白藜蘆醇對哺乳動物雄性生殖系統(tǒng)有益作用的研究進(jìn)展

邵明廣， 陳舉昆， 王天陽， 吳科瑜，王 宇， 李思強(qiáng)*， 李恩中*， 賈慧婕

（1.黃淮學(xué)院生物與食品工程學(xué)院，河南駐馬店 463000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，河南新鄉(xiāng) 453003；3.黃淮學(xué)院農(nóng)副產(chǎn)品發(fā)酵工程與應(yīng)用研究所，河南駐馬店 463000）

隨著環(huán)境污染的增加、精神壓力的增大及藥物濫用等問題的加劇，男性不育癥患者越來越多，已成為影響人類健康的重要疾病之一（Azhar等，2021）。目前，關(guān)于男性不育癥的保健品和藥物均較少，雖然傳統(tǒng)中草藥在改善哺乳動物雄性生殖方面具有良好的效果，但由于藥物種類繁多、成分復(fù)雜以及結(jié)構(gòu)不明確等原因，使其藥理作用和相關(guān)機(jī)制難以闡明。因此，結(jié)構(gòu)均一、成分明確的雄性生殖藥物的開發(fā)與應(yīng)用，對畜牧優(yōu)良育種的發(fā)展乃至人類生殖健康具有重要意義。

白藜蘆醇（3，4'，5-三羥基-1，2-二苯基乙烯，Resveratrol）是一種從植物中提取的天然化合物，分子式為C14H12O3，分子質(zhì)量為228.25 Da（Koushki等，2018），主要存在于虎杖、葡萄、花生等植物。當(dāng)植物受到外界刺激傷害時，如病原菌的侵入、太陽的暴曬等，白藜蘆醇開始發(fā)揮其作用，故其最初被稱為植物的應(yīng)激保護(hù)素（Galiniak等，2019）。白藜蘆醇是由二苯乙烯鍵連接2個酚環(huán)組成，具有順式與反式2種構(gòu)象，其中，反式構(gòu)象在自然界中最為常見且是目前研究較多的一類非黃酮類多酚有機(jī)化合物，反式白藜蘆醇（RSV）在紫外線的刺激下會發(fā)生分子重排轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖綐?gòu)象（Mirhadi等，2021）。白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、抗炎、抑制細(xì)胞增殖等作用而備受關(guān)注（Kumar等，2021）。近十幾年來，RSV因在雄性哺乳動物生殖方面的有益作用而引起國內(nèi)外研究者新的關(guān)注，其是一種對雄性生殖具有保健和治療作用的潛在藥物，具有良好的研發(fā)前景。鑒于此，本文從反式白藜蘆醇對睪丸損傷的保護(hù)作用、影響生殖相關(guān)激素水平、對精子發(fā)生作用的影響及對精子活力保護(hù)等方面歸納總結(jié)其有益于雄性生殖系統(tǒng)的生物學(xué)功能的研究進(jìn)展，以期為新型功能性飼料添加劑、功能性保健品和藥品開發(fā)應(yīng)用提供依據(jù)。

1 雄性生殖系統(tǒng)障礙原因分析

1.1 環(huán)境因素致使的生殖障礙 雄性生殖障礙可以分為先天性遺傳導(dǎo)致的生殖障礙與后天性外部環(huán)境導(dǎo)致的生殖障礙（Kamiński等，2020）。隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，環(huán)境污染問題已成為影響人類生殖健康的關(guān)鍵問題之一，例如大氣污染、重金屬污染、農(nóng)藥殘留物污染等（Krzastek等，2020）。研究表明，環(huán)境污染物往往通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、拮抗雄激素受體、抑制類固醇合成、DNA損傷、誘導(dǎo)表觀遺傳的改變，導(dǎo)致雄性生殖障礙（Marcho等，2020；Vecoli等，2016）。例如，PM2.5是霾的主要成分，因其比表面積大，使得重金屬易吸附，而重金屬（鉻、鎘、鉛等）不僅會導(dǎo)致睪丸組織結(jié)構(gòu)破壞、改變激素分泌水平及功能、改變精原干細(xì)胞及其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞周期，還會造成DNA損傷，最終形成雄性生殖障礙（Lv等，2021）。Ravula等（2019）通過利用含有擬除蟲菊酯類殺蟲劑的飼料喂養(yǎng)雄性Wistar大鼠研究發(fā)現(xiàn)，擬除蟲菊酯類殺蟲劑通過抗性腺激素分泌、破壞精子頂體反應(yīng)導(dǎo)致生殖障礙。此外，雙酚A（BPA）和鄰苯二甲酸酯（PAEs），分別用作塑料制品內(nèi)涂層和塑化劑，能夠通過造成雄性生殖器官的損傷、降低精子活力、造成雄性激素及荷爾蒙的分泌失調(diào)、改變有關(guān)生殖的DNA的甲基化修飾形式、改變表觀遺傳學(xué)等方式，導(dǎo)致雄性生殖系統(tǒng)出現(xiàn)阻礙（宮雅雯等，2021；Cariati等，2020；Ni等，2020）。可見，環(huán)境污染已成為影響人類雄性生殖健康的重要因素。此外，病原微生物感染也是導(dǎo)致雄性生殖障礙的重要因素。研究報道，生殖系統(tǒng)受到病原菌（沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌等）、病毒（腮腺炎病毒、單純皰疹病毒）的感染導(dǎo)致產(chǎn)生睪丸炎、附睪炎等生殖道疾病，進(jìn)而誘導(dǎo)精子凋亡，造成生殖障礙（王菲等，2017）。同時，寄生蟲也會對雄性生殖系統(tǒng)造成損傷，比如臨床上常見的弓形蟲感染，其可誘發(fā)精子DNA的損傷、炎癥反應(yīng)與細(xì)胞的氧化應(yīng)激，使得精子與生物體不具備生殖要求（Taherimoghaddam等，2021；Staurengo-ferrari等，2021）。再者，母體在妊娠期間抽煙、吸毒、酗酒等不良的生活習(xí)慣和受到外界輻射也是導(dǎo)致胎兒先天性生殖系統(tǒng)畸形的重要因素（Nakahira等，2021；Vigueras-villasen～or等，2020）。

1.2 遺傳因素致使的生殖障礙 先天性遺傳導(dǎo)致的生殖障礙是在嬰兒出生前就已經(jīng)形成了生殖障礙，包括由基因決定的遺傳性疾病和亞健康的母體導(dǎo)致的生殖缺陷（Kalem等，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)基因Y連鎖（Eif2s3y）、人睪丸特異表達(dá)基因（TDRG1）等表達(dá)水平的下調(diào)會對生殖產(chǎn)生不利的影響（蔡昊等，2021）。另外，線粒體可以作為精子活力的標(biāo)志物，是控制哺乳動物精子活動的重要細(xì)胞結(jié)構(gòu)，與精子活力密切相關(guān)。調(diào)節(jié)線粒體的動力學(xué)及其功能，可以造成精子活力的變化，可見，線粒體基因（TFAM）也是一個導(dǎo)致雄性生殖障礙的重要基因（Starovlah等，2021）。除此之外，雄性生殖系統(tǒng)的完整性是實現(xiàn)精子發(fā)生、產(chǎn)生正常生育力的基礎(chǔ)，當(dāng)雄性生殖系統(tǒng)中的一些結(jié)構(gòu)器官、組織受到損傷時，也會產(chǎn)生后天性的生殖障礙 （Jacobsen等，2020）。精索靜脈曲張（varicocele）是一種睪丸精索內(nèi)蔓狀靜脈叢的異常擴(kuò)張、伸長和迂曲引起的睪丸血管病變，如果得不到及時的治療最終會導(dǎo)致睪丸組織的永久損傷，這也是導(dǎo)致不孕不育的主要原因（Zhang等，2021）。此外，一些疾病治療藥物也會存在很大的生殖毒性，例如治療鐮狀細(xì)胞病的羥基脲（HU）（Fan等，2021）、治療慢性粒細(xì)胞白血病的白消安（BU）（Xu等，2021）以及治療癌癥的化療藥物順鉑（DDP）（Alt'lndag～等，2021）等，均能造成精原干細(xì)胞和睪丸組織結(jié)構(gòu)的損傷，誘導(dǎo)生殖障礙的出現(xiàn)。

2 RSV對雄性生殖系統(tǒng)的有益作用

2.1 對睪丸組織損傷的保護(hù)作用 眾所周知，睪丸（Testis）是雄性生殖系統(tǒng)中最重要的器官，主要由精曲小管、精直小管、睪丸實質(zhì)以及睪丸間質(zhì)組成，具有產(chǎn)生精子與分泌雄性激素的功能（Ma··kela··等，2019）。一旦睪丸出現(xiàn)損傷，極有可能導(dǎo)致雄性生殖障礙（Rodprasert等，2020）。研究發(fā)現(xiàn)，RSV能夠緩解睪丸損傷，對睪丸損傷具有一定的保護(hù)作用。Said等（2021）通過研究殺蟲劑亞楓的生殖毒性發(fā)現(xiàn)，亞楓干預(yù)組成年雄性大鼠的睪丸曲細(xì)精管周長（118.2 μm），明顯小于對照組（196.0 μm），而亞楓+白藜蘆醇聯(lián)合干預(yù)組曲細(xì)精管周長（169.9 μm）大于亞楓處理組，同時亞楓處理組睪丸谷胱甘肽的含量（4.6 nmol/g）明顯小于對照組（4.9 nmol/g），而聯(lián)合干預(yù)組睪丸谷胱甘肽含量（4.9 nmol/g）高于亞楓處理組，表明RSV可以通過清除灌胃亞砜（Sulfx）在成年雄性大鼠睪丸中形成的活性氧，保護(hù)睪丸內(nèi)曲細(xì)精管的完整性和睪丸組織的正常功能，明顯降低亞砜的生殖毒性。Avdatek等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，草甘膦處理組大鼠睪丸谷胱甘肽含量（4.6 nmol/g）、睪丸SOD活性（3.5 U/μg）明顯小于對照組谷胱甘肽含量（4.9 nmol/g）、SOD活性（4.6 nmol/g），而白藜蘆醇+草甘膦處理組谷胱甘肽含量（4.9 nmol/g）、SOD活性（3.9 U/μg）高于草甘膦處理組，說明RSV可以明顯改善草甘膦（Glyphosate）對Wistar大鼠睪丸組織內(nèi)的間質(zhì)細(xì)胞的損傷，防止其變性，提高了睪丸抗氧化的能力，加速精子的產(chǎn)生。Shalaby等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，在RSV的干預(yù)下，非那雄胺（Finasteride）對成年雄性大鼠睪丸的毒性明顯降低，非那雄胺處理組睪丸重量（0.818 g）低于對照組睪丸重量（1.205 g），而非那雄胺和白藜蘆醇聯(lián)合處理組睪丸重量（1.076 g）高于非那雄胺處理組。同時，睪丸組織中的生精小管的平均直徑和生精小管上皮細(xì)胞的直徑比未干預(yù)組明顯增大，聯(lián)合處理組生精小管直徑（282.21 μm）明顯大于非那雄胺處理組（243.1 μm），只是稍小于對照組（290.2 μm），間質(zhì)細(xì)胞與生精小管上皮細(xì)胞的功能明顯改善，RSV通過改善生精小管結(jié)構(gòu)與功能阻止了睪丸病變。Erthal等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，RSV可以明顯增加二英（Dioxin）處理孕期雌性大鼠腹中胎鼠和喂養(yǎng)至成年雄性大鼠的睪丸生精小管的數(shù)量及支持細(xì)胞的數(shù)量，對睪丸組織有保護(hù)作用，二 英處理組睪丸重量睪丸成熟精子細(xì)胞數(shù)量（85.24×106個/g睪丸）小于對照組成熟精子細(xì)胞數(shù)（102.99×106個/g睪丸），而二 英與白藜蘆醇聯(lián)合處理組成熟精子細(xì)胞數(shù)（85.52×106個/g睪丸）稍大于二 英處理組，即RSV對于暴露于二 英的睪丸組織的發(fā)育有一定的保護(hù)作用，但是二 英處理組生精小管直徑（281.47 μm）小于對照組生精小管直徑（287.38 μm），而二 英與白藜蘆醇聯(lián)合處理組生精小管直徑（262.40 μm）明顯小于其他兩組，二者聯(lián)合干預(yù)似乎不是更好地方案，這可能導(dǎo)致睪丸組織的損傷。除了生殖毒性藥物外，RSV還可以保護(hù)高強(qiáng)度運動、射線輻射、束縛應(yīng)激等反應(yīng)導(dǎo)致的睪丸損傷（徐源鴻等，2021；Guo等，2019；Li等，2015）。Mustafa等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激束縛組生精小管直徑（150.67 μm）明顯小于對照組直徑（186.48 μm），而白藜蘆醇與應(yīng)激束縛聯(lián)合處理組直徑（171.81 μm）明顯大于應(yīng)激束縛組，并且應(yīng)激束縛組小鼠生精小管管腔面積（68.33 μm2）明顯大于對照組管腔面積（49.26 μm2），聯(lián)合處理組管腔面積（47.40 μm2）小于應(yīng)激束縛組，束縛應(yīng)激未成熟雄性瑞士小鼠在RSV的干預(yù)下不僅顯示出了睪丸組織重量增大，生精小管直徑明顯增加，管腔面積減小，間質(zhì)細(xì)胞面積擴(kuò)大，而且還證實在RSV干預(yù)下生殖細(xì)胞凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯降低，睪丸內(nèi)的精子結(jié)構(gòu)形態(tài)正常且數(shù)目增加等現(xiàn)象。另外，還有報道，RSV對隱睪導(dǎo)致的小鼠睪丸損傷具有顯著的保護(hù)作用（Li等，2021）。可以看出，RSV對睪丸損傷具有保護(hù)作用，能夠增加睪丸重量，維持睪丸結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，促進(jìn)生精小管的結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，適量增加生精小管的數(shù)量和管腔面積，給精子發(fā)生提供良好的環(huán)境，提高間質(zhì)細(xì)胞與支持細(xì)胞的抗氧化能力。

2.2 對激素水平的影響 雄性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)由下丘腦、垂體和睪丸等器官組成，內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)靠自身下丘腦和垂體，同時也受到激素的反饋和負(fù)反饋調(diào)節(jié)，即下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）（Selvaraj等，2021）。很多激素與雄性生殖功能有關(guān)，如睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）等。FSH和LH兩者往往協(xié)同促進(jìn)雌性動物的雌激素和卵子的排出，調(diào)控雌性生殖系統(tǒng) （Das等，2018）。FSH和LH在雄性生殖系統(tǒng)中也有著不可忽視的作用，其是重要的促性腺激素，與睪酮存在協(xié)同作用（Fusco等，2021）。Oduwole等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH主要通過與其受體（FSHR）結(jié)合調(diào)控睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)因子與營養(yǎng)物質(zhì)手段，形成精子發(fā)生的有利環(huán)境，提高精子數(shù)量。LH在雄性生殖系統(tǒng)中的作用與FSH類似，通過與FSH協(xié)同，促進(jìn)一些睪丸細(xì)胞的生長發(fā)育，使得精原細(xì)胞的分化活力增加，產(chǎn)生更多的精子（Li等，2021）。Shati（2019）通過研究RSV對順鉑（DDP）造成的小鼠生殖損傷的修復(fù)發(fā)現(xiàn)，RSV可以通過與雌激素受體結(jié)合作為一種混合弱激動劑，刺激垂體，促進(jìn)FSH和LH的分泌水平，進(jìn)而提高精子數(shù)量和抗睪丸氧化應(yīng)激，進(jìn)而使得生殖損傷得到修復(fù)。FSH與LH與精子發(fā)生有關(guān)，在一定濃度范圍內(nèi)與生精功能呈正相關(guān)，RSV可以促進(jìn)FSH和LH的分泌（Li等，2015）。孕酮往往是由女性的卵巢與胎盤分泌，男性的睪丸和腎上腺皮質(zhì)也會分泌少量的孕酮，與其受體結(jié)合促進(jìn)精子發(fā)生和受精過程，是一種重要的生殖激素，而且孕酮是生成睪酮 和 雌 二 醇 的 中 間 產(chǎn) 物 （Sánchez-cárdenas，2021）?？傊?，與男性生殖有關(guān)的激素往往與睪酮和雌二醇相聯(lián)系，不論是其中間產(chǎn)物或是協(xié)同物，都會造成睪酮和雌二醇的變化，最終依然是睪酮與雌二醇在生殖系統(tǒng)中起作用。

RSV與雌二醇的結(jié)構(gòu)極為相似，往往被稱為植物雌激素。由于雌激素在雄性生殖系統(tǒng)中發(fā)揮著不可缺少的作用，那么RSV的體外攝入極有可能在雄性生殖系統(tǒng)中發(fā)揮著雌激素的作用（Pasquariello等，2020）。同時，RSV作為雌激素類似物，可能通過干擾動物內(nèi)源性激素水平，對雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響（Cui等，2016）。雌二醇是雄性動物睪丸活動的重要調(diào)節(jié)因子，與睪酮具有協(xié)同作用，在不同發(fā)育時期其含量有所不同，正常情況下可以促進(jìn)性器官的發(fā)育，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)雌激素水平過高時會導(dǎo)致生精小管管腔直徑變小，支持細(xì)胞減少，精子活率降低，精子數(shù)量減少，導(dǎo)致不孕不育（Russell等，2019）。然而，雌二醇在男性生殖方面是必不可少的，研究證明，雌激素受體ESR1和ESR2廣泛存在于男性生殖細(xì)胞中，只有雌激素與其受體結(jié)合才可以傳遞出依賴于該通路的附睪和睪丸功能的正確信號，缺乏受體ESR1直接導(dǎo)致精子出現(xiàn)畸形（Cooke等，2017）。RSV在男性體內(nèi)充當(dāng)雌二醇拮抗劑，將雌二醇穩(wěn)定在合適的水平，降低了內(nèi)源性雌激素的分泌，保證睪酮與雌二醇的平衡。Mohammadzadeh等（2021）研究發(fā)現(xiàn)，芝麻油亦可作為一種雌激素行使雌二醇的作用，由于芝麻油中的雌二醇含量低，對小鼠睪丸有一定的保護(hù)作用，提高睪丸組織的抗氧化能力，降低精子DNA損傷，提高精子活力與活率，明顯提高雄性的生育能力。很顯然，RSV作為與芝麻油相同的雌二醇類似物，可以作為男性生殖保護(hù)劑，適量濃度攝入也可以提高雄性生殖能力。雄性激素也稱為睪酮，是睪丸中一種類固醇激素，是精子發(fā)生所必須的，雄性激素可以調(diào)節(jié)生精小管的結(jié)構(gòu)變化，控制支持細(xì)胞、精原干細(xì)胞等細(xì)胞的分裂過程，是雄性生育的最重要激素 （Rosati等，2021）。研究表明，芳香化酶（CYP19）可以催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇（Chayawan等，2020），而RSV通過調(diào)節(jié)選擇性雌激素受體和芳香化酶抑制顯著增加天然睪酮的生成（Baravalle等，2018）。

下丘腦釋放促性腺激素釋放激素作用于垂體，垂體釋放FSH和LH兩種促性腺激素，F(xiàn)SH和LH作用于睪丸組織，即下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）。FSH和LH分別與睪丸中的支持細(xì)胞受體和間質(zhì)細(xì)胞受體，前者促進(jìn)精子發(fā)生，增加精子數(shù)量，后者增加睪酮的分泌。白藜蘆醇一方面抑制芳香化酶活性使睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇的量減少，另一方面與激素受體結(jié)合，增加支持細(xì)胞分泌營養(yǎng)因子促進(jìn)精子發(fā)生，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，最終使得生殖功能改善。

2.3 對精子發(fā)生的促進(jìn)作用 精子發(fā)生（Spermatogenesis）是由精原干細(xì)胞（SSCs）經(jīng)過嚴(yán)格調(diào)控的自我更新和分化，成為成熟精子的過程。同時，精子發(fā)生還是一個復(fù)雜的、精密調(diào)控的過程，一旦發(fā)生異常，會導(dǎo)致無精癥、弱精癥和少精癥等癥狀，引起雄性不育（Walker等，2021）。正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)、活率、活力、數(shù)量是精子發(fā)揮其生物學(xué)作用的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，RSV可能通過調(diào)節(jié)生精相關(guān)蛋白的表達(dá)、增強(qiáng)生精相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等方式促進(jìn)精子發(fā)生。Guo等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，RSV可以通過增強(qiáng)抗氧化能力、增強(qiáng)生精信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來提高精子的數(shù)量及活率，調(diào)節(jié)精子發(fā)生差異蛋白抗氧化酶（GPX1）、Ⅰ型膠原α1（Col1α1）的表達(dá)，上調(diào)和凝集素蛋白S1的下調(diào)，以清除氧自由基、抗氧化損傷、促進(jìn)精子發(fā)生、減少精子畸形的形成，促進(jìn)生殖功能。Li等（2021）報道，RSV通過增加睪丸蛋白O-GlcNAcylation水平以促進(jìn)隱睪小鼠的精子發(fā)生。該研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常小鼠，由隱睪手術(shù)導(dǎo)致生精異常小鼠的睪丸蛋白質(zhì)OGlcNAc糖基化修飾顯著降低，而經(jīng)RSV處理后，伴隨著精子發(fā)生的恢復(fù)，睪丸蛋白質(zhì)的O-Glc-NAc糖基化水平也明顯恢復(fù)。此外，研究者還報道了RSV可通過其他途徑促進(jìn)精子發(fā)生。另外，De Oliveira等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，RSV可以明顯增加高脂飲食小鼠睪丸生精小管管腔數(shù)量，提高精子數(shù)目與活力。而且，Bahmanzadeh等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，RSV可以通過抑制c-jun氨基末端激酶信號和刺激核因子-E2-相關(guān)因子-2與其接頭蛋白Keap1（Nrf2/Keap1）信號通路降低睪丸功能障礙，有效提高Ⅱ型糖尿病大鼠的精子活力、數(shù)量及活率，明顯促進(jìn)大鼠的生育能力。顯然，RSV在提高精子數(shù)目和活力、保護(hù)精子形態(tài)結(jié)構(gòu)完整性上有一定的效果，其作用機(jī)制為通過增加精細(xì)胞抗氧化、抗炎能力，輔助精細(xì)胞清除氧自由基，使得精子活力和活率增加。反式白藜蘆醇對于睪丸細(xì)胞及精子的改善作用如下：（1）維持睪丸精子發(fā)生系統(tǒng)的穩(wěn)定和完整性，保護(hù)生殖功能；（2）增加生精有關(guān)基因TDRG1、差異蛋白抗氧化酶（GPX1）等基因的表達(dá)，并且提高生精蛋白加工修飾水平（O-GlcNAc糖基化），提高精子活力與數(shù)量；（3）提高精子的抗氧化能力，減少氧自由基。

2.4 在冷凍精液中的作用 冷凍精子技術(shù)就是將精液凍存起來，作為一種輔助生育方式給后天性不孕癥男性做父親的機(jī)會，還在牲畜培育等方面得到廣泛應(yīng)用（Falchi等，2020）。然而，該技術(shù)仍存在很多弊端，如精液在冷凍過程中往往會形成細(xì)胞內(nèi)冰晶，給精子帶來化學(xué)損傷和物理損傷（童世鋒等，2021）。同時，由于精子質(zhì)膜上的多不飽和脂肪酸含量多，易受到氧自由基產(chǎn)生的氧化損傷，影響到精子活力、活率、DNA的完整性和質(zhì)膜的完整性，使得人工授精后依舊出現(xiàn)不育癥狀。Salehi等（2020）在研究冷凍雞精液解凍時發(fā)現(xiàn)，由于精子質(zhì)膜上的多不飽和脂肪酸含量多，易受到凍存時氧自由基產(chǎn)生的氧化損傷，不僅破壞了精子的細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，降低精子活力、活率，改變表觀遺傳學(xué)參數(shù)，破壞DNA的完整性和質(zhì)膜的完整性，使得雞精液在解凍后的受精能力降低。研究表明，RSV可作為冷凍精子技術(shù)中的保護(hù)劑，對精子活力、活率、DNA的完整性和質(zhì)膜的完整性具有保護(hù)作用。研究表明，在牲畜冷凍精子中加入適量的RSV可以明顯提高精子精液質(zhì)量，增加精子活率、活力與數(shù)量，推測可能是因為RSV的抗氧化作用降低了冷凍精液中的氧化應(yīng)激對精子的損傷（Falchi等，2020；Ahmed等，2020；Lv等，2019）。Mohammadzadeh等（2020）也證實，RSV通過清除氧自由基來提高抗氧化能力，增強(qiáng)精子與精液的質(zhì)量，降低了冷凍對精子的損傷，從而在精液冷凍時與解凍時，對精子都存在保護(hù)作用。Shabani等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，RSV可以通過增強(qiáng)AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）途徑來保持冷凍精子DNA的完整性，恢復(fù)生殖能力?？梢姡永鋬黾夹g(shù)的弊端主要來源于精液的活性氧，而RSV作為一種抗氧化的保護(hù)劑可以抵抗活性氧對精子的損傷，推動了精子冷凍技術(shù)的發(fā)展。

3 小結(jié)與展望

RSV作為一種天然的、非黃酮類多酚有機(jī)化合物，在雄性生殖系統(tǒng)中發(fā)揮著多種生物學(xué)功能，其有益作用包括：保護(hù)睪丸損傷；通過反饋/負(fù)反饋調(diào)節(jié)雄性體內(nèi)激素水平；促進(jìn)精子發(fā)生；降低因冷凍和解凍對精子造成的物理化學(xué)損傷?；趯π坌陨诚到y(tǒng)的有益作用，RSV極有可能開發(fā)成為一種對雄性生殖具有保健和治療作用的潛在藥物。特別是近期研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒侵入人體后會率先破壞生殖系統(tǒng)，即使患者得到治愈，也可能出現(xiàn)不孕不育（Vishvkarma等，2020）。在當(dāng)前新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）及其變異毒株在全球肆虐的大背景下，對雄性生殖系統(tǒng)的保護(hù)和治療，顯得尤其迫切和意義重大。然而，RSV因為其水溶性差，致使其生物利用度很低，限制了該化合物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用。盡管研究者已經(jīng)致力于RSV的化學(xué)修飾改造、給藥系統(tǒng)的優(yōu)化等方面研究 （Gregoriou等，2021；Wang等，2021；Lin等，2020；Venditti等，2020），以探索RSV的生物利用度的提高，但對雄性生殖系統(tǒng)的有益作用仍需要更全面、更加系統(tǒng)的評價，需要進(jìn)一步的研究。