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    帕利哌酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效與安全性Δ

    2012-02-10 03:20:06王來海張瑞嶺張紅星石玉中王新法新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院河南新鄉(xiāng)453002
    關(guān)鍵詞:錐體外系帕利哌酮利培

    王來海,張瑞嶺,張紅星,石玉中,王新法(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,河南新鄉(xiāng) 453002)

    精神分裂癥是常見的一種精神疾病,抗精神病藥對精神分裂癥的治療起著重要的作用,非典型抗精神藥帕利哌酮(paliperidone)為利培酮(risperidone)的活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮,其確切的作用機制仍未完全清楚,可能與多巴胺D2和5HT2A的拮抗作用有關(guān),帕利哌酮對腎上腺素α1、α2和組胺H1受體有阻斷作用,對膽堿毒蕈堿受體和腎上腺素β1、β2受體無親和力[1-3]。2006年11月美國食品藥品管理局(food and drug administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)帕利哌酮片劑上市,用于精神分裂癥的治療,帕利哌酮臨床亦可用于雙相障礙的急性躁狂發(fā)作;帕利哌酮的長效注射劑型于2009年7月由FDA批準(zhǔn)上市,帕利哌酮緩釋片于2007年9月在我國上市。利培酮為非典型的抗精神病藥,本文采用利培酮為對照進(jìn)行隨機、開放、對照研究,進(jìn)一步驗證帕利哌酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效及安全性。

    1 資料與方法

    1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

    選擇2011年3月—2012年1月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院診斷為精神分裂癥的首發(fā)住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)病或癥狀急性惡化的精神分裂癥患者,年齡為18~55歲,符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第3版,CCMD-3)的精神分裂癥或分裂樣精神病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)總分 >60分; (3)入院前未服藥或已經(jīng)停藥超過2周以上。

    1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

    (1)患有肝、膽、腎等軀體疾病,內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病,營養(yǎng)不良及其他精神疾患;(2)患有癲癇、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭者;妊娠或哺乳期婦女;(3)患有其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)等軀體疾病或可能干擾試驗評估的疾病者; (4)已在使用可能使QT間期延長的藥物者,QT間期>440 ms;(5)終止和脫落標(biāo)準(zhǔn):在研究過程中未按方案服藥及因藥物所引起嚴(yán)重不良反應(yīng)而不能耐受者。

    1.3 一般資料

    共入組92例患者,患者家屬或監(jiān)護(hù)人、法定代理人簽訂知情同意書。根據(jù)入院順序采用隨機數(shù)字表配對分為2組,每組46例。帕利哌酮組因致靜坐不能的不良反應(yīng)而脫落1例,實際完成45例,其中男性22例,女性23例;年齡為(31±10)歲;病程為(15±11)個月;體重為(55.6±8.3)kg,PANSS量表總分為(81.7±5.1)分。利培酮組因靜坐不能和肝功能異常而各脫落1例,實際完成44例,其中男性22例,女性22例;年齡為(32±7)歲;病程為(16±8)個月;體重為(56.5±8.6)kg,PANSS量表總分為(81.5±5.0)分。2組的性別、年齡、病程、體重、PANSS量表總分和因子分經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析均無顯著差異,具有可比性(P>0.05)。

    1.4 治療方法

    入組前停用其他抗精神病藥,2周后進(jìn)入研究,未應(yīng)用抗精神病藥者直接進(jìn)入研究。帕利哌酮組(商品名:瑞達(dá)Invega,美國ALZA公司生產(chǎn);規(guī)格:每片3和6 mg;進(jìn)口藥品注冊證號:3 mg批號為AGZT003,6 mg批號為AKZSP06)起始劑量為3 mg·d-1,每隔1~3周增加劑量1次,增幅為每次3 mg;2周內(nèi)根據(jù)臨床情況和對藥物的耐受情況,加至推薦劑量范圍3~12 mg·d-1,療程為8周。利培酮組(商品名:單克,常州四藥制藥有限公司生產(chǎn);批號:20110120;規(guī)格:每片1 mg)起始劑量為2 mg·d-1,每隔1~3 d增加劑量1次,增幅為每次2 mg; 2周內(nèi)根據(jù)臨床情況和對藥物的耐受情況,增加至推薦劑量4~6 mg·d-1,療程為8周。治療期間不合用其他抗精神病藥和電休克治療,治療期間若出現(xiàn)靜坐不能、心率增快或睡眠障礙可酌情使用β受體阻斷劑或苯二氮類藥,出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)可用苯海索(benzhexol)對癥處理。

    1.5 療效評定

    在入組和治療2、4、6、8周末,對所有患者的精神狀況進(jìn)行PANSS量表評定,以陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、精神病理癥狀評分及PANSS總分作為評價指標(biāo),并計算減分率。同時采用副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale,TESS)評定不良反應(yīng)。PANSS減分率≥75%為痊愈,≥50%~<75%為顯著進(jìn)步,≥25% ~<50%為好轉(zhuǎn),<25%為無效。減分率=(治療前總分-治療后總分)/(治療前總分-30)×100%;有效率=(痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    1.6 實驗室檢查

    所有研究病例于入院后2 d及4、6、8周末早晨6:00抽取空腹靜脈血化驗肝功能、血脂、血糖、血常規(guī),同時查心電圖及體重。

    1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

    用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述,采用t檢驗和秩和檢驗,療效評價采用Ridit分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組療效評價

    治療8周后帕利哌酮組痊愈9例,顯著進(jìn)步23例,進(jìn)步10例,無效3例,有效率為71.1%;利培酮組痊愈8例,顯著進(jìn)步22例,進(jìn)步11例,無效3例,有效率為68.2%,2組療效比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 2組PANSS量表評分比較

    2組治療2周末起,PANSS總分均較治療前有顯著下降(P<0.01);帕利哌酮組PANSS量表各因子評分與治療前比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);利培酮組與治療前比較陽性癥狀、一般病理癥狀因子評分比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而陰性癥狀因子評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束時(8周末),帕利哌酮組與利培酮組PANSS總分減分率分別為(68.3±11.7)%和(67.8±12.1)%,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    2.3 2組安全性評價

    治療8周后,帕利哌酮組TESS評分為(2.8±1.91)分,利培酮組為(4.8±2.2)分,2組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組不良反應(yīng)比較見表2。帕利哌酮組主要的不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng),包括靜坐不能4例(8.9%),震顫3例(6.7%),肌強直2例(4.4%),給予阿普唑侖(alprazolam) 1.2~2.4 mg·d-1口服治療后癥狀明顯緩解;其余不良反應(yīng)為惡心、口干、直立性低血壓、嗜睡、心動過速,頭暈均為輕度。利培酮組的不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng),包括靜坐不能6例(13.6%),震顫5例(11.4%),肌強直4例(9.1%),均為輕至中度,用阿普唑侖1.2~2.4 mg·d-1、苯海索4~8 mg·d-1治療后癥狀明顯緩解。實驗室檢查發(fā)現(xiàn),帕利哌酮組發(fā)生心動過速3例(6.7%),利培酮組發(fā)生心動過速4例(9.1%),用普萘洛爾(propranolol)20 mg·d-1治療后均恢復(fù)正常。心電圖表現(xiàn)為心肌缺血樣改變,給予復(fù)方丹參片對癥治療,6周后復(fù)查心電圖正常。

    3 討論

    本研究采用隨機配對、開放、平行對照方法,比較帕利哌酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效和安全性,研究表明,帕利哌酮能有效控制精神分裂癥的陽性癥狀,改善陰性癥狀和認(rèn)知損害;帕利哌酮與利培酮比較,帕利哌酮起效更快,這可能因為帕利哌酮為利培酮的活性代謝產(chǎn)物,劑型為采用了滲透泵藥物釋放的緩釋片劑,可使帕利哌酮在24 h內(nèi)緩慢穩(wěn)定釋放,使其起始劑量即為治療劑量,達(dá)到迅速起效。本研究還表明,2周末帕利哌酮組PANSS總分、陽性癥狀評分、精神病理癥狀因子評分與利培酮組比較有顯著差異,說明帕利哌酮在治療精神分裂癥陽性癥狀方面比利培酮起效快,這可能因為帕利哌酮不是通過酶代謝,其代謝的主要途徑是腎臟,從而減少了肝臟的首關(guān)效應(yīng)[4]。另外,帕利哌酮初始服用時即是治療劑量,無需增量,而利培酮則需要進(jìn)行劑量滴定以得到有效劑量。由表1可以看出,2組在精神分裂癥的陰性癥狀治療方面未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。本研究表明,2藥在治療8周后PANSS總分、各分項評分與治療前比較均有明顯降低,能有效控制首發(fā)精神分裂癥的陽性和陰性癥狀,8周末帕利哌酮治療的有效率為71.1%,利培酮的有效率為68.2%,2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    表1 2組治療前后PANSS量表評分比較(±s)Tab 1 PANSS scores in two groups before and after treatment(±s)

    表1 2組治療前后PANSS量表評分比較(±s)Tab 1 PANSS scores in two groups before and after treatment(±s)

    注:經(jīng)秩和檢驗,2組間比較,aP>0.05;與治療前比較,eP<0.05,fP<0.01note:via rank sum test for paliperidone group vs.risperidone group:aP>0.05;vs.before treatment:eP<0.05,fP<0.01

    項目 組別 治療前 治療后2周末 4周末 6周末 8周末PANSS總分 利培酮組(n=44) 81.5±5.0 65.8±6.7f 65.9±7.4f 53.7±7.5f 43.9±7.1f帕利哌酮組(n=45) 81.7±5.1a 64.3±7.5af 64.1±5.8af 53.5±4.3af 44.3±6.9af陽性癥狀評分 利培酮組(n=44) 31.4±7.1 25.1±7.2f 22.3±8.4f 19.5±7.0f 16.8±5.2f帕利哌酮組(n=45) 31.8±7.8a 24.6±6.9af 21.7±8.3af 18.1±6.0af 15.1±4.8af陰性癥狀評分 利培酮組(n=44) 23.1±6.3 19.8±6.7e 16.8±6.7f 13.7±6.8f 10.7±6.8f帕利哌酮組(n=45) 22.9±6.5a 18.5±7.1af 16.4±7.3af 13.4±7.3af 10.2±6.1af一般病理癥狀評分 利培酮組(n=44) 36.1±6.8 28.3±8.0f 26.5±7.6f 25.2±8.2f 23.8±5.7f帕利哌酮組(n=45) 35.8±7.2a 27.7±6.7af 25.3±7.4af 24.6±7.8af 22.1±6.0af

    表2 2組不良反應(yīng)比較[例(%)]Tab 2 Comparison of adverse reactions between paliperidone group and risperidone group[cases(%)]

    本研究表明,帕利哌酮具有較好的耐受性,其不良反應(yīng)發(fā)生率為46.7%(21/45),主要為錐體外系反應(yīng)、嗜睡、心動過速和體位性低血壓等,與利培酮比較其錐體外系反應(yīng)和肝功能異常的發(fā)生率較低。利培酮的不良反應(yīng)發(fā)生率為81.8%(36/ 44),主要為錐體外系反應(yīng)、嗜睡、心動過速、頭暈、肝損害和體位性低血壓等。帕利哌酮錐體外系反應(yīng)的發(fā)生比利培酮少,原因可能是帕利哌酮與5HT2A的親和力強于D2受體,對5HT2A的阻斷作用可以降低錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生。另外,本研究中帕利哌酮組沒有發(fā)生肝功能指標(biāo)的變化,可能因為其不是主要通過肝藥酶代謝的藥物,其主要通過腎臟代謝。對于患有肝功能疾病的患者,可考慮選用帕利哌酮,也無需調(diào)節(jié)其劑量,本研究發(fā)現(xiàn)帕利哌酮發(fā)生心動過速、便秘、心電圖異常少于利培酮組??傊?,本研究結(jié)果表明,帕利哌酮對首發(fā)精神分裂癥的陽性、陰性及一般病理性癥狀均有效,而且起效快,錐體外系反應(yīng)及其他不良反應(yīng)較利培酮少,具有較好的耐受性,對肝功能影響小,與文獻(xiàn)[5-10]報道一致。

    綜上所述,帕利哌酮能有效控制首發(fā)精神分裂癥的陽性、陰性及一般病理性癥狀,療效與利培酮相當(dāng),而且起效比利培酮快、錐體外系反應(yīng)發(fā)生率較利培酮低、服藥依從性好,為一種安全、有效和耐受性好的非典型抗精神病藥。本研究的觀察時間短和樣本有限,其長時間的療效與安全性有待臨床進(jìn)一步評價研究。

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