陽(yáng)痿的臨床療效評(píng)價(jià)述評(píng)*

譚 玉，鄭倩華，楊雨晴，蔣慧靈，侯雨君，李 瑛

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

陽(yáng)痿，又稱(chēng)勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)，是指不能達(dá)到或保持陰莖足夠勃起以成功進(jìn)行陰道性交[1]。研究表明，ED與糖尿病、心血管疾病及前列腺癌等有密切相關(guān)性[2-3]，嚴(yán)重影響患者及其伴侶的社會(huì)心理健康，尤其損害患者的自尊[4]，明顯降低生活質(zhì)量[5]。據(jù)最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ED的發(fā)病率一般在5%～10%之間，40歲以上的男性患病率在50%左右[3]，預(yù)計(jì)在2025年，全球的ED患者將高達(dá)3.22億[6]。研究發(fā)現(xiàn)，ED反復(fù)發(fā)作，難以治愈，這可能是因?yàn)樵陉?yáng)痿的臨床試驗(yàn)中，學(xué)者們所引用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不一[7-8]，導(dǎo)致各研究互相借鑒性不強(qiáng)、試驗(yàn)過(guò)程復(fù)制性較差。故筆者總結(jié)了國(guó)內(nèi)外陽(yáng)痿隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的主要療效指標(biāo)，希望能為日后臨床上陽(yáng)痿試驗(yàn)中療效指標(biāo)的選擇提供參考依據(jù)。

1 陽(yáng)痿現(xiàn)有的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.1 中醫(yī)相關(guān)療效量表

1.1.1 中醫(yī)證候評(píng)分 目前，中醫(yī)領(lǐng)域臨床試驗(yàn)評(píng)估ED常用到基于證候的量表。中醫(yī)證候評(píng)分主要參照《中藥西藥治療陽(yáng)痿的臨床指導(dǎo)原則》、《中藥新藥治療陽(yáng)痿的臨床研究指導(dǎo)原則》和《中藥新藥研究臨床指導(dǎo)原則》等進(jìn)行評(píng)分[9-10]。王軍玲等[11]依據(jù)勃起功能障礙程度分為無(wú)、輕、中和重度，分值依次為0、3、6、9分。次要癥狀，如：惡心嘔吐、畏寒怕冷、情志抑郁、腰膝酸軟等，分為無(wú)、輕、中和重度，依次記為0、1、2、3分。張輝等[12]將患者的癥狀分為主次兩類(lèi)，按病情程度分為4級(jí)：重、中、輕、無(wú)，主次癥狀的分值分別依次對(duì)應(yīng)為6、4、2、0分和3、2、1、0分。由上可知，ED的中醫(yī)證候分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致，納入評(píng)價(jià)的中醫(yī)癥狀不統(tǒng)一，導(dǎo)致制定出的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)多帶有研究者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，缺少科學(xué)依據(jù)，導(dǎo)致研究結(jié)果的可信度較低，可重復(fù)性較差。

1.1.2 總有效率和有效率 近年來(lái)，有國(guó)內(nèi)學(xué)者將傳統(tǒng)臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo)引用于陽(yáng)痿的RCT中，其中有效率和愈顯率運(yùn)用最為廣泛。徐彥龍等[11，13]學(xué)者參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中藥治療勃起功能障礙臨床觀察》等，引用愈顯率、總有效率作為結(jié)局指標(biāo)之一，將療效分為治愈(痊愈)、顯效、好轉(zhuǎn)(有效)、無(wú)效4類(lèi)或顯效、有效、無(wú)效3類(lèi)。可見(jiàn)，隨著研究者的不同，選取的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)也難以統(tǒng)一，這使得研究結(jié)果可比性不強(qiáng)，研究過(guò)程可復(fù)制性差，推廣度較低[14]。

1.2 癥狀相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.2.1 國(guó)際勃起功能問(wèn)卷(international index of erectile function，IIEF) IIEF是評(píng)價(jià)ED臨床試驗(yàn)療效的金標(biāo)準(zhǔn)，能評(píng)估ED患者的勃起功能狀態(tài)及療效[15]。目前該問(wèn)卷表可拆分成2個(gè)子問(wèn)卷量表，即(IIEF-5)和勃起功能專(zhuān)項(xiàng)評(píng)分(erectile function domain of the IIEF，IIEF-EF)。

其中，IIEF-5是目前ED最廣泛、療效準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，被稱(chēng)為男性健康量表(sexual health inventory for men，SHIM)[16]。IIEF-5是IIEF-15的刪減版，其包括5項(xiàng)內(nèi)容：勃起硬度、保持勃起的頻率、維持勃起的能力、勃起的信心和性交滿意度。依據(jù)總分可將ED患者分為：5～7 分為重度，8～11 分為中度，12～16 分為輕到中度，17～21分為輕度，22～25分為勃起功能正常。當(dāng)評(píng)分低于21分可診斷為ED，其敏感性和特異性分別為98%和88%。由于IIEF-5分值與患者的ED嚴(yán)重程度呈強(qiáng)相關(guān)[17-19]，故可用于ED嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)，但無(wú)法確定ED的病因以及與其他性功能障礙進(jìn)行區(qū)別。目前，此量表是ED臨床研究中運(yùn)用最多的診斷和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[17-20]。

IIEF-EF可用來(lái)判斷ED的治療效果和嚴(yán)重程度，被推薦作為在臨床試驗(yàn)中研究勃起功能(EF)的金標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)卷[21]。該問(wèn)卷是由IIEF-15中對(duì)ED療效顯著的6 項(xiàng)構(gòu)成，包括勃起頻率、勃起硬度、插入的能力、保持勃起的頻率、維持勃起的能力、對(duì)達(dá)到和保持勃起的信心。根據(jù)分值可將IIEF-EF分為：重度(6～10)，中度(11～16)，輕到中度(17～21)，輕度(22～25)，勃起功能正常(26～30)。以25分為分界線，IIEF-EF對(duì)ED診斷的敏感性為97%，特異性88%[17]。IIEF-EF根據(jù)ED的不同程度(輕度、中度、重度)，分別以變化值 2、5、7 分來(lái)界定最小臨床意義。說(shuō)明IIEF-EF的初始分?jǐn)?shù)與ED的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，這表示在該量表使用中分值需較大幅度的改善才能說(shuō)明具有臨床意義[22]。而IIEF-EF的不足之處在于該量表只能作為ED的評(píng)估手段，而不能作為診斷工具。

1.2.2 陰莖勃起硬度分級(jí)(erection hardness score，EHS) EHS是ED患者勃起硬度有效的評(píng)價(jià)工具[23]，其運(yùn)用早于IIEF，被視為ED的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，主要是配合IIEF-5共同評(píng)估療效結(jié)果。按陰莖勃起硬度可分為五級(jí)：0級(jí)，陰莖不增大；Ⅰ級(jí)，陰莖體積增加，硬度較差；Ⅱ級(jí)，陰莖較硬，但無(wú)法進(jìn)入陰道；Ⅲ級(jí)，陰莖能進(jìn)入陰道，但堅(jiān)硬力度小；Ⅳ級(jí)，陰莖正常堅(jiān)硬、勃起。研究模糊，因此臨床價(jià)值還有待考究[24]。

1.2.3 插入和保持勃起的成功率 插入和保持勃起的成功率是用來(lái)評(píng)估患者在治療前后性交時(shí)的改善度，可作為ED患者療效評(píng)估方法之一，但目前臨床上較少引用。陳國(guó)等[25]采用該量表對(duì)93例ED患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果反映該量表對(duì)ED有一定的評(píng)估意義。但量表無(wú)法運(yùn)用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行量化，缺乏客觀證據(jù)。

1.3 性活動(dòng)日志問(wèn)卷(SEP) SEP是ED患者每次嘗試性交后采用日志的形式進(jìn)行記錄，包括5個(gè)問(wèn)題：(1)性交時(shí)陰莖能否勃起。(2)能否將陰莖插入陰道。(3)性生活時(shí)陰莖勃起時(shí)間是否足夠長(zhǎng)。(4)是否滿意在性生活時(shí)陰莖勃起的硬度。(5)對(duì)性交是否滿意。如果患者在一次嘗試中對(duì)問(wèn)題回答“否”，那么無(wú)論患者在日記中如何回答，與同一次嘗試相關(guān)的所有后續(xù)問(wèn)題都會(huì)自動(dòng)為定義為“否”。問(wèn)卷用每個(gè)患者在成功性交后的后續(xù)嘗試的平均成功率來(lái)衡量治療的可靠性，即在SEP 3中有“是”反應(yīng)的后續(xù)嘗試的次數(shù)/有效日記記錄的后續(xù)嘗試的總次數(shù)[26]。SEP是一種即時(shí)回憶工具，可以讓患者記錄研究過(guò)程中的每一次性嘗試，通過(guò)“是”和 “否”的回答可對(duì)藥物的療效做出評(píng)價(jià)，具有一定的參考意義[26]。

1.4 勃起質(zhì)量量表(quality of erection questionnaire，QEQ) QEQ是專(zhuān)門(mén)評(píng)估患者對(duì)勃起質(zhì)量滿意度的量表[27]。其涵蓋15個(gè)問(wèn)題，包括4個(gè)部分：勃起持續(xù)時(shí)間、勃起硬度、受刺激時(shí)的敏感性或感到愉悅的程度、勃起質(zhì)量的總體情況和感受。研究表明，在臨床試驗(yàn)中，QEQ的分值在治療后至少需提高12分才說(shuō)明有臨床價(jià)值[28]。QEQ所提及到的勃起的持續(xù)時(shí)間、陰莖敏感性等有關(guān)患者滿意度的內(nèi)容可以作為IIEF等臨床量表的補(bǔ)充條目，可與IIEF配合使用。

1.5 精神心理狀態(tài)評(píng)估 研究表明，陽(yáng)痿可分為心理性(心因性、精神性)、器質(zhì)性和醫(yī)源性3大類(lèi)，其中心理性陽(yáng)痿占了85%～ 90%[11]。常用的精神心理狀態(tài)評(píng)估量表分為特異性量表：心理及人際關(guān)系評(píng)分量表(psychological and inter-personal relationship scales，PAIRS)和SEAR和非特異性量表：臨床精神衛(wèi)生癥狀自評(píng)量表、抑郁癥篩查量表(PHQ-9)、焦慮自評(píng)量表積分、HAD量表、漢密頓抑郁量表(HAMD)及漢密頓焦慮量表(HAMA)等。

1.5.1 特異性的精神心理狀態(tài)評(píng)估量表 PAIRS作為IIEF的補(bǔ)充和擴(kuò)展評(píng)價(jià)工具，廣泛適用于臨床中。量表包括3個(gè)部分：性自信、自發(fā)性和時(shí)間顧慮[29]。PAIRS量表囊括了以往ED患者評(píng)估量表中的人際關(guān)系和心理因素，發(fā)現(xiàn)社會(huì)心理因素會(huì)嚴(yán)重影響ED患者的病情發(fā)展[30]。

SEAR是專(zhuān)門(mén)為評(píng)價(jià)ED患者的社會(huì)心理問(wèn)題而設(shè)計(jì)，用來(lái)反映ED患者治療后其自尊心、自信心以及性關(guān)系滿意度改善度的工具。其包括14個(gè)條目：性關(guān)系滿意度(8個(gè))和自信心(6個(gè))。其中自信心又可以分為2部分：總的關(guān)系滿意度(2個(gè))和自尊(4個(gè))。研究發(fā)現(xiàn)，SEAR與IIEF兩者有一定相關(guān)性[21]，且治療前后分值差大于10分才具有臨床意義[7]。有研究還納入了36項(xiàng)醫(yī)療結(jié)果簡(jiǎn)表(SF-36)[4]、22項(xiàng)心理一般健康指數(shù)(PGWB)[31]和兩份通用問(wèn)卷來(lái)幫助評(píng)估SEAR問(wèn)卷的收斂和分歧效度。

另外，男性勃起功能障礙生活質(zhì)量問(wèn)卷(QOL-MED)[32]、勃起功能障礙對(duì)生活質(zhì)量影響量表(ED-EQOL)[33]、勃起功能障礙對(duì)心理影響量表(PIED)[34]皆可用來(lái)評(píng)估ED相關(guān)的社會(huì)心理因素與臨床療效的相關(guān)性。

1.5.2 非特異性的精神心理狀態(tài)評(píng)估量表 臨床精神衛(wèi)生癥狀自評(píng)量表是當(dāng)前使用較為廣泛的精神障礙和心理疾病門(mén)診檢查量表[35]。該量表包括90多個(gè)項(xiàng)目以及9大癥狀：軀體化、強(qiáng)迫、人際關(guān)系、抑郁、焦慮、敵對(duì)、恐怖、偏執(zhí)和精神病性?？偡殖^(guò)160分，或陽(yáng)性項(xiàng)目數(shù)超過(guò)43項(xiàng)，或任一因子分超過(guò)2分，需考慮篩選陽(yáng)性，需進(jìn)一步檢查。但是該量表為普適性量表，針對(duì)性和敏感性較差，缺少ED特有的指標(biāo)，如性欲、勃起能力等，因此在評(píng)價(jià)時(shí)可適時(shí)與ED的其他特異性量表結(jié)合使用。同時(shí)，該量表只能說(shuō)明ED患者有患心理疾病的可能性，并不能用來(lái)診斷。

另外，抑郁癥篩查量表(PHQ-9)、焦慮自評(píng)量表積分、HAD量表、漢密頓抑郁量表(HAMD)、漢密頓焦慮量表(HAMA)都是臨床上可用來(lái)評(píng)估患者焦慮抑郁的普遍適用量表。

1.6 滿意度評(píng)價(jià)量表

1.6.1 勃起功能障礙治療滿意度(erectile dysfunction inventory of treatment satisfaction questionnaire，EDITS) EDITS是ED患者療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)的重要組成部分，可用來(lái)評(píng)價(jià)ED患者勃起質(zhì)量方面的治療滿意度。此問(wèn)卷由兩部分組成：11項(xiàng)針對(duì)患者的問(wèn)題和以及5項(xiàng)針對(duì)性伴侶的問(wèn)題。有研究表明[36]，EDITS對(duì)中等程度的ED患者效應(yīng)性更優(yōu)，并且與SEAR呈明顯的正相關(guān)性。EDITS能夠兼顧患者自身及其伴侶對(duì)治療后性關(guān)系滿意度的評(píng)價(jià)，臨床效應(yīng)性較高。

1.6.2 治療滿意度量表(the treatment satisfaction scale，TSS) TSS從生活質(zhì)量、性功能、性滿意度等多方面來(lái)評(píng)估ED患者治療滿意度。問(wèn)卷分為4個(gè)部分：分別為患者及性伴侶未治療期間和治療期間。每一個(gè)部分包括5個(gè)方面：勃起容易度、性功能滿意度、性快感、高潮滿意度、自信心。4部分問(wèn)卷都是用來(lái)評(píng)價(jià)患者過(guò)去4周內(nèi)的性生活情況。TSS可直觀比較患者治療前后的相關(guān)癥狀進(jìn)。TSS與IIEF-EF的強(qiáng)相關(guān)性[37]以及該問(wèn)卷的有效性和可靠性也已被證實(shí)[38]。

另外，SAT-P也是針對(duì)ED患者的生活滿意度進(jìn)行評(píng)價(jià)，但這是針對(duì)過(guò)去一個(gè)月里人們對(duì)生活各個(gè)方面滿意度的調(diào)查表。該調(diào)查表由32個(gè)項(xiàng)目組成，包含身體、心理、認(rèn)知、社交和職業(yè)表現(xiàn)，分值是0到100之間[39]。該表的不足在于評(píng)價(jià)內(nèi)容太過(guò)寬泛，對(duì)ED特異性不強(qiáng)。

2 陽(yáng)痿的臨床療效評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題

(1)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，研究結(jié)果缺乏可比較性。常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有陰莖勃起功能指數(shù)(IIEF-5)、陰莖勃起硬度和陰莖勃起時(shí)間等。IIEF-5和IIEF-EF都只可作為ED的評(píng)估手段，但兩者對(duì)于ED的特異性和敏感性較高；EHS可作為ED的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，評(píng)價(jià)的是勃起硬度，常與IIEF-5搭配使用。此外，QEQ、SEAR、EDITS及TSS皆是反映滿意度的量表；SEP是通過(guò)日記形式對(duì)每次性活動(dòng)進(jìn)行記錄；PAIRS反映了社會(huì)心理對(duì)ED的重要性；SAT-P、臨床精神衛(wèi)生癥狀自評(píng)量表、PHQ-9、焦慮自評(píng)量表積分、HAD量表、HAMD及HAMA等是普遍適用量表。(2)評(píng)價(jià)指標(biāo)缺乏客觀性。陽(yáng)痿評(píng)價(jià)系統(tǒng)中，患者癥狀的判斷多以主觀感受為主，如勃起硬度，舒適度等，缺乏客觀指標(biāo)，如血清睪酮水平[40]。一方面主觀性評(píng)價(jià)指標(biāo)能通過(guò)患者的自身感受反映試驗(yàn)的效果，另一方面客觀性評(píng)價(jià)指標(biāo)更能增加試驗(yàn)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性。并且大多評(píng)價(jià)量表未進(jìn)行信效度檢驗(yàn)，會(huì)大幅度降低文章的證據(jù)水平。(3)多數(shù)試驗(yàn)研究對(duì)象數(shù)量相對(duì)較少、年齡差異較大、ED輕重程度不一，嚴(yán)重影響試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)。(4)大多數(shù)文獻(xiàn)只是對(duì)陽(yáng)痿的近期療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，隨訪時(shí)間短，缺少遠(yuǎn)期療效的觀察。

3 小結(jié)

ED是一種常見(jiàn)的、可治療的醫(yī)學(xué)疾病，其病情反復(fù)，遷延難愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康。但因?yàn)镋D本身未出現(xiàn)明顯的器質(zhì)性病變，所以療效的改善度難以采用相應(yīng)的理化指標(biāo)，故在臨床試驗(yàn)中缺乏有力的證據(jù)。要最大程度的展現(xiàn)ED的臨床治療優(yōu)勢(shì)，急需研究出一套既能充分體現(xiàn)ED臨床治療手段的特點(diǎn)，又能使患者接受度高的且具有客觀性、可實(shí)施性的療效評(píng)價(jià)體系。臨床治療ED的目的是幫助患者減輕身體和心理上的負(fù)擔(dān)，降低疾病復(fù)發(fā)率及提高生活質(zhì)量。研究表明，ED的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)方面較為雜亂，未形成統(tǒng)一規(guī)范，這導(dǎo)致ED療效不佳、病情反復(fù)。故筆者希望今后能更加重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建立包含癥狀證候、勃起障礙評(píng)價(jià)、滿意度及心理狀態(tài)評(píng)價(jià)相結(jié)合的療效評(píng)價(jià)體系，著重體現(xiàn)療效評(píng)價(jià)對(duì)ED的重要性，以便更好的服務(wù)于陽(yáng)痿的臨床試驗(yàn)。