基于腸道微生態(tài)淺析“健脾益腎泄?jié)帷狈ㄖ委熉阅I功能衰竭的思路*

先小樂，常宏，丁培杰，曹穎，李繼安

華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063210

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是指各種腎臟疾病導(dǎo)致腎功能漸進(jìn)性不可逆性減退，直到腎功能喪失的一組臨床綜合征。糖尿病腎病、高血壓腎小動(dòng)脈硬化已成為發(fā)達(dá)國家CRF的主要病因。在我國以原發(fā)性腎小球腎炎為主。引起CRF的病因不同，但CRF發(fā)展至一定階段，其介導(dǎo)的CRF進(jìn)展存在共同機(jī)制，即健存腎單位會(huì)出現(xiàn)代適應(yīng)現(xiàn)象以彌補(bǔ)腎單位功能和數(shù)量的不足。長時(shí)間高灌注、高濾過、高代謝導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，最終殘余腎單位進(jìn)一步喪失，進(jìn)入終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）。在全球每100萬人中，有568人患CRF，CRF在人類主要死亡原因中排第5至第9位，是威脅人類生存和健康的疾病之一［1-3］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CRF的基礎(chǔ)是脾腎兩虛，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣血不足。脾虛不得運(yùn)水生精，腎虛不得分清泌濁，濕濁內(nèi)停，久而化毒，導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉或便秘、皮膚瘙癢、舌苔厚膩。脾腎衰敗，氣血俱虛，津液不得上承，濕濁不得下泄，氣機(jī)升降失常，清濁不分，可生痰、瘀，化熱生風(fēng)。故本病多正虛邪實(shí)，以脾腎兩虛為本，濕濁、濁毒內(nèi)困為標(biāo)，治宜健脾益腎，化濕泄?jié)帷，F(xiàn)代研究表明，腸道菌群（gut microbes，GM）紊亂與CRF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4］。脾位于中焦，主運(yùn)化。脾運(yùn)化水谷精微為氣血生化之源以及運(yùn)化水濕且配合腎、肺、三焦維持水液代謝平衡的功能類似于GM刺激免疫系統(tǒng)、抑制病原體、增強(qiáng)胃腸道運(yùn)動(dòng)、代謝等功能?，F(xiàn)從脾胃入手，從腸道微生態(tài)角度淺析補(bǔ)脾益腎泄?jié)岱ㄖ委烠RF的思路。

1 從脾論治CRF

CRF在中醫(yī)學(xué)中無對(duì)應(yīng)病名，依據(jù)其表現(xiàn)可歸于“關(guān)格”“腎勞”“溺毒”“水腫”等范疇?！秱s病論·平脈法第一》中言：“在尺為關(guān)，在寸為格；關(guān)則不得小便，格則吐逆……關(guān)格不通，不得尿……趺陽脈伏而澀，伏則吐逆，水谷不化，澀則食不得入，名曰關(guān)格”。此處論述了趺陽脈侯胃經(jīng)，反映人體脾胃氣血盛衰。吐逆、不得尿、水谷不化、食不得入等皆為脾胃氣血不足之征。《證治匯補(bǔ)·關(guān)格門》中言“關(guān)格者……既關(guān)且格，必小便不通，旦夕之間，陡增嘔惡，此因濁邪壅塞三焦，正氣不得升降，所以關(guān)應(yīng)下而小便閉，格應(yīng)上而生嘔吐，陰陽閉絕，一日即死，最為危侯?！贝颂幩鲂”悴煌āI惡等癥乃脾腎虧虛，濁邪壅塞三焦所致。

《理虛元鑒·虛證有六因》中言：腎勞病因，先天因素為“受氣之初，稟賦不足，父母或年已衰老，或妊娠失調(diào)，致日久腎精不足而成癆”；后天因素不外“酒色、勞倦、七情、飲食所傷?；蛏麄I，而腎不強(qiáng)固；或勞神傷心，而脾弱不復(fù)健運(yùn)?！憋嬍呈б藙t氣血生化乏源，臟腑虛衰，久必傷腎，終發(fā)腎勞；勞倦過度則耗氣血傷筋骨，致腎絡(luò)失養(yǎng)而發(fā)??；色欲傷腎，而腎精虧虛，或七情內(nèi)傷，勞神傷心，而脾弱不復(fù)健運(yùn)。腎不強(qiáng)固、脾失健運(yùn)致水液代謝障礙，可見少尿、水腫之征，甚則發(fā)為癃閉?！吨赜啅V溫?zé)嵴摗分醒浴邦^痛而暈，視力朦朧，耳鳴耳聾，惡心嘔吐，呼吸帶有溺臭，間或猝發(fā)癲癇狀，舌苔起腐，間有黑點(diǎn)”［5-6］為“溺毒”的主要表現(xiàn)，因脾腎兩虛，濕濁毒邪不得出而潴留于體內(nèi)所致。

《醫(yī)宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》中言“一有此生，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五臟而血生，而人資之以為生者也。”又言“腎又有陰陽之分……腎陽虧則無以溫煦脾之陽氣，脾陽不振則運(yùn)化不足?！逼⑦\(yùn)化水谷有賴于腎氣與腎陽的溫養(yǎng)和促進(jìn)，方能健運(yùn)；腎藏精化生的元?dú)?，有賴于脾化生的水谷精氣不斷補(bǔ)充和培育，方能充盈。故補(bǔ)脾益腎，保胃氣應(yīng)貫穿治療始終。在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上酌情使用健脾醒脾之品，以后天水谷氣血補(bǔ)先天腎精不足，同時(shí)促進(jìn)藥物吸收。

時(shí)振聲［7］將CRF分為脾腎陽虛、氣陰兩虛、腎陰陽兩虛及肝腎陰虛證，認(rèn)為本病以正虛為主，水濕、濕濁、瘀血等邪實(shí)為標(biāo)。何立群等［8］認(rèn)為本病初期以虛證為主，常見脾腎氣（或陽）虛、脾腎氣（或陰）虛等，而邪濁不甚；中期因虛致實(shí)，邪濁漸重，常見正虛夾濕濁、瘀血、濁毒等；后期脾腎兩虛，水濕濁毒滯留，病變常累及多個(gè)臟腑。鄭平東［9］認(rèn)為腎衰日久可累及脾，脾胃運(yùn)化無權(quán)可致濁氣上逆。郭石宏［10］認(rèn)為補(bǔ)益脾腎為CRF失代償期主要治法。聶莉芳［11］臨床用加味參芪地黃湯、加味六君子湯和加味黃連溫膽湯治療CRF氣陰兩虛、寒濕與濕熱所致脾胃不和證。可見，CRF雖累及臟腑三焦，但水濕濁毒交結(jié)中焦在不同階段均可出現(xiàn)，表現(xiàn)為嘔惡、納差、腹瀉、乏力等，故補(bǔ)腎的同時(shí)還應(yīng)扶中氣，健脾助運(yùn)，和胃化濕，解毒化濁，如選用香砂六君子湯、平胃散等健脾益氣，化濕止嘔之品。

2 GM與中醫(yī)脾胃的關(guān)系

GM是寄居在宿主腸道內(nèi)，與宿主互利共生［12］的微生物群，總數(shù)約為人體總細(xì)胞數(shù)的10倍，菌落基因組約為人體基因組的150倍。GM主要由擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、放線菌門及疣微菌門5大門類組成。這些具有數(shù)量龐大、多樣性、復(fù)雜性、不斷進(jìn)化和動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)的腸道微生物群對(duì)調(diào)節(jié)人體自身平衡、維持和保護(hù)人體健康有重要作用［13］。作為人體重要的“代謝器官”，GM能分解碳水化合物及腸道黏液，幫助細(xì)胞吸收糖類，有助于營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。研究發(fā)現(xiàn)，致病菌的營養(yǎng)素能夠被GM競(jìng)爭(zhēng)性消耗，且GM參與機(jī)體多種維生素的合成，無機(jī)鹽的吸收，蛋白質(zhì)代謝，并能改善脂質(zhì)代謝。作為重要的“外周免疫器官”，GM與腸道黏膜能夠維持人體正常免疫功能。作為主要的腸道黏膜表面免疫效應(yīng)分子，來自黏膜層、漿細(xì)胞、腸上皮抗菌多肽的分泌型IgA（sIgA）對(duì)阻止黏膜上皮層的致病菌繁殖、建立GM與機(jī)體內(nèi)平衡、GM的免疫耐受有重要作用［14］。有資料顯示，GM的數(shù)量、位置、比例、代謝產(chǎn)物改變與腸道疾病、糖尿病、腎臟疾病、心血管疾病的發(fā)生有關(guān)［15-16］。

《素問·太陰陽明論篇》中載：“脾與胃以膜相連”［17］，言脾胃同居中焦，互為表里?！鹅`樞·本輸》中言：“大腸小腸皆屬于胃?！保?8］《脾胃論·大腸小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中言：“手陽明大腸，手太陽小腸，皆屬足陽明胃。小腸之穴……大腸之穴……皆在足陽明胃三里穴下也。大腸主津，小腸主液。大腸、小腸受胃之榮氣，乃能行津液于上焦，溉灌皮毛，充實(shí)腠理?！保?9］。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》中言：“惟賢人上配天以養(yǎng)頭，下象地以養(yǎng)足，中傍人事以養(yǎng)五臟……谷氣通于脾，雨氣通于腎。六經(jīng)為川，腸胃為海，九竅為水注之氣?！笨梢姡梭w得飲食水谷精微而生，臟腑得脾胃運(yùn)化腐熟以養(yǎng)，大、小腸的功能也依賴于脾胃功能。胃氣盛則精、氣、血、津液等營養(yǎng)物質(zhì)化生充足，五臟皆得以通利，機(jī)體的生理功能才能正常維持?！镀⑽刚摗て⑽柑搶?shí)傳變論》中言：“元?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)狻Ｈ粑笟獗救?，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹?，而諸病之所由也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，人體正氣與免疫功能相關(guān)，《素問·刺法論篇》中言：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄镀⑽刚摗分醒裕骸爸T病之由生，扶正必先補(bǔ)脾土”?！督饏T要略》中言：“四季脾旺不受邪”，即是對(duì)脾胃維護(hù)人體正氣，提高機(jī)體免疫力，抵御外邪侵襲功能的概括?，F(xiàn)代研究表明，GM對(duì)機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、代謝以及免疫功能與脾的運(yùn)化水谷精微、主升清，胃的受納腐熟、主降濁以及小腸主消化、泌別清濁、大腸主傳導(dǎo)等變化功能類似，為脾臟功能的生物學(xué)內(nèi)涵［20］?！毒霸廊珪分醒裕骸胺怖锛焙笾卣撸≡趶V腸最下之處，而其病本則不在廣腸而在脾腎?！逼馓撨\(yùn)化失健，精微物質(zhì)化源不足或輸布障礙，清揚(yáng)不升，濁陰不降，可出現(xiàn)倦怠乏力，食少納呆，腹部脹滿，頭暈?zāi)垦＃c鳴泄瀉等癥狀。正如《景岳全書》中所言“泄瀉之本，無不由于脾胃。”而上述脾虛癥狀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道微生態(tài)紊亂，影響胃腸道消化、吸收所致的納差、嘔惡、腹瀉、便秘等消化道癥狀相符。盧林等［20］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，泄瀉屬脾虛濕盛證者GM失調(diào)明顯，雙歧桿菌數(shù)量相對(duì)減少。劉名波［21］用香砂六君子湯可改善脾虛證模型小鼠GM。

綜上所述，GM穩(wěn)態(tài)平衡是脾胃功能正常的重要保障，中醫(yī)調(diào)理脾胃可通過調(diào)控GM穩(wěn)態(tài)平衡進(jìn)而防治各種疾病。

3 GM與CRF的雙向作用

3.1 CRF可導(dǎo)致GM改變近年來有大量研究表明［22-23］，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進(jìn)展至CRF階段，腎小球硬化或纖維化，腎小管管壁顯著增厚。因腎組織缺血或中毒致腎小管損傷嚴(yán)重，腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死和脫落，堵塞腎小管，形成小管管腔內(nèi)高壓力，導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張，腎小管液回漏，腎小球有效濾過壓降低，濾過率下降，出現(xiàn)腎間質(zhì)水腫和少尿。腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變一方面能降低腎小球?yàn)V過率，另一方面可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使腎素和血管緊張素Ⅱ分泌增多，腎動(dòng)脈特別是入球小動(dòng)脈持續(xù)收縮，致腎組織進(jìn)一步缺血缺氧，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率下降，肌酐、尿素氮、尿酸等代謝產(chǎn)物無法經(jīng)腎臟充分排泄而在體內(nèi)長期蓄積，代償性入血后經(jīng)腸壁血管進(jìn)入腸腔，通過以下機(jī)制引起GM失調(diào)：一方面，代謝產(chǎn)物使腸道對(duì)蛋白質(zhì)、膳食纖維的消化吸收和攝入減少，寄居于腸道的細(xì)菌對(duì)碳水化合物/氮比值的利用降低，改變菌群結(jié)構(gòu)與數(shù)量，如蛋白質(zhì)發(fā)酵菌數(shù)量增加，碳水化合物發(fā)酵菌數(shù)量減少；另一方面，經(jīng)腸腔代謝的氫氧化銨改變了GM的生存環(huán)境；再者，CRF患者因消化道、呼吸道黏膜功能障礙，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量減少，清除與抵御病原微生物的功能下降，導(dǎo)致各種感染。頻繁使用抗生素可致GM失調(diào)。ANDERS HJ等［24］發(fā)現(xiàn)尿毒癥毒素可導(dǎo)致患者GM失調(diào)，并提出GM對(duì)ESRD患者有潛在免疫調(diào)節(jié)作用。VAZIRI ND等［25］發(fā)現(xiàn)ESRD患者腸道內(nèi)某些細(xì)菌，如腸桿菌科、短狀桿菌科、肉桿菌科、鹽單胞菌科與健康人相比顯著增加。

3.2 GM失調(diào)可加重CRFCRF可致GM失調(diào)，加速分解腸道中含氮有機(jī)物，產(chǎn)生甲酚、硫酸吲哚酚及同型半胱氨酸等多種有尿毒癥毒性的代謝產(chǎn)物。這些腸源性毒素蓄積引起腸道黏膜充血、水腫，腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，如結(jié)腸黏膜上皮間的緊密連接蛋白減少，致腸壁通透性增加，破壞腸壁完整性。尿毒癥毒性的代謝產(chǎn)物入血后形成血液凈化難以透析出的蛋白結(jié)合毒素，隨著其濃度的增高，可致腎小球硬化或纖維化，加重腎性貧血、血管平滑肌鈣化。腸蠕動(dòng)減慢可造成部分腸道菌群，如革蘭氏陰性桿菌及其產(chǎn)生的內(nèi)毒素易位入血，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放大量炎癥因子，引起機(jī)體持續(xù)炎癥狀態(tài)，進(jìn)一步加重腎損傷。而腎衰竭患者因低磷飲食或服用降磷藥物導(dǎo)致GM紊亂。ZHENG X等［26］通過研究發(fā)現(xiàn)克雷伯氏菌能促進(jìn)三聚氰胺的腎毒性，證明GM數(shù)量、結(jié)構(gòu)、組成及其代謝活動(dòng)與腎衰竭相關(guān)。從中醫(yī)健脾益腎、化濕泄?jié)峤嵌日{(diào)節(jié)GM，恢復(fù)腸道黏膜屏障的結(jié)構(gòu)與功能，減緩腎功能惡化有望成為治療CRF和研究CKD的新思路和新靶點(diǎn)。

4 “健脾益腎泄?jié)帷狈ㄖ委烠RF

4.1 守病機(jī)辨證施治李東垣在《脾胃論》中對(duì)《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》中脾腎關(guān)系及胃氣對(duì)五臟的重要性做如下批注：“九竅者，五臟主之，五臟皆得胃氣乃能通利?！薄端貑枴そ饏T真言論篇》中言：“精者，身之本也。藏于精者，春不病溫?！蹦I藏一身真陰真陽，腎中精氣充足，則正氣充盛而不受邪；腎精不足則易感邪而發(fā)病。若見倦怠乏力，心悸氣短，五心煩熱，腰膝酸軟，口咽干燥，舌淡脈沉細(xì)數(shù)無力，此為氣陰兩虛證，治當(dāng)益氣養(yǎng)陰，主方選用參芪地黃湯（沈金鰲《沈氏尊生書》）加減。方中易人參為西洋參兼顧補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清火生津；生地黃入手少陰經(jīng)，虛火之證者，陽盛陰微，相火來乘陰位，日漸煎熬，宜地黃之屬以滋陰退陽，若病患虛而多熱者，宜加用之。臨床用藥應(yīng)權(quán)衡氣陰兩虛偏重程度，調(diào)整兩組藥物的比重和劑量，如氣虛偏甚加大參、芪用量；陰虛偏甚生地黃加量；心悸氣短，怔忡少寐等伴有心腎氣陰兩虛者加炒棗仁、柏子仁、麥冬、五味子等；腹脹納呆，倦怠乏力，便溏等脾腎氣陰兩虛者加木香、砂仁、炒白術(shù)、雞內(nèi)金等；惡風(fēng)自汗，語聲低微，平素易外感等脾腎氣陰兩虛者加防風(fēng)、白術(shù)；口苦黏膩，肢體困重，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)者，加知母、黃柏以清熱利濕泄?jié)?；水腫，小便不利者，主方合當(dāng)歸芍藥散（《金匱要略》）以健脾利濕，活血化瘀，疏肝理氣；水腫伴陽虛者，主方選用濟(jì)生腎氣丸（《濟(jì)生方》）以化濕泄?jié)?，溫腎利水。虛證常夾濕濁、濕熱、瘀血等邪實(shí)，應(yīng)兼顧正邪，隨證加減，如濕困脾胃加黃連、竹茹；濕熱下注加知母、黃柏、滑石、通草；有瘀血者加丹參、紅花、桃仁、益母草等。

4.2 保胃氣貫穿治療始終《脾胃論》中言：“大抵脾胃虛弱，陽氣不能生長……五臟之氣不生。脾病則下流乘腎……五行相生……惟脾無正行……以生四臟?！蔽逍邢嗌瑑?nèi)應(yīng)五臟，在體內(nèi)能依次遞進(jìn)，關(guān)鍵在于脾。中氣足，脾胃運(yùn)化腐熟功能正常，則其余四臟可遞向交接；中氣不足，則五臟更替延滯，百病由生。人以胃氣為本，飲食物及藥物消化、吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)，皆依賴脾胃之健運(yùn)。故臨床在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上常加補(bǔ)脾醒脾之品。若見乏力消瘦，腹脹納呆，原方合香砂六君子湯（《古今名醫(yī)方論》卷一）益氣健脾，行氣化痰；若見飲食不化，腸鳴泄瀉，主方合參苓白術(shù)散（《幼科指南》）或資生丸（《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記·婦人》）滲濕止瀉，消食和胃，益氣健脾；若見畏寒肢冷，面色無華，精神萎靡，腹痛喜溫喜按，主方合附子理中丸（《三因極一病證方論》）溫中健脾；若見嘔惡明顯者用大黃、陳皮、半夏、黃連、砂仁、生姜、大棗、蘇葉、竹茹、甘草，以和胃降逆止嘔。平素可入少量醒胃理氣之品，如陳皮、砂仁等，使養(yǎng)陰而不滋膩，以助補(bǔ)益之品消化吸收。

5 小結(jié)

CRF患者宿主與微生物群之間存在雙向作用。CKD進(jìn)展至CRF階段，腎小球有效濾過壓降低，濾過率下降。代謝產(chǎn)物無法充分經(jīng)腎臟排泄而在體內(nèi)長期蓄積，致菌群結(jié)構(gòu)與數(shù)量改變。腸道微生態(tài)失調(diào)會(huì)破壞黏膜屏障功能，清除與抵御病原微生物的功能下降，外加患者頻繁使用抗生素，導(dǎo)致各種感染及內(nèi)毒素血癥，加速腎小球硬化或纖維化，加重腎功能惡化。CRF病機(jī)復(fù)雜，病變涉及多個(gè)臟腑，以脾腎兩虛貫穿疾病始終?；谀c道微生態(tài)探索健脾益腎、化濕泄?jié)岱▽?duì)CRF患者腸道菌群及其代謝的影響，有效延緩患者血液透析治療時(shí)間，保護(hù)殘存腎功能，必將為CRF等CKD的診治提供新思路。