基于專利數(shù)據(jù)挖掘探討中藥復(fù)方治療肩周炎的組方規(guī)律*

吉富濤，陳 葛，武 莉，馮新越，閆露露，尹本敬，2，顧海潮，2△

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021）

肩周炎是中老年人最常見的疾病之一，又被稱作粘連性關(guān)節(jié)囊炎，臨床癥狀早期表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)疼痛，后期為肩關(guān)節(jié)疼痛加重伴活動受限，并且疼痛癥狀常在夜間加重，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，肩周炎疾病在肩部疾病中約占40%左右，而在中國，中老年人患肩周炎較多，約占8%，并且女性多于男性。肩周炎在臨床中的治療方法比較多[1-2]。而保守治療是肩周炎最主要的治療方法，包含藥物治療（如中醫(yī)藥口服、外用、玻璃酸鈉注射）、物理治療（如艾灸、熱奄包、推拿按摩）等[3]。中醫(yī)藥治療肩周炎在臨床中具有重要的作用，并被廣泛應(yīng)用于臨床[4]。而中藥復(fù)方在肩周炎的治療方面，有很多已經(jīng)申請了國家專利。為了進(jìn)一步探討中藥復(fù)方治療肩周炎的組方規(guī)律，本文通過數(shù)據(jù)挖掘法對這些專利中中藥復(fù)方的組方規(guī)律進(jìn)行了分析，以期為中醫(yī)藥在臨床上治療肩周炎提供思路和借鑒，并為治療肩周炎的新方藥研究和開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以中國專利公布公告網(wǎng)站（http：//epub.cnipa.gov.cn/）數(shù)據(jù)庫為來源，選擇“高級查詢”，將公布公告時(shí)間范圍設(shè)定為2005年1月19日至2021年10月8日。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 以“肩周炎and中藥”和“肩周炎and草藥”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）專利中藥復(fù)方治療中病癥為肩周炎；（2）專利中用法含有口服中藥（or方劑or復(fù)方or中草藥or中藥制劑等），中藥必須具有明確的藥物名稱描述或?yàn)槊褡逅帯?/p>

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）中藥復(fù)方?jīng)]有明確藥物組成的專利；（2）中藥復(fù)方的用法僅為外用的專利；（3）將中藥復(fù)方制作為或添加入食物、酒、茶及其他飲品的專利；（4）中藥復(fù)方為保健品的專利；（5）含有提取物為非中藥成分的專利。

1.2.4 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由具有長期從事專利文獻(xiàn)檢索的2名資深的文獻(xiàn)檢索人員，分別閱讀所獲文獻(xiàn)的文題、摘要和全文，以確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并交叉核對，如有分歧，通過討論或由通信作者協(xié)助解決。

1.2.5 數(shù)據(jù)庫建立 根據(jù)文獻(xiàn)中的中藥復(fù)方的具體藥物組成，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，通過2020版《中華人民共和國藥典》[5]和中國醫(yī)藥查詢平臺（https：//www.dayi.org.cn/）[6]對藥物統(tǒng)一藥名，如“土元”規(guī)范為“土鱉蟲”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”，并將“甘草”分為“生甘草（甘草）”“炙甘草”，地黃分為“熟地黃”“生地黃”等中藥，規(guī)范后依次錄入Excel 2019軟件和中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5），建成數(shù)據(jù)庫。

1.2.6 數(shù)據(jù)分析 據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，可采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)的方法，對總體中藥中常用中藥（頻次≥3次）的四氣五味、歸經(jīng)使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[7]。通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）進(jìn)行中藥復(fù)方的組方規(guī)律、藥物間關(guān)聯(lián)度、藥物核心組合、新方組合等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 初檢共檢索出相關(guān)專利319項(xiàng)，按前述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后排除113項(xiàng)，納入符合206項(xiàng)，依據(jù)公布公告在國家知識產(chǎn)權(quán)局上含有的中藥復(fù)方治療肩周炎的中國專利，納入各年度情況，從圖表中可以得出從2005-2016年，發(fā)布在國家知識產(chǎn)權(quán)局公布公告上治療肩周炎的中藥復(fù)方專利總體呈上升趨勢，并在2016年達(dá)到最大量，2017年呈直線下降趨勢，2018年又有所上升，而2018-2021年呈直線下降趨勢（見圖1）。

2.2 藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果 206項(xiàng)專利中含有206個(gè)中藥復(fù)方，包含中藥577味。常用中藥有179味（頻次≥3次），使用頻次排名前20位的主要是桂枝、當(dāng)歸、羌活、生甘草、威靈仙、黃芪、白芍、紅花、秦艽、雞血藤、防風(fēng)、桑枝、川芎、乳香、伸筋草、細(xì)辛、杜仲、川烏、丹參、沒藥（見表1）。

表1 使用頻次排在前20位的中藥

2.3 藥物性味歸經(jīng)匯總 對使用頻次排序前20位中藥的性味歸經(jīng)情況進(jìn)行匯總（見表2）。

表2 使用頻次排在前20位的中藥性味歸經(jīng)匯總表

2.4 中藥歸經(jīng)分布情況 對使用頻次≥3次的179味常用中藥歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用頻次前3位的分別是肝、脾、腎經(jīng)（見圖2）。

圖2 使用頻次≥3次的179味中藥歸經(jīng)分布情況

2.5 中藥性味分布情況 對使用頻次≥3次的179味常用中藥四氣五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，四氣分布頻次前3位的分別是溫、平、寒（見圖3），五味分布頻次前3位的分別是苦、辛、甘（見圖4）。

圖3 使用頻次≥3次的179味中藥四氣分布情況

圖4 使用頻次≥3次的179味中藥五味分布情況

2.6 藥物組方規(guī)律分析 對206項(xiàng)專利中含有206個(gè)中藥復(fù)方的577味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將“支持度”設(shè)置為25，“置信度”為0.55，共得到20個(gè)藥物組合，包含中藥8味，且頻次≥25，其頻次出現(xiàn)較多的藥對，采用降序排列依次為“當(dāng)歸-桂枝、桂枝-羌活、桂枝-威靈仙”等（見表3）。并得到10個(gè)關(guān)系密切藥物組合，由高至低依次排列為“當(dāng)歸、羌活-＞桂枝”“白芍-＞桂枝”“桑枝-＞桂枝”“桂枝、羌活-＞當(dāng)歸”等（見表4、圖5）。

表3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合頻次表

圖5 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表4 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.7 基于熵聚類方劑分析結(jié)果 將相關(guān)度設(shè)置為6，懲罰度為2，獲得12組新方核心組合（表5），在此基礎(chǔ)上，采用無監(jiān)督熵層次聚類算法分析，共得到新方6個(gè)（見表6），網(wǎng)絡(luò)展示圖如下（見圖6）。

表5 基于熵聚類的藥物核心組合

圖6 治療肩周炎的新方組合網(wǎng)絡(luò)圖

表6 治療肩周炎的新方組合

3 討論

肩關(guān)節(jié)周圍炎，又簡稱為“肩周炎”，該病多發(fā)于50歲左右，又被稱為“五十肩”，是臨床中較為常見的疾病之一，其病變部位主要在肩關(guān)節(jié)囊及其周圍肌腱、韌帶等[8]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將肩周炎稱為“凍結(jié)肩”“漏肩風(fēng)”等，目前，普遍認(rèn)為該病與各類慢性無菌性炎癥所產(chǎn)生的充血、滲出、肌成纖維細(xì)胞的形成有關(guān)，從而導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)周圍組織發(fā)生增生、粘連，最終使肩關(guān)節(jié)的間隙變窄，肩關(guān)節(jié)的活動受限[9]。有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中通過對肩周炎的分子生物學(xué)研究后，得出肩關(guān)節(jié)局部結(jié)構(gòu)改變與特定的炎癥介質(zhì)和纖維相關(guān)細(xì)胞因子關(guān)系密切，從而也印證了這一說法[10]。其致病因素還包括：關(guān)節(jié)的退行性病變、肩關(guān)節(jié)長期勞損、受到創(chuàng)傷、肩關(guān)節(jié)受寒等[11]。并且被ISAKOS委員會總結(jié)歸納為四類：（1）軟骨損傷、軟骨病變等相關(guān)的關(guān)節(jié)內(nèi)病因；（2）因關(guān)節(jié)囊攣縮等病變的關(guān)節(jié)囊病因；（3）肩關(guān)節(jié)周圍組織出現(xiàn)攣縮等關(guān)節(jié)外病因；（4）出現(xiàn)原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病異常，也是導(dǎo)致肩周炎神經(jīng)異常性的病因[12]。在臨床治療中，西醫(yī)多采用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，雖然短時(shí)間內(nèi)可獲得療效，但是長期服用卻能引發(fā)諸多不良反應(yīng)，如胃腸道刺激和內(nèi)出血等[13]。而中醫(yī)藥在治療肩周炎方面，具有不良反應(yīng)小、遠(yuǎn)期療效好等特點(diǎn)。

祖國醫(yī)學(xué)將此類疾病歸屬于“痹病”范疇，普遍認(rèn)為內(nèi)因與外因是本病的主要病因，肝藏血、主筋，腎藏精、主骨，肝腎相生，使得精血互生，充盈筋骨，當(dāng)患者年老體衰，肝腎不足、陰陽失衡，精血漸虛，臟腑功能失調(diào)，筋骨失于濡養(yǎng)，加之外傷或長期勞累，經(jīng)筋受損，又因外感風(fēng)、寒、濕邪乘虛而入，阻滯肩部經(jīng)脈，致氣血凝滯，不通則痛，經(jīng)筋粘連、則活動不利。因此肝腎虧虛、氣血虛弱、血不榮筋是為內(nèi)因；外傷、勞損、風(fēng)寒濕邪侵襲是為外因[14-15]。然而，在臨床中各個(gè)醫(yī)家的治療思路和方法大多不同，治療肩周炎的中藥復(fù)方也多種多樣。經(jīng)國家知識產(chǎn)權(quán)局公布公告的治療肩周炎方面的中藥復(fù)方專利中，大多為臨床檢驗(yàn)和藥理研究證實(shí)過的有效組方，通過對這些復(fù)方的用藥規(guī)律及組方規(guī)律分析，能夠有利于我們發(fā)現(xiàn)更好的肩周炎治療藥物。

通過用藥頻次分析結(jié)果得出，桂枝頻次最高，使用頻次為89次，排序第一位，其性溫，味辛、甘，歸心、肺、膀胱經(jīng)，善發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣。臨床上常用于外邪侵襲、關(guān)節(jié)痹痛等癥。據(jù)相關(guān)研究表明，桂枝主要含揮發(fā)油成分，以醛類化合物為主，包含桂皮醛、肉豆蔻醛等，具有散熱、擴(kuò)張皮膚血管、促進(jìn)血液循環(huán)等功效，同時(shí)具有抗真菌以及消炎鎮(zhèn)痛的功效[16-17]。當(dāng)歸使用頻次為78次，排第二位，其性溫，味辛、甘，歸心、肝、脾經(jīng)，善補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛。臨床上常用于氣血虧虛、風(fēng)濕痹痛、跌撲損傷等癥。有研究表明，當(dāng)歸不僅具有補(bǔ)血活血的作用，還具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等藥理作用[18]。當(dāng)歸中含有的多糖成分能提高單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使機(jī)體的非特異性免疫功能得到增強(qiáng)[19]。而當(dāng)歸含有中性油成分能抑制抗體的產(chǎn)生，發(fā)揮抗補(bǔ)體作用，促進(jìn)體液免疫的功能[20]。羌活使用頻次為71次，排第三位，其性溫，味辛、苦，歸腎、膀胱經(jīng)，善散寒解表、祛風(fēng)除濕、止痛。臨床上常用于外邪侵襲、頭痛項(xiàng)強(qiáng)、風(fēng)寒痹痛、肩背酸痛等癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，羌活的化學(xué)成分主要有揮發(fā)油類、香豆素類、糖類、氨基酸和有機(jī)酸類等，揮發(fā)油在羌活成分總量中占2.1%～2.4%，并具有消炎抑菌、鎮(zhèn)痛、解熱、抗凝等作用[21]。生甘草使用頻次為68次，排第四位，其性平，味甘，歸心、脾、肺、胃經(jīng)，善補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、清熱解毒等。臨床上常用于脾胃虛弱、倦怠乏力、四肢攣急疼痛等癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，甘草含有甘草總黃酮類、甘草酸類、三萜類、甘草苷類等成分，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[22]。威靈仙使用頻次為65次，排第五位，其性溫，味辛、咸，歸膀胱經(jīng)，善祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，臨床上常用于風(fēng)濕痹痛、肢體麻木、筋脈拘攣、屈伸不利等癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其主要包含原齊墩果酸類、常春堿皂苷元類、原白頭翁素類和棕櫚酸等[23]，具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫和保護(hù)軟骨等作用[24-25]。排名前20位中藥按其功效可分為：（1）發(fā)散風(fēng)寒藥類：桂枝、羌活、防風(fēng)、細(xì)辛；（2）祛風(fēng)除濕藥類：威靈仙、川烏；（3）舒筋通絡(luò)藥類：秦艽、桑枝、伸筋草、雞血藤；（4）益氣活血藥類：黃芪、當(dāng)歸、甘草、白芍；（5）補(bǔ)益肝腎藥類：杜仲；（6）活血化瘀止痛藥類：紅花、川芎、丹參、乳香、沒藥?？梢姼哳l次藥物以發(fā)散風(fēng)寒、祛風(fēng)除濕、舒筋通絡(luò)、益氣活血、補(bǔ)益肝腎、化瘀止痛藥為主。

通過性味歸經(jīng)及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果得出，治療肩周炎的中藥專利復(fù)方，多采用藥性為溫、平居多，溫性藥頻率高達(dá)43%，藥味以苦、辛、甘為主，苦味藥頻率高達(dá)34%，歸肝、脾、腎經(jīng)的中藥居多。肩周炎屬于“痹病”范疇，又多因內(nèi)因與外因合致，內(nèi)因多本虛，外因多標(biāo)實(shí)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為肝主筋、脾主肌肉、腎主骨，肝、脾、腎臟腑功能失調(diào)、陰陽失衡，精血漸虛，筋骨失于濡養(yǎng)，是為本虛。《靈樞》中云：“肝者，筋之合也?！薄皻馓搫t肩背痛寒……?！盵26]肝主疏泄，具有調(diào)暢氣機(jī)、促進(jìn)津血運(yùn)行的作用；脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，具有促進(jìn)氣血生成、營養(yǎng)全身的作用；腎藏精，腎精可化髓充骨，三臟功能失調(diào)則氣血生化無源，筋骨不榮，可發(fā)為疼痛，因此在治療上多選用歸肝、脾、腎經(jīng)藥物，以調(diào)理臟腑功能，補(bǔ)虛扶正?！吨T病源候論》云：“此由體虛，腠理開，風(fēng)邪在于筋故也……邪客機(jī)關(guān)，則使筋攣……令人肩背拘急?！憋L(fēng)、寒、濕邪乘虛而入，阻滯肩部經(jīng)脈，致氣血凝滯，不通則痛，經(jīng)筋粘連，則活動不利，此為標(biāo)實(shí)。而藥性溫、平類藥物多有溫陽、散寒、化濕功效，以祛邪補(bǔ)虛、溫通經(jīng)脈?？辔端幘哂性餄裰?，辛味藥能散、能行，具有行氣行血的功效，甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，具有滋補(bǔ)和中、緩急止痛的作用，合用既可補(bǔ)肝脾腎之虛，又能祛風(fēng)寒濕之邪。因此治療肩周炎常選用藥性為溫、平，藥味為苦、辛、甘的中藥。運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，常用藥物較多的組合有：當(dāng)歸、桂枝；桂枝、羌活；桂枝、威靈仙；白芍、桂枝；當(dāng)歸、羌活；生甘草、桂枝；黃芪、當(dāng)歸；黃芪、桔梗等。藥物之間配伍大多采用相須、相使之法，如當(dāng)歸配桂枝，可增強(qiáng)活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)的功效，如桂枝配羌活，可增強(qiáng)發(fā)散風(fēng)寒、舒筋通絡(luò)的功效，又如黃芪配桂枝，可增強(qiáng)益氣溫陽、和血通脈等功效。通過本研究結(jié)果及分析來看，各醫(yī)家運(yùn)用中藥復(fù)方專利治療肩周炎，并根據(jù)患者病情進(jìn)行辨證施以加減，以達(dá)標(biāo)本兼治之效。一些復(fù)方中較為成熟的用藥經(jīng)驗(yàn)及藥物組合，對臨床治療肩周炎確有指導(dǎo)意義，可提供一定的參考依據(jù)和理論指導(dǎo)。

基于無監(jiān)督熵層次聚類算法分析，共獲得12組新方核心組合，此基礎(chǔ)上，共得到新方6個(gè)。新方核心組合藥物為：熟地黃、杜仲、續(xù)斷；木香、杜仲、續(xù)斷；蜈蚣、血竭、三棱；蜈蚣、穿山甲、全蝎；烏梢蛇、防風(fēng)、膽南星；姜黃、羌活、防風(fēng)；桂枝、威靈仙、制川烏；黃芪、細(xì)辛、炙甘草；苦參、筋骨草、山楂；延胡索、香附、山楂；三七、天麻、無名異；三七、防己、千斤拔。其中熟地黃、杜仲、續(xù)斷具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨的功效；黃芪、炙甘草具有健脾益氣的功效；延胡索、木香、香附具有行氣活血止痛的功效；蜈蚣、血竭、三棱、穿山甲、全蝎、姜黃、三七、山楂、無名異具有活血化瘀止痛的功效；威靈仙、防己、川烏、筋骨草、千斤拔、苦參、膽南星具有祛風(fēng)除濕的功效；防風(fēng)、羌活、桂枝、細(xì)辛具有發(fā)散風(fēng)寒、通絡(luò)止痛的功效；烏梢蛇、天麻具有舒筋通絡(luò)的功效；可見新方核心藥物在組合時(shí)多采用發(fā)散風(fēng)寒、益氣活血、行氣化瘀止痛、補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕、舒筋通絡(luò)和健脾益氣的藥物[27]。在新方核心組合藥物中，出現(xiàn)了一些不常使用的藥物，如筋骨草、千斤拔、無名異等。這可能與個(gè)人的用藥特點(diǎn)和藥物的地域性差異所導(dǎo)致，這也從側(cè)面說明這些藥物可能具有一定潛在的研究價(jià)值。《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[28]將肩周炎分為風(fēng)寒濕阻、瘀滯、氣血虧虛3個(gè)證型。根據(jù)上述組方規(guī)律，基于熵層次聚類得到的治療肩周炎新處方，方 4可用于風(fēng)寒濕阻證，方 2、3、5、6可用于瘀滯證，方1可用于氣血虧虛證。李偉等[29]通過對100例肩周炎的中醫(yī)證型規(guī)律分析得出，在臨床中肩周炎的發(fā)病以風(fēng)寒濕阻型居多，新方4中，桂枝溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛，黃芪甘溫益氣、補(bǔ)虛養(yǎng)血，補(bǔ)在表之衛(wèi)氣。桂枝得黃芪，則益氣而振奮衛(wèi)陽；黃芪得桂枝，則衛(wèi)表而不致留邪。威靈仙、制川烏祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛；細(xì)辛祛風(fēng)散寒；炙甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥，共奏益氣活血、祛風(fēng)散寒、舒筋通絡(luò)之功。

根據(jù)本研究結(jié)果表明，中藥專利復(fù)方治療肩周炎以溫陽散寒和益氣活血法為主，輔以祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎和益脾氣，常用藥性溫、平，藥味苦、辛、甘，歸肝、脾、腎經(jīng)的中藥；組方思路多以發(fā)散風(fēng)寒、活血化瘀止痛、舒筋通絡(luò)等為主。這些潛在用藥規(guī)律可為治療肩周炎的臨床遣方用藥和新藥開發(fā)提供參考。而新方4配伍相對嚴(yán)謹(jǐn)，可能具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但還需通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)對其科學(xué)性等進(jìn)一步探究。