甲氨蝶呤與白芍總苷聯(lián)合治療幼年類風濕性關節(jié)炎的臨床觀察

王曉靜(河北省遵化市人民醫(yī)院風濕免疫科，河北遵化 064200)

幼年類風濕性關節(jié)炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是兒童時期關節(jié)炎中最常見的一種，近年來用甲氨蝶呤(MTX)治療JRA已成共識。文獻表明，白芍總苷(TGP)具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，能有效治療類風濕性關節(jié)炎，且無明顯不良反應［1］。筆者等采用TGP聯(lián)合MTX、布洛芬緩釋膠囊(芬必得)治療31例JRA患兒，并與用MTX、布洛芬緩釋膠囊治療的對照組進行比較，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照《關于幼年類風濕性關節(jié)炎診斷與分型的建議》［2］:起病年齡16歲以下;有1個或多個關節(jié)炎;關節(jié)癥狀至少持續(xù)6周以上。根據(jù)病程最初6個月內(nèi)的臨床表現(xiàn)及受累關節(jié)數(shù)分為3型，即全身型、多關節(jié)型、少關節(jié)型。

1.2 一般資料

資料來源于我科2009年8月—2012年5月門診及住院患兒，且為病情活動期，近期未使用糖皮質(zhì)激素或抗JRA藥治療，無心、肝、腎等重要臟器疾病。經(jīng)倫理委員會批準，患兒家屬簽署知情同意書。以隨機抽樣法分為2組，對照組(MTX組)30例，男性18例，女性12例，年齡3歲2個月～15歲，平均年齡為(10.2±2.4)歲;病程5個月～6年，平均病程為(1.8± 1.3)年;全身型1例，多關節(jié)型7例，少關節(jié)型72例;關節(jié)功能評分為(23.7±1.1)分。治療組(TGP+MTX)31例，男性20例，女性11例;年齡3歲6個月～14歲9個月，平均年齡為(10.9±3.3)歲;病程6個月～5年4個月，平均病程為(1.9± 1.2)年;全身型1例，多關節(jié)型6例，少關節(jié)型24例;關節(jié)功能評分為(19.9±7.7)分。2組患兒性別、年齡、病程、分型及關節(jié)功能評分相比較，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

對照組:采用MTX(每片2.5 mg，上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn))0.25～0.8 mg·kg－1，每周1次口服;布洛芬緩釋膠囊(芬必得，中美史克制藥有限公司生產(chǎn))，每日0.6～1.2 g，分2次口服。治療組在口服上述藥物的同時加用TGP(每粒0.3 g，郎生公司生產(chǎn))0.6 g，每日3次口服。4周為1個療程，連用3個療程。

1.4 觀察項目及療效標準

觀察2組治療前后臨床癥狀及體征計分、美國風濕病學會(ACR)標準改善70%(ACR70)、疾病活動性評分及疼痛關節(jié)總數(shù);實驗室檢查指標包括血沉(ESR)、類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)［3，4］。以上指標的改善百分率=(治療前值－治療后值)/治療前值×100%。

參照《新藥(西藥)臨床研究指導原則匯編》［5］評定療效，明顯進步:癥狀全部消失，功能活動正常，實驗室檢查指標正常，改善百分率＞75%;進步:全部癥狀消失或主要癥狀消失，關節(jié)功能基本恢復，實驗室檢查指標基本正常，改善百分率為50%～75%;改善:主要癥狀基本消失，主要關節(jié)功能明顯進步，實驗室檢查指標有所改變，改善百分率為30%～49%;無效:癥狀體征和實驗室檢查指標無改變，改善百分率＜30%。

1.5 不良反應及安全性

在治療過程中觀察有無惡心、嘔吐等不良反應，并于治療前后檢查血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件包進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)以±s表示，率的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗，組間療效比較采用Ridit分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較

2組患者治療4、8、12周時，治療組的總有效率分別為90%、94%、100%，略高于對照組(分別為87%、90%、97%)，經(jīng)Ridit分析，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 2組療效比較［例(%)］Tab 1 Comparison of curative efficacy between two groups［cases(%)］

2.2 2組治療前后主要癥狀及體征計分、ACR70、疾病活動性評分、疼痛關節(jié)總數(shù)變化比較

與治療前比較，2組治療后主要癥狀及體征計分、ACR70、疾病活動性評分、疼痛關節(jié)總數(shù)均有顯著變化(P＜0.05);治療后，治療組關節(jié)疼痛指數(shù)、晨僵時間、ACR70、疾病活動性評分與對照組同期相應指標比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 2組治療前后實驗室指標變化比較

與治療前相比較，2組治療后各項實驗指標均有顯著變化(P＜0.05);治療后，治療組ESR、CRP、IgM與對照組同期相應指標比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 不良反應

對照組出現(xiàn)不良反應11例，其中惡心、嘔吐4例，心悸2例，皮疹2例，頭暈2例，白細胞計數(shù)減少1例，不良反應發(fā)生率為37%;治療組出現(xiàn)不良反應7例，其中腹瀉4例，惡心2例，頭痛1例，不良反應發(fā)生率為23%，2組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。但治療組多數(shù)不良反應較輕，可以耐受，無需對癥處理;對照組有1例因不良反應停藥;2組均未出現(xiàn)肝、腎損害及心電圖變化。

表2 2組治療前后主要癥狀、體征計分、ACR70、疾病活動性評分、疼痛關節(jié)總數(shù)(±s)Tab 2 Scores for cardinal symptoms and signs，ACR 70，disease activity scores，total number of pain joints of two groups before and after treatment(±s)

表2 2組治療前后主要癥狀、體征計分、ACR70、疾病活動性評分、疼痛關節(jié)總數(shù)(±s)Tab 2 Scores for cardinal symptoms and signs，ACR 70，disease activity scores，total number of pain joints of two groups before and after treatment(±s)

注:*與治療前比較，P＜0.05;Δ與對照組比較，P＜0.05note:*:vs.before treatment:P＜0.05;Δ:vs.control group:P＜0.05

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表3 2組治療前后ESR、RF、CRP、IgA、IgG、IgM變化比較(±s)Tab 3 ESR，RF，CRP，IgA，IgG，IgM in two groups before and after treatment(±s)

表3 2組治療前后ESR、RF、CRP、IgA、IgG、IgM變化比較(±s)Tab 3 ESR，RF，CRP，IgA，IgG，IgM in two groups before and after treatment(±s)

注:*與治療前比較，P＜0.05;Δ與對照組比較，P＜0.05note:*:vs.before treatment:P＜0.05;Δ:vs.control group:P＜0.05

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3 討論

3.1 JRA的發(fā)病機制及傳統(tǒng)治療

JRA是以慢性關節(jié)炎為主要特點的兒童結締組織病，其病因不明，可能的發(fā)病機制是在具有遺傳易感性的個體中，感染原或其他刺激物與樹突狀細胞上的受體結合，然后樹突狀細胞遷移到淋巴結，將抗原呈遞給T細胞，激活T細胞后，活化的T細胞增殖并遷移入關節(jié)，生成γ干擾素和其他致炎因子，這些因子刺激炎癥介質(zhì)、蛋白酶和生長因子的生成并激活中性粒細胞、B細胞及內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)化又通過增加關節(jié)的細胞募集使免疫反應持續(xù)存在，最終通過蛋白酶、生長因子和活化的破骨細胞的作用使關節(jié)受損變形［6］。傳統(tǒng)治療用非甾體抗炎藥，但長期應用易復發(fā)并可造成嚴重后果。

3.2 MTX與TGP聯(lián)合的作用機制與優(yōu)勢

MTX是葉酸拮抗劑，可抑制吞噬細胞功能，抑制單核細胞的增殖，從而改善JRA的炎癥過程，但有較重的胃腸道反應及進行性肝損害，少數(shù)患者不能堅持長期用藥［7］。TGP是從傳統(tǒng)中藥白芍中提取的有效成分，具有雙向免疫調(diào)節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，且不良反應較輕［8］。TGP與MTX相結合，可以增強MTX的免疫功能，加強抗炎、鎮(zhèn)痛作用，同時可有效減輕MTX對肝功能的影響。

3.3 主要臨床療效

與單用MTX相比較，TGP+MTX聯(lián)合方案的主要癥狀及體征計分、ACR70、疾病活動性評分、疼痛關節(jié)總數(shù)變化顯著，且ESR、CRP、IgM變化也均較顯著;治療4、8、12周時，治療組的總有效率分別為90%、94%、100%，均略高于對照組(分別為87%、90%、97%)。

3.4 2組藥物的經(jīng)濟學比較

TGP規(guī)格為36粒/盒，單價為50元左右，1日口服6粒，3個療程結束，僅比單用MTX組多花費700元，效價比優(yōu)良。

3.5 主要不良反應

對照組不良反應發(fā)生率為37%，治療組不良反應發(fā)生率為23%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義。但治療組多數(shù)不良反應較輕，可以耐受，無需對癥處理。對照組有1例患者因不良反應而停藥;2組均未出現(xiàn)肝、腎損害及心電圖變化。說明治療組不良反應發(fā)生率沒有增加，減少也不顯著，但癥狀較輕微，且安全性良好。

［1］ 鄭 輝.白芍總苷的抗風濕藥理作用［J］.浙江中西醫(yī)結合雜志，2008，18(8):520-520.

［2］ 張清慧.全身發(fā)病型幼年類風濕性關節(jié)炎臨床特點及預后分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2010，4(22):102-103.

［3］ 石青峰，馬 韻.類風濕性關節(jié)炎中多種自身抗體的檢測及應用進展［J］.檢驗醫(yī)學與臨床，2012，9(5): 593-595.

［4］ 黃麗娟，徐星洋，徐秋波.抗-CCP及RF檢測在類風濕關節(jié)炎診斷中的相關性［J］.檢驗醫(yī)學與臨床，2012，9 (5):605-606.

［5］ 衛(wèi)生部藥政局.新藥(西藥)臨床研究指導原則匯編［S］.北京:衛(wèi)生部藥政局，1993:119-120.

［6］ 李勇林.關于幼年類風濕性關節(jié)炎的研究［J］.醫(yī)學信息:中旬刊，2010，5(6):1399-1400.

［7］ 何 浩，楊慧琴.補腎蠲痹湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎臨床觀察［J］.湖北中醫(yī)雜志，2011，33(6): 27-28.

［8］ 王 妤，李軍霞，李小峰.白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤與來氟米特治療類風濕關節(jié)炎療效及安全性的研究［J］.中國醫(yī)療前沿，2011，6(19):16-17.