀評價，有望提高膀胱癌的診斷和治療的準確性。這為臨床醫(yī)生治療選擇提供了很大參考價值，在臨床診療過程中，僅通過影像學和膀胱鏡很難準確區(qū)分腫瘤組織和正常組織，然而人工智能的運用可以明顯提高膀胱癌診治效能，以期望給患者帶來更好的預后。

新輔助化療是治療膀胱癌微小轉(zhuǎn)移灶和提高手術成功率的重要方法，對化療的敏感程度關乎著患者的預后。Wu E等[4]通過DL將患者分為敏感組和不敏感組，在DL模型的預測下，AUC值為0.730。同樣的，Cha等[5]建立了通過CT圖像來識別化療敏感患者的人工智能模型。他們回顧性地收集了123例有157個肌肉浸潤性膀胱癌病灶患者的化療前和化療后CT掃描數(shù)據(jù)，并用人工智能模型以區(qū)分對新輔助治療完全反應的MIBC和未反應的膀胱癌。最后結果提示，單獨使用人工智能進行評估的平均AUC為0.800，未使用人工智能的醫(yī)生評估結果為0.740，而聯(lián)合使用人工智能的醫(yī)生在評估影像時的AUC為0.770。這表明人工智能提高了醫(yī)生識別MIBC對新輔助化療反應的能力。

最近在對原發(fā)性膀胱癌的全基因組特征分析中顯示，膀胱癌可以被分為基底亞型和管腔亞型[6]。不同分子分型患者對治療的反應和預后都是不同的。膀胱癌分子亞型的確定對治療方案的選擇、患者預后的判斷等有著重要的意義。Woerl AC等[7]試圖利用DL從傳統(tǒng)的HE染色病理切片中預測出MIBC的分子亞型。他們使用了TCGA數(shù)據(jù)庫中407例膀胱癌患者的病理切片來構建DL模型，并用16例術后MIBC患者的病理標本進行基因測序來驗證該模型。該模型在識別基底亞型的AUC為0.890，識別管腔亞型的AUC為0.880。他們將人工智能的讀片結果和病理學專家的讀片結果進行了對比，發(fā)現(xiàn)人工智能在HE染色切片中預測MIBC患者的分子亞型方面顯示出很好的性能。Poirion OB等[8]也做了類似的工作來預測膀胱癌的管腔亞型和基底亞型，最終他們得到的訓練集和測試集的P值達到了0.001和0.040。人工智能能有效地將病理圖像和分子學特征相互結合，并用更加簡便的方式來預測膀胱癌患者的預后并選擇最優(yōu)的治療方案。

此外，人工智能除了被用來和病理切片相結合建立預測模型外，還被用來從臨床數(shù)據(jù)等方面建立復發(fā)和生存預測模型。目前在膀胱癌患者中，各種臨床資料（影像學、手術結果、病理學等）被用來評估和預測疾病的狀態(tài)和預后。和僅用臨床資料相比，利用人工智能將數(shù)字化病理切片和臨床資料相結合來預測膀胱癌患者的預后是一種更有效的方法。Hasnain Z等[9]采用ML算法，利用這些測量結果來分析根治性膀胱切除術后癌癥的復發(fā)和患者的生存情況。術后1、3年和5年的患者復發(fā)和生存的靈敏度和特異度都超過70.00%。

2 人工智能在腎癌中的應用

在過去的幾十年里，腎癌的發(fā)病率一直穩(wěn)步上升。隨著腎癌發(fā)病率的增加，對良性和惡性腫瘤進行區(qū)分非常重要。然而現(xiàn)在還沒有臨床或者影像學特征可以在術前準確判斷腎腫瘤良惡性改變。目前，基于常規(guī)MR圖像來區(qū)分良、惡性腎腫瘤的DL模型已經(jīng)被開發(fā)，它可以通過傳統(tǒng)的MR成像來區(qū)分良性腎腫瘤和腎細胞癌。研究人員將該DL模型和影像科專家進行了比較。在與所有專家的平均值相比中，DL模型的測試準確 率（0.70% vs 0.60%，P=0.053）、靈 敏 度（0.92% vs 0.80%，P=0.017）和特異度（0.41 vs 0.35，P=0.450）更高[10]。在該次研究中，DL可以無創(chuàng)地區(qū)分良性腎臟腫瘤和腎細胞癌，具有良好的準確度、靈敏度和特異度。

Tabibu S等[11]分析了2 093張腎癌的組織病理學圖像，并對腎癌的亞型進行了自動分類。他們建立了一個人工智能模型，該模型在區(qū)分透明細胞和嗜鉻細胞亞型方面準確率達到了93.39%和87.34%，并且在區(qū)分透明細胞、嗜鉻細胞和乳頭狀腎細胞癌3種亞型方面，準確度達到了94.07%。此外，還有基于CT影像的DL模型被開發(fā)用來鑒別血管平滑肌脂肪瘤、透明細胞腎細胞癌和乳頭狀腎細胞癌[12]。相信在這些結果的基礎上，未來可以開發(fā)出非侵入性的生物學標志物來識別不同的組織病理學亞型，以預測預后和對治療的反應。

近年來，研究者們建立了基于生物標志物和基因表達的人工智能模型，來預測腎細胞癌的生存和預后。PBRM1是腎細胞癌中第二常見的突變基因，Kocak B等[13]對比了兩種人工智能算法——ANNs算法和隨機森林（random forest,RF）算法。他們將兩種人工智能和CT影像相結合，來預測PBRM1的突變狀態(tài)。ANNs算法對88.20%的RCC進行了正確分類（AUC=0.925），RF算法對95.00%的RCC進行了正確分類（AUC=0.987）。這些對組織病理學、影像學、生物標志物的人工智能研究對腎癌患者的風險評估、治療計劃、預后分析方面有極大的幫助。相信不久的將來，基于組織學或影像學的人工智能將在腎癌患者的診療中發(fā)揮重要的作用。

3 人工智能在前列腺癌中的應用

人工智能的應用即將改變目前前列腺癌診斷、治療甚至預后方面的決策和做法。在前列腺癌的診斷中，穿刺活檢是金標準。但是前列腺癌穿刺評估和活檢樣本分析存在大量主觀性，為了減少其中的誤差，多個人工智能模型已經(jīng)開發(fā)并對大量的患者前列腺活檢結果進行了更加準確的預測評估。伴隨著科學技術的不斷進步，人工智能技術也越來越成熟。研究人員提出了使用人工智能來簡化前列腺癌診斷和分類的方法。利用多參數(shù)MRI的各種放射學特征，人工智能已經(jīng)具備了檢測前列腺癌和評估Gleason評分的能力。Strom P等[14]招募了1 062例患者，以他們的數(shù)據(jù)開發(fā)了一個對前列腺癌進行檢測、定位Gleason評分的人工智能模型。在外部驗證數(shù)據(jù)集上，人工智能在區(qū)分良性和惡性活檢標本的AUC值為0.986。Lucas M等[15]分析了DL模型在自動檢測Gleason評分和等級方面的應用。結果 表明，非典型區(qū)域和Gleason評分≥3分的差異方面，準確率達到了92.00%。此外，在區(qū)分Gleason評分＞4分和≤3分的方面，準確率達到了90.00%。這兩組研究人員都將人工智能的讀片結果和醫(yī)學專家的讀片結果進行了比較，并且發(fā)現(xiàn)人工智能可以準確區(qū)分良、惡性區(qū)域，且表現(xiàn)優(yōu)于專家們。人工智能系統(tǒng)在臨床的應用可以減少臨床醫(yī)生的工作量并提供相應的意見，幫助實現(xiàn)分級的標準化。

現(xiàn)今，人工智能可以識別前列腺患者的臨床病理特征并預測患者的轉(zhuǎn)歸。Wong NC等[16]利用機器學習通過評估患者的臨床數(shù)據(jù)來預測機器人輔助前列腺切除術后的早期生化復發(fā)。他們開發(fā)了3種不同的ML算法，在338例患者的數(shù)據(jù)集上進行了訓練，準確率都達到了95.00%以上。并且經(jīng)典的Cox回歸分析對生化復發(fā)的預測的AUC為0.865，而測試的3個人工智能模型AUC值都超過了0.900。這表明ML技術可以產(chǎn)生比傳統(tǒng)統(tǒng)計回歸更準確的疾病預測性。這些工具能在臨床上對前列腺癌術后出現(xiàn)早期生化復發(fā)的患者進行自動預測。

1/3的前列腺癌患者會對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生抗性，并發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castrationresistant prostate cancer,mCRPC）。目前，多西他賽是治療mCRPC的首選方法。鑒于多西他賽的不良反應，20.00%的mCRPC會出現(xiàn)治療失敗的情況。Deng K等[17]開發(fā)了一個人工智能模型，可以將患者分為多西他賽耐受組和不耐受組，以便對患者進行更好的個體化治療。在前列腺癌的診療過程中，識別生物標志物可以預測預后、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。AlDubayan SH等[18]用標準的基因檢測方法和DL檢測法對1 072例前列腺癌患者進行了基因檢測，主要包括了118個具有癌癥突變傾向的基因。與標準方法相比，DL能識別出更多具有癌癥突變傾向基因的患者（靈敏度：94.70% vs 87.10%，特異度：64.00% vs 36.00%）。這表明與目前的標準基因檢測方法相比，DL在種系基因檢測中具有更大的優(yōu)勢。

4 總結

本文探討了人工智能如何在臨床工作中幫助醫(yī)生進行疾病的診斷、治療和預后判斷等工作。與傳統(tǒng)的統(tǒng)計學分析相比，人工智能在分析和預測大量泌尿外科患者數(shù)據(jù)方面似乎更加準確。未來人工智能將集中創(chuàng)建更大的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，隨著數(shù)據(jù)樣本的增加和模型訓練的加強，ML和DL將進一步加強個體化醫(yī)療。然而盡管ML和DL技術存在巨大的潛力，但是將這些工具轉(zhuǎn)化為臨床實踐時仍存在一些實際挑戰(zhàn)，比如樣本缺乏、臨床試驗稀少、機器診斷可靠性等各種問題。

在醫(yī)療領域，人工智能在各行各業(yè)的應用，尤其是結合影像學方面，已經(jīng)取得了重大突破。不過醫(yī)生的經(jīng)驗和常識在人工智能的發(fā)展中仍將發(fā)揮關鍵作用。在不久的將來，能看到臨床模式的轉(zhuǎn)變，人工智能將在其中找到自己的位置。盡管目前有著各種各樣的限制，但人工智能在未來泌尿外科的臨床發(fā)展和改善患者整體預后方面仍有著巨大的上升空間。