意識(shí)障礙患者意識(shí)水平評(píng)估方法研究進(jìn)展

宋薛藝，李哲，王國(guó)勝，方明珠，劉明月

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河南鄭州 450000)

意識(shí)障礙(disorders of consciousness,DOC)是指嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致的意識(shí)喪失狀態(tài)，主要包括昏迷、植物狀態(tài)(vegetative state,VS)/無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)和最小意識(shí)狀態(tài)(minimal consciousness state,MCS)[1]。目前DOC的發(fā)病機(jī)制并未完全明確，有研究認(rèn)為，意識(shí)障礙可能是一種“斷開(kāi)聯(lián)系綜合征”[2]。在急性腦損傷后，患者可能會(huì)昏迷一段時(shí)間，在此期間可能并不知道自己和周?chē)沫h(huán)境?；杳钥赡馨l(fā)生在腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)或代謝損傷，或廣泛的雙側(cè)腦損傷之后?；杳誀顟B(tài)通常不會(huì)超過(guò)4周，在此之后，患者可演變?yōu)槟X死亡(即腦干功能永久喪失)，也可完全恢復(fù)意識(shí)，或轉(zhuǎn)歸為VS或者M(jìn)CS。這可能是其病情改善的端點(diǎn)，也可能是進(jìn)一步恢復(fù)意識(shí)的一個(gè)臨時(shí)階段[3]。

1 我國(guó)DOC現(xiàn)狀

在中國(guó)，DOC的研究和臨床治療開(kāi)展已有很長(zhǎng)的歷史。中國(guó)人口基數(shù)大，顱腦損傷發(fā)生率高，各地區(qū)的救治水平參差不齊，導(dǎo)致昏迷而變成DOC的患者人數(shù)眾多。而中國(guó)的傳統(tǒng)文化思想使得家屬一般不會(huì)選擇放棄治療，使得DOC患者的數(shù)量更為龐大[4]。我國(guó)每年大約新增7～15萬(wàn)例的DOC患者，總治療費(fèi)至少需300～500億元/年。DOC患者的精準(zhǔn)評(píng)估與治療方案的制定及預(yù)后預(yù)測(cè)密切相關(guān)，因此，精準(zhǔn)評(píng)估DOC患者的意識(shí)水平尤為重要。

2 DOC的評(píng)估

目前臨床常用的意識(shí)評(píng)估方法，包括行為學(xué)量表評(píng)估、神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估、神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估以及血清標(biāo)志物評(píng)估。行為學(xué)量表便于操作，價(jià)格低廉，但主觀性強(qiáng)；神經(jīng)電生理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估方法準(zhǔn)確性較高，但不易于操作且價(jià)格高昂。

2.1 行為學(xué)量表評(píng)估

針對(duì)意識(shí)障礙患者，臨床最常用的量表主要包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)、全面無(wú)反應(yīng)量表(full outline of unresponsiveness,FOUR)和改良后昏迷恢復(fù)量表(the coma recovery scale-revised,CRS-R)等。GCS量表是急性腦損傷患者意識(shí)評(píng)估的最佳選擇。但其對(duì)于鑒別MCS患者并不敏感，且對(duì)于如眼外傷等其他原因?qū)е卤犻]眼障礙的患者無(wú)法精準(zhǔn)評(píng)估[5]。FOUR去除了GCS中的言語(yǔ)能力，可以鑒別出閉鎖綜合征患者[6]。CRS-R量表可以協(xié)助診斷意識(shí)水平，指導(dǎo)DOC患者治療方案的制定，并對(duì)其預(yù)后做出預(yù)測(cè)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRS-R對(duì)VS和MCS的鑒別較為敏感[8]。此外，還有感覺(jué)模式評(píng)估與康復(fù)技術(shù)(sensory modality assessment and rehabilitation technique,SMART)量表、WHIM(wessex head injury matrix)量表以及痛覺(jué)昏迷(nociception coma scale-revised, NCS-R)量表。WHIM 量表能夠發(fā)現(xiàn)MCS患者緩慢恢復(fù)時(shí)的微小行為變化，SMART更適合長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患者意識(shí)水平的微小變化[9]。

行為學(xué)量表在對(duì)意識(shí)障礙患者意識(shí)水平評(píng)估的應(yīng)用中，有一定的局限性。視知覺(jué)或運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者，因無(wú)法對(duì)特定的指令做出相應(yīng)的反應(yīng)，會(huì)影響評(píng)估的準(zhǔn)確性[10]。意識(shí)障礙患者的“無(wú)反應(yīng)”并不代表其意識(shí)喪失[11]。因此，僅憑行為學(xué)量表對(duì)DOC患者意識(shí)水平評(píng)估是極不準(zhǔn)確的[12]，有學(xué)者研究顯示其誤診率高達(dá)40%以上。

2.2 神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估

從臨床最常用的神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估手段有：腦電圖(electroencephalographic,EEG)、誘發(fā)電位(evoked potential,EP)及經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖(transcranial magnetic stimulation-electroencephalographic,TMS-EEG)。

2.2.1 EEG

2.2.1.1 常規(guī)EEG

常規(guī)EEG通過(guò)分析腦電波的頻率、波幅及波形等特征來(lái)對(duì)腦功能進(jìn)行評(píng)估，被廣泛用于評(píng)估昏迷患者的預(yù)后[13]。當(dāng)腦組織受到損傷后，腦電節(jié)律性會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，大腦活動(dòng)減慢，且與損傷的嚴(yán)重程度成正比，多由正常節(jié)律的α波轉(zhuǎn)變?yōu)轭l率較慢的δ波和θ波。多數(shù)研究認(rèn)為，中度偏慢的腦電頻率，尤其是以α節(jié)律為主的腦電背景提示患者預(yù)后較好[14]；而重度慢波或腦電波幅彌漫性降低(如彌漫性慢波、爆發(fā)性抑制、α昏迷、θ昏迷等)則提示患者預(yù)后不良[15]。有學(xué)者認(rèn)為，(δ+θ)/(α+β)比值越大，患者預(yù)后狀況越差；(δ+θ)/(α+β)=5.432可作為診斷VS及MCS的界限[16]。Estraneo等[17]對(duì)37例UWS/VS患者和36例MCS患者進(jìn)行了EEG檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UWS/VS患者的異常腦電節(jié)律較MCS患者更明顯。也有學(xué)者通過(guò)分析DOC患者腦電圖發(fā)現(xiàn)，DOC患者的網(wǎng)絡(luò)特征為整體信息處理(網(wǎng)絡(luò)整合)受損和局部信息處理(網(wǎng)絡(luò)隔離)增加，大范圍腦功能網(wǎng)絡(luò)的整合程度隨意識(shí)水平的降低而降低，但單依據(jù)靜息態(tài)腦電圖尚無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分VS及MCS[18]。

2.2.1.2 腦機(jī)接口(brain-computer interface, BCI)

目前應(yīng)用最廣泛的是基于EEG的BCI系統(tǒng)，即給予患者某些特定指令，通過(guò)EEG記錄患者執(zhí)行指令時(shí)的相關(guān)腦電信號(hào)，來(lái)推測(cè)患者意識(shí)水平的恢復(fù)情況。如出現(xiàn)這些成分則意味著患者成為MCS，功能性交流的出現(xiàn)則意味著意識(shí)的恢復(fù)[19]。Xiao等[20]對(duì)15例DOC患者進(jìn)行BCI評(píng)估，發(fā)現(xiàn)BCI可以彌補(bǔ)行為學(xué)量表的局限性；二者結(jié)合評(píng)估患者的意識(shí)水平，能夠提高鑒別VC與MCS的準(zhǔn)確性。

2.2.2 EP

EP具有較強(qiáng)的客觀性，且可以規(guī)避睡眠所產(chǎn)生的干擾。在臨床上，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potentials, BAEP)、體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials, SEP)及事件相關(guān)電位(event related potential,ERP)是最常用的誘發(fā)電位，均可用于評(píng)估DOC患者的預(yù)后[21]。

2.2.2.1 ERP

ERP是EP的長(zhǎng)潛伏期成分，視覺(jué)ERP要求坐位且無(wú)視覺(jué)障礙，聽(tīng)覺(jué)ERP則對(duì)患者姿勢(shì)要求不高。聽(tīng)覺(jué)ERP主要包括失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)、P300、N100和N400等[22]。

MMN對(duì)意識(shí)水平的評(píng)估具有一定作用。在一項(xiàng)研究中，MMN對(duì)昏迷后恢復(fù)的預(yù)測(cè)靈敏度和特異性分別為89.7%、100%，但目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)將MMN評(píng)定結(jié)果應(yīng)用于評(píng)定不同意識(shí)水平。

P300能反映理解分析等高級(jí)思維活動(dòng)，進(jìn)而在一定程度上預(yù)測(cè)DOC患者的預(yù)后。多數(shù)研究認(rèn)為，VS和MCS患者的P300潛伏期延長(zhǎng)且振幅降低。Soldatovic-Stajic等[23]研究發(fā)現(xiàn)，P300潛伏期與患者病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；有學(xué)者認(rèn)為，P300潛伏期可能反映了大腦的效率，P300振幅則反映了高級(jí)信息處理或認(rèn)知能力；還有學(xué)者認(rèn)為，振幅的高低與患者的預(yù)后正相關(guān)，即振幅越高、預(yù)后越好，振幅越低、預(yù)后越差[24,25]。

N100是一個(gè)巨大的負(fù)電位，在沒(méi)有任務(wù)需求的情況下，由不可預(yù)測(cè)刺激，尤其是聽(tīng)覺(jué)刺激引起。有研究顯示，在嚴(yán)重的TBI中，N100潛伏期正常的患者預(yù)后較好，而預(yù)后較差的患者潛伏期更長(zhǎng)，振幅更低[26]。N400被認(rèn)為是對(duì)一系列有意義刺激的反應(yīng)，包括視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)詞匯、首字母縮略詞、手語(yǔ)符號(hào)、圖片、環(huán)境聲音和手勢(shì)等。

在ERP中，MMN、P300和N100是DOC覺(jué)醒的重要預(yù)測(cè)因素，而N400顯示了高級(jí)語(yǔ)義信息處理能力，可能與UWS和MCS的恢復(fù)有關(guān)。

2.2.2.2 BAEP和SEP

BAEP通過(guò)聲音對(duì)耳進(jìn)行刺激，通過(guò)電極傳導(dǎo)使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生電活動(dòng)，不受患者生理變化、藥物因素影響，可直接反映腦干功能狀態(tài)，卻不能顯示大腦皮層功能，而少數(shù)昏迷患者腦干未發(fā)生損傷，其聽(tīng)覺(jué)功能仍可正常工作，此時(shí)BEAP可能是正常的[27]。但通常潛伏期延長(zhǎng)且波幅降低，或Ⅴ波消失的患者，該類(lèi)患者約90%將發(fā)生嚴(yán)重預(yù)后不良或死亡，或長(zhǎng)期處于VS狀態(tài)。

SEP能夠檢測(cè)大腦半球及丘腦功能的改變，反映相關(guān)受損位置神經(jīng)功能變化。宋合保等[28]對(duì)DOC患者進(jìn)行SEP N20檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)均存在N20的患者預(yù)后良好，僅單側(cè)存在者病情趨于穩(wěn)定，而雙側(cè)N20均消失的患者死亡率較高、預(yù)后極差。有研究認(rèn)為，BAEP V波和SEP N20成分的缺失可能提示預(yù)后不良，但并不代表二者的存在意味著患者意識(shí)水平的提高。de Biase等[29]研究發(fā)現(xiàn)，部分患者出現(xiàn) BAEP V波和SEP N20成分，且其CRS-R評(píng)分高于其他患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此不能用于鑒別VS和MCS。BAEP和SEP只能評(píng)估初級(jí)感覺(jué)功能，無(wú)法評(píng)估記憶、注意及言語(yǔ)等高級(jí)認(rèn)知功能，而高級(jí)認(rèn)知功能才是VS和MCS之間的差異，因此，BAEP和SEP不能用于UWS/VS和MCS的鑒別。

2.2.3 TMS-EEG

TMS-EEG技術(shù)可減少常規(guī)EEG因環(huán)境或藥物等因素產(chǎn)生的干擾。TMS-EEG技術(shù)通過(guò)EEG記錄經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)作用于特定腦功能區(qū)后引發(fā)的皮質(zhì)電活動(dòng)，反映了腦的有效連接。其優(yōu)點(diǎn)是時(shí)間分辨率高，且不需要受試者主動(dòng)參與。有研究發(fā)現(xiàn)，VS患者出現(xiàn)的是類(lèi)似深睡眠的基礎(chǔ)反應(yīng)，而MCS及意識(shí)恢復(fù)的患者卻是與正常人相似的復(fù)雜反應(yīng)。但該研究?jī)H能鑒別VS和MCS，而MCS及意識(shí)清楚的受試者則無(wú)法分辨[30]。

TMS-EEG在鑒別VS和MCS方面優(yōu)于其他評(píng)估方法，但其數(shù)據(jù)偽跡多，且缺乏規(guī)范統(tǒng)一的分析方法，因此，TMS-EEG目前尚未能廣泛應(yīng)用于DOC患者意識(shí)水平的評(píng)估[27]。

2.3 神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估

神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估可以有效避免主觀因素的影響，并且能夠精準(zhǔn)辨別出數(shù)次評(píng)估結(jié)果之間的細(xì)微變化，在意識(shí)水平評(píng)估方面有重要價(jià)值?，F(xiàn)階段用于DOC患者意識(shí)水平評(píng)估的神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估方法主要有CT、功能磁共振檢查(functional magnetic resonance image,fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)及彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)等。

2.3.1 fMRI

相較通過(guò)于單一行為學(xué)量表和體格檢查進(jìn)行意識(shí)水平的評(píng)估，通過(guò)fMRI檢測(cè)皮質(zhì)含氧血紅蛋白濃度評(píng)估DOC患者意識(shí)水平，提高了診斷的準(zhǔn)確性。

靜息態(tài)的分析方法不要求受試者執(zhí)行任何指令，可行性較高。任務(wù)態(tài)則使用各種形式的刺激測(cè)試大腦對(duì)各種刺激的反應(yīng)性[31]。一項(xiàng)對(duì)51例DOC患者的研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)典型靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在功能連通性與CRS-R評(píng)分相關(guān)，而聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)中的連通性在22例患者中判斷出幾乎所有的VS患者[32]。一系列研究表明，fMRI可幫助鑒別VS和MCS。有研究發(fā)現(xiàn)，DOC患者前扣帶皮質(zhì)區(qū)激活，其中MCS比VS的激活更明顯。前扣帶皮質(zhì)的信號(hào)減低程度與患者意識(shí)水平有關(guān)[33]。

2.3.2 DTI

DTI可以顯示腦損傷的部位、性質(zhì)及嚴(yán)重程度，相較于常規(guī)影像學(xué)手段而言，DTI更能發(fā)現(xiàn)反映殘余意識(shí)的指標(biāo)，且能排除DOC患者由于自發(fā)性運(yùn)動(dòng)在常規(guī)MRI檢查中導(dǎo)致的偽影[34]。

2.3.3 PET

PET通過(guò)測(cè)量關(guān)鍵腦區(qū)的葡萄糖攝取與代謝水平，評(píng)估DOC患者不同腦區(qū)活動(dòng)水平及相應(yīng)的殘余意識(shí)。有學(xué)者采用18F-氟脫氧葡萄糖PET評(píng)價(jià)靜息態(tài)腦代謝，成功區(qū)分VS與閉鎖綜合征[35]。金瑩瑩等[36]在對(duì)80例DOC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)半球感興趣區(qū)18F-FDG VS組最低，MCS組在丘腦、基底節(jié)區(qū)顯著高于VS組；但在右側(cè)半腦，MCS組除了小腦區(qū)，其余感興趣區(qū)均高于VS組，這意味著從VS到MCS過(guò)程中，最先恢復(fù)右側(cè)半腦組織的糖代謝，即先恢復(fù)右側(cè)半腦的腦功能。夏天[38]的研究也印證了這一結(jié)論。

靜息態(tài)fMRI提高了評(píng)估的準(zhǔn)確性，而任務(wù)態(tài)fMRI提高了結(jié)果的特異性，但因其對(duì)病人的要求高且價(jià)格高昂，目前尚未能廣泛應(yīng)用于意識(shí)水平的評(píng)估。水腫導(dǎo)致的水分子擴(kuò)散不均對(duì)DTI評(píng)估急性腦損傷干擾較大[2]。有文獻(xiàn)表明，機(jī)體意識(shí)水平恢復(fù)的大腦葡萄糖代謝閾值尚不明確，該閾值變化量對(duì)意識(shí)水平恢復(fù)的影響也未得到證實(shí)，因此PET對(duì)DOC患者意識(shí)水平的評(píng)估仍需進(jìn)一步研究[37,38]。

2.4 血清標(biāo)志物評(píng)估

血清標(biāo)記物測(cè)定敏感性強(qiáng)且易于操作。目前評(píng)估常用的血清標(biāo)記物包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、S100β、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等。但此方面的臨床研究較少，未來(lái)仍需大量的相關(guān)研究。

S100β是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的標(biāo)志物之一，研究表明，血清中S100β水平越高，患者預(yù)后越差[39]。NSE是腦損傷的另一標(biāo)志物，當(dāng)腦組織受到損傷時(shí)，NSE從神經(jīng)細(xì)胞中釋放，因此NSE水平高低可直接反映腦組織受損程度，同時(shí)NSE變化量也可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的定量指標(biāo)。然而針對(duì)NSE是否能對(duì)患者意識(shí)水平起到鑒別作用，目前仍不明確。

3 小結(jié)

目前，尚沒(méi)有可以精確鑒別UWS/VS和MCS的評(píng)估方法。行為學(xué)量表受患者自身狀況及操作者評(píng)估技能干擾，準(zhǔn)確性不高；血清標(biāo)記物對(duì)不同病因?qū)е碌腄OC患者意識(shí)水平的評(píng)估仍無(wú)確切標(biāo)準(zhǔn)；神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估手段目前仍不完善，TMS-EEG偽跡較多，且缺乏統(tǒng)一的數(shù)據(jù)處理方法；BCI假陰性率較高，且DOC患者經(jīng)常出現(xiàn)覺(jué)醒波動(dòng)、疲勞和注意維持困難，復(fù)雜的特定指令或刺激、持續(xù)時(shí)間以及檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性，往往會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估可以補(bǔ)足神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估方法的部分缺點(diǎn)，二者結(jié)合則可對(duì)DOC患者的意識(shí)水平進(jìn)行更精確的評(píng)估。總之，未來(lái)的研究必定是聯(lián)合應(yīng)用多指標(biāo)，開(kāi)展多中心、大樣本的研究，使評(píng)估結(jié)果更精準(zhǔn)。