基于數(shù)據(jù)挖掘的名老中醫(yī)呂光榮教授治療男性不育癥用藥規(guī)律研究*

楊 雋，王耀武，朱建平，張 成，李焱風(fēng)，呂光榮

（1.云南省中醫(yī)醫(yī)院/云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650021；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

男性不育癥是指夫婦同居12個(gè)月以上，未采取任何避孕措施，由于男方因素造成女性不孕[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球大約有15%的夫妻存在不孕不育問題，其中大約50%的患者是由于男性精子異常，另外，有30%～40%男性不育癥患者仍未能發(fā)現(xiàn)病因[2-3]。本病的西醫(yī)治療主要以輔助生殖技術(shù)、手術(shù)等方法，但是常因疾病未符合指征或價(jià)格昂貴而不能選擇西醫(yī)治療。中醫(yī)在治療男性不育癥方面往往因能結(jié)合整體觀念、辨證論治而取得顯著療效。呂光榮教授（以下簡稱“呂老”）是國家級(jí)突出貢獻(xiàn)的科學(xué)技術(shù)專家、國務(wù)院特殊津貼獲得者，從事中醫(yī)臨床有數(shù)十載，率先提出“辨病而后再辨證論治”的中醫(yī)診療體系；治療上以證為核心，分層治療，構(gòu)建了中藥、針灸與氣功導(dǎo)引三位一體的綜合治療體系。呂老在心腦血管病、不孕不育癥等疾病的診治中，有其獨(dú)特的診療思路和用藥經(jīng)驗(yàn)。本研究收集整理呂老治療男性不育癥用藥處方，并將數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)運(yùn)用其中，通過對(duì)數(shù)據(jù)分析整理，歸納出呂老治療男性不育癥用藥特點(diǎn)與規(guī)律，為臨床治療該病提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過臨床跟師收集2021年8月至2022年8月名老中醫(yī)呂光榮教授在云南省中醫(yī)醫(yī)院名醫(yī)門診運(yùn)用中藥處方治療男性不育癥病例27例，其中精液不液化15例，少弱精子癥10例，精索靜脈曲張型不育癥2例。

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②所有病例均來自云南省中醫(yī)醫(yī)院呂老門診患者；③病例中藥處方完整；④以中藥湯劑治療為主；⑤臨床療效明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非男性不育癥患者；②不以中藥湯劑治療為主；③中藥組方不完整、不明確；④病例中藥處方相同；⑤臨床療效不明確。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例通過Excel表格對(duì)所收集的病例處方進(jìn)行規(guī)范化整理，參照《中藥學(xué)》（鐘贛生主編）[5]、《中藥大辭典》（南京中醫(yī)藥大學(xué)編著）[6]、2020版《中華人民共和國藥典》（http：//db.ouryao.com/yd2020/）對(duì)中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，如炒白術(shù)統(tǒng)一命名為白術(shù)、墨旱蓮統(tǒng)一命名為旱蓮草等。

1.4 數(shù)據(jù)分析 頻次統(tǒng)計(jì)分析：共有3位工作者，其中1位工作者利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）將患者基本信息、病歷信息、診斷與證型、處方信息錄入平臺(tái)，其他2位進(jìn)行數(shù)據(jù)核實(shí)。根據(jù)平臺(tái)“數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)”系統(tǒng)和“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)對(duì)處方包含的藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)及類別頻次統(tǒng)計(jì)分析。

組方規(guī)律分析：利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為20，“置信度”設(shè)為0.95，按藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低的順序進(jìn)行排序，以“規(guī)則分析”進(jìn)行分析并獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

新方分析：利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）設(shè)置“相關(guān)度”為8和“懲罰度”為2，基于無監(jiān)督熵層次聚類進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方，并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況 本研究依照上述方法篩選共納入相關(guān)方劑27首，涉及中藥70味，累計(jì)使用中藥總頻次426次。

2.2 高頻中藥使用分布 頻次≥14的中藥共有11味，其中白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、黃芪、柴胡位列前5。白術(shù)出現(xiàn)頻次最高，為26次，見表1。

表1 高頻中藥使用分布

2.3 高頻中藥類別、藥性、藥味、歸經(jīng)分布 表1中高頻使用中藥可分為6種類別，其中補(bǔ)虛藥居多，見表2。藥性以溫為主，見表3。藥味以甘、辛、苦味為主，見表4。歸經(jīng)以脾、肝、腎出現(xiàn)次數(shù)較多，見表5。

表2 高頻中藥類別分布

表3 納入處方中藥藥性分類

表4 納入處方中藥藥味分類

表5 納入處方中藥歸經(jīng)分類

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律 設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為20，“置信度”為0.95，得出高頻藥物組合14個(gè)，支持度較高的常用藥對(duì)是：白術(shù)-當(dāng)歸、白術(shù)-甘草、黃芪-白術(shù)、白術(shù)-柴胡、甘草-當(dāng)歸等，見表6，網(wǎng)絡(luò)化視圖見圖1；同時(shí)進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見表7。

圖1 支持度個(gè)數(shù)≥20的藥物組合網(wǎng)絡(luò)化視圖

表6 支持度個(gè)數(shù)≥20的藥物組合頻次

表7 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)≥20，置信度為0.95）

2.5 基于無監(jiān)督熵聚類的組方規(guī)律 熵聚類主要是研究低頻且具有高相關(guān)聯(lián)系的藥物隱形關(guān)系，與藥物頻次和關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)系不同。在新方分析窗口中，按照“相關(guān)度”為8，“懲罰度”為2，基于無監(jiān)督熵層次聚類，得到治療男性不育癥的10首新處方，見表8，網(wǎng)絡(luò)化視圖見圖2。

表8 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療男性不育癥候選新方（相關(guān)度8，懲罰度2）

圖2 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療男性不育癥候選新處方網(wǎng)絡(luò)化視圖（相關(guān)度8，懲罰度2）

3 討論

男性不育癥屬于中醫(yī)“不育”“無子”“絕育”范疇。該病并非是獨(dú)立疾病，而是由多種疾病和因素造成的結(jié)果，大致可分為無精子癥、少弱精子癥、精液不液化、精索靜脈曲張型不育癥等。男性不育癥發(fā)病原因復(fù)雜，西醫(yī)認(rèn)為主要與染色體異常、內(nèi)分泌性疾病、生殖道感染、輸精管梗阻、睪丸生精功能障礙、性功能障礙等原因有關(guān)。中醫(yī)古籍中關(guān)于男性不育癥有諸多記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之……今五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣。故發(fā)鬢白，身體重，行步不正，而無子耳”，明確指出男性不育癥與“腎”密切相關(guān)。漢代張仲景在《金匱要略》中指出：“男子脈浮弱而澀，為無子，精氣清冷”，故男性不育癥與精冷不溫有關(guān)。南齊褚澄在《褚氏遺書》中記載：“男子精未通而遇女以通其精，則五體有不滿之處，異日有難狀之疾。陰已痿而思色以降其精，則精不出”，故早婚傷精是男性不育癥的原因之一。隋代巢元方在《諸病源候論》指出：“泄精、精不射出，但聚于陰頭，亦無子”，故指出不射精亦可導(dǎo)致男性不育。以上各代醫(yī)家均從不同方面指出男性不育的原因，但均以腎虛為根本原因。隨著社會(huì)快速發(fā)展，現(xiàn)代許多對(duì)生殖方面有研究的杰出學(xué)者均對(duì)男性不育的原因有新的認(rèn)識(shí)。秦國政教授指出“腎虛夾濕熱瘀毒”已成為男性不育癥的重要因素，故治療時(shí)除給予補(bǔ)腎填精藥物之外再給予活血化瘀藥物以提升治愈率。同時(shí)，秦國政教授還指出：精索靜脈曲張所致男子不育可能因先后天不足，血瘀阻滯精道所致；精液不液化可能是由于濕熱邪氣傷及陰津形成痰瘀邪氣導(dǎo)致；死精癥可能是由于濕熱久羈，敗阻精竅所致；陽痿致男子不育可能是情志不暢，肝氣不疏，氣機(jī)失調(diào)，瘀血阻滯，宗筋失養(yǎng)所致。故秦國政教授在治療男性不育時(shí)多補(bǔ)腎、益精，佐以活血化瘀及清熱祛濕治療[7-8]。李海松教授治療男性不育癥多基于“百病多由痰作祟”進(jìn)行診治，指出痰濁可影響精液分泌、輸布及運(yùn)化，認(rèn)為痰濁內(nèi)生與脾失健運(yùn)、虛火傷津、肝氣不疏、腎陽不足四個(gè)因素有關(guān)，故治療時(shí)多燥濕健脾以化痰、養(yǎng)陰生津以化痰、疏肝理氣以化痰、溫陽化氣以化痰[9]。郭軍教授基于“肝腎同源”理論指出腎藏精、肝藏血，則血亦可化精，肝血充足決定腎精充足，故肝血虧虛，腎精不足，則可能致不育；另外肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，若氣機(jī)不暢，血瘀阻滯精道，致生精不足或不射精，故致不育[10]。孫自學(xué)教授治療男性不育癥時(shí)提出“腎虛絡(luò)阻”是該病的核心病機(jī)，認(rèn)為腎精實(shí)、盛與天癸至是人類具備生殖功能的基本條件，若二者異常，則會(huì)影響男性生殖功能；同時(shí)指出具備生精功能的子系位于下焦，為經(jīng)絡(luò)密集之地，氣血交織之所，因此，發(fā)病時(shí)易多虛多瘀，若久病之后則易入絡(luò)。孫自學(xué)教授在治療時(shí)重在補(bǔ)腎益氣、活血通絡(luò)[11]。呂老指出育齡男子大多為筋骨強(qiáng)勁隆盛、肌肉滿壯之軀，故腎氣充足。而導(dǎo)致男性不育癥的真正原因?yàn)樾皻鈧捌⑽?，使脾胃氣血生化不足所致，故呂老治療男性不育癥基于“氣血理論”，重在調(diào)補(bǔ)脾胃、益氣養(yǎng)血。

本研究共收集呂老治療男性不育癥處方27首，涉及中藥70味，其中出現(xiàn)頻次≥14的中藥共有11味，其中位列前5位中藥分別為白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、黃芪、柴胡。以上5味藥物均為呂老臨床常用藥物，其基礎(chǔ)方為補(bǔ)中益氣湯，故呂老治療男性不育癥時(shí)基于補(bǔ)中益氣湯進(jìn)行用藥加減。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究指出補(bǔ)中益氣湯對(duì)阿奇霉素引起的睪丸生精障礙具有恢復(fù)作用，同時(shí)也有研究指出補(bǔ)中益氣湯對(duì)因微量元素缺失導(dǎo)致男性不育癥和因炎癥、免疫、激素等問題引起的男性不育癥均具有改善作用[12-13]。另外，補(bǔ)中益氣湯中含有的藥物分別對(duì)男性不育癥發(fā)揮重要作用，如：白術(shù)，甘、苦，溫，歸脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)氣健脾之效，被前人譽(yù)為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究指出：白術(shù)具有抗炎抑菌作用，改善可能由慢性前列腺炎引起的男性不育癥問題，同時(shí)，白術(shù)含有白術(shù)多糖能夠調(diào)節(jié)免疫作用，增強(qiáng)線粒體功能，故可能為精子獲能發(fā)揮潛在作用；另外白術(shù)有抗血栓作用，在血小板黏附、聚集、伸展過程中發(fā)揮重要作用，改善血管微循環(huán)，故可能對(duì)精索靜脈曲張性不育具有潛在作用[14-15]。甘草，甘，平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，該藥重在補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥。有實(shí)驗(yàn)關(guān)于甘草對(duì)體外培養(yǎng)小鼠精母細(xì)胞分化的研究指出：甘草能夠促進(jìn)精母細(xì)胞分化，可促進(jìn)精子發(fā)育與增殖[16]。當(dāng)歸，甘、辛，溫，歸肝、心、脾經(jīng)，其功效為補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛等，被譽(yù)為“血中之氣藥”。有實(shí)驗(yàn)研究指出：精索靜脈曲張使局部微循環(huán)障礙，睪丸缺氧，故生精功能障礙，給予當(dāng)歸注射液可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，可增強(qiáng)睪丸生精功能[17-18]。黃芪，甘，微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有生津養(yǎng)血、補(bǔ)氣升陽之效，為補(bǔ)益脾氣之要藥。有實(shí)驗(yàn)研究指出10 mg/mL濃度的黃芪注射液能夠改善精子存活率、A活力、A+B活力以及精子直線速度等[19]。柴胡，辛、苦，微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏肝解郁、升舉陽氣之功，雖然對(duì)于該藥治療男性不育癥無具體藥理及實(shí)驗(yàn)研究，但已有以柴胡為主的處方用于治療男性不育癥，如柴胡疏肝散、柴胡生精湯等[20-21]。綜上所述，呂老應(yīng)用白術(shù)、黃芪、甘草益氣健脾、養(yǎng)血活血，鞏固后天之本，以滋養(yǎng)先天，益腎養(yǎng)精；使用當(dāng)歸補(bǔ)血活血改善男性不育癥患者血瘀阻滯精道情況。另外，孕育生子是一個(gè)家庭尤為重視的問題，長期不育無子致夫妻雙方情志不疏，故應(yīng)用柴胡疏肝解郁、升舉陽氣。根據(jù)對(duì)藥物類別頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，呂老治療男性不育注重以補(bǔ)虛藥為主，根據(jù)所納入處方頻次統(tǒng)計(jì)，補(bǔ)虛藥的頻次為110次，所涉及中藥主要以益氣健脾為主。另外，呂老用藥主要以“溫性甘味”藥物為主，用于補(bǔ)益和中，滋養(yǎng)補(bǔ)虛，具有溫陽健脾、益氣活血等作用，可用于治療精冷不育、性功能障礙、精道阻滯等病證。呂老認(rèn)為脾位居中土，為后天之本，脾氣散精，化生氣血，以滋養(yǎng)先天，補(bǔ)充腎精；另外，脾胃為氣機(jī)升降樞紐，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)水谷精微下輸腎臟，以充養(yǎng)腎精，故呂老用藥多歸脾、肝二經(jīng)，調(diào)暢氣血津液運(yùn)行。

根據(jù)方劑組方規(guī)律發(fā)現(xiàn)，呂老治療男性不育癥中“白術(shù)-當(dāng)歸”“白術(shù)-甘草”的支持度較高。此3味藥均為補(bǔ)虛藥，入脾經(jīng)，助脾化生氣血。白術(shù)、甘草重在補(bǔ)氣，當(dāng)歸重在補(bǔ)血活血，氣屬陽，主動(dòng)，血屬陰，主靜，氣盛則精充，血足可化精，故氣血一陽一陰相互依存，與精、氣、血保持動(dòng)態(tài)平衡。另外，根據(jù)方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，“當(dāng)歸-白術(shù)”“柴胡-白術(shù)”“柴胡-當(dāng)歸”“ 甘草-當(dāng)歸-白術(shù)”“白術(shù)-柴胡-當(dāng)歸”置信度均為1，入脾、肝經(jīng)，共同發(fā)揮益氣健脾、補(bǔ)血養(yǎng)血、調(diào)暢氣機(jī)作用。根據(jù)無監(jiān)督熵層次聚類的治療男性不育癥候選新處方發(fā)現(xiàn)，這10首新處方均為呂老低頻使用藥物。新方 1、3、5、6、7、8 處方主要以補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血活血為主，其中肉蓯蓉、覆盆子、菟絲子、女貞子、旱蓮草等藥物重在補(bǔ)益肝腎，益母草、川芎、丹參、水蛭、白芍等藥物養(yǎng)血活血。針對(duì)以上處方，現(xiàn)代研究者均已在臨床應(yīng)用，如崔學(xué)教教授擅于應(yīng)用菟絲子補(bǔ)腎固精，覆盆子固精縮尿、益腎養(yǎng)肝，肉蓯蓉溫補(bǔ)腎陽、益精血等[22]；楊秉秀教授治療少精子癥時(shí)選用菟絲子、女貞子、旱蓮草滋陰補(bǔ)血、補(bǔ)腎填精[23]。另外，新處方 1、3、5、6、7、8 處方符合古代醫(yī)家以及現(xiàn)代其他學(xué)者治療男性不育癥從“腎虛血瘀”立論；新處方2、4、9、10處方與呂老治療思路主體不相符，其臨床療效還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

綜上所述，本研究通過對(duì)呂老的門診病案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，發(fā)現(xiàn)呂老治療男性不育癥有獨(dú)到見解，其基于“氣血理論”，以調(diào)補(bǔ)脾胃、益氣養(yǎng)血為主，善用補(bǔ)中益氣湯加減診療，重在補(bǔ)氣健脾，養(yǎng)血活血?；谥嗅t(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)呂老治療男性不育癥用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，更好學(xué)習(xí)傳承呂老治療男性不育癥經(jīng)驗(yàn)，以期能更好的指導(dǎo)臨床工作。但由于分析技術(shù)偏于單一，存在一定局限性，與中醫(yī)辨證論治的靈活思維有所差異，故需進(jìn)一步結(jié)合中醫(yī)理論與實(shí)踐辨證應(yīng)用。