知彼知己，早期篩查，以科學(xué)之態(tài)度守護(hù)人類的智慧
——訪中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任沈璐

車 翀

▎發(fā)病形勢(shì)嚴(yán)峻，亦陷入“三低”困境

阿爾茨海默病自從1910 年被命名，盤踞在人類頭上已有百余年的歷史了，它的發(fā)病形勢(shì)日益嚴(yán)峻。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)（“癡呆癥”健康主題），全世界大約有5000 萬(wàn)癡呆癥患者，每年新增病例1000 萬(wàn)，阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的原因，可能占癡呆癥病例的60%—70%。2021 年末，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心發(fā)布了《中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2021》，指出中國(guó)現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆病患病人數(shù)為13243950 例（2019）。中國(guó)的阿爾茨海默病及其他癡呆癥患病率、死亡率略高于全球平均水平，且在女性中的相關(guān)數(shù)據(jù)高于男性。考慮到主要發(fā)病人群年齡為60 歲以上，阿爾茨海默病已經(jīng)是非常嚴(yán)峻的老年疾病。

患者數(shù)量快速增長(zhǎng)的同時(shí)，阿爾茨海默病也同時(shí)存在“三低”的困境——認(rèn)知程度低、低就診率、治療率低。

許多家庭會(huì)把老人的記憶力下降認(rèn)為是自然衰老的過(guò)程，根本不會(huì)意識(shí)到背后可能存在阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，這在2020 年發(fā)布的《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》中有所體現(xiàn)：85%的阿爾茨海默病患者家庭認(rèn)為，老人記憶力下降是自然衰老所致，無(wú)須糾正，從而導(dǎo)致延遲就診。50%的延遲就診與無(wú)助（無(wú)力）感有關(guān)，比如家人的時(shí)間精力所限、就診不方便、缺乏支付能力、顧及其他疾病的治療、不知道該去哪里診治等。

另一方面，目前往往能給出阿爾茨海默病診斷的都是地區(qū)中心的三甲醫(yī)院，很多社區(qū)醫(yī)院、小城市的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可能連基本的檢查手段都沒(méi)有，醫(yī)生對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)也相對(duì)有限，這讓很多存在認(rèn)知功能障礙、沒(méi)有條件前往中心醫(yī)院的老年患者潛藏在“水下”。

▎機(jī)制不明，藥物研發(fā)堪稱“九死一生”

藥物是醫(yī)生的武器，也是患者的“救命稻草”，但專攻阿爾茨海默病的醫(yī)生常常有一種無(wú)力感：“投入臨床的阿爾茨海默病治療藥物很少，而且療效也不那么盡如人意，完全不像用于高血壓的降壓藥那般有效。這也是現(xiàn)在阿爾茨海默病治療中的一大難點(diǎn)?！?/p>

在全球的藥物研發(fā)領(lǐng)域中，對(duì)阿爾茨海默病的投入不可謂不龐大。近30 年，全世界的藥物研發(fā)企業(yè)和各國(guó)醫(yī)療部門投入了數(shù)千億美元在其中，形成了一個(gè)“萬(wàn)億”的研發(fā)領(lǐng)域，但收獲的結(jié)果卻令人沮喪——鮮有藥物最終能夠通過(guò)驗(yàn)證投入臨床使用。2002—2019 年，數(shù)百款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物最終宣告失敗，形成了一個(gè)持續(xù)17 年的“空白”，阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)失敗率達(dá)到了驚人的99.6%。

2019 年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”），這種藥物通過(guò)改善腸道菌群、多靶點(diǎn)干預(yù)來(lái)影響大腦，主要針對(duì)輕至中度的患者，有條件上市意味著上市后仍要繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性、有效性研究。因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)新冠肺炎疫情的沖擊和資金問(wèn)題，該藥的一項(xiàng)國(guó)際多中心三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)提前終止。

2021 年6 月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)阿杜那單抗的上市申請(qǐng)，這是2019 年來(lái)的第2 款獲批藥物。它的功能在于能夠部分清除早期患者腦中沉積的淀粉樣蛋白，這種蛋白沉積被認(rèn)為是阿爾茨海默病影響大腦認(rèn)知功能的重要過(guò)程。“首個(gè)且目前唯一一個(gè)針對(duì)該疾病明確的病理機(jī)制，減少阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊的治療方法。”盡管上市流程引起美國(guó)學(xué)術(shù)界較大質(zhì)疑，歐盟也未批準(zhǔn)該藥的上市，但阿杜那單抗的成功還是帶來(lái)了曙光。

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任沈璐介紹，“很少有藥物研發(fā)如此之難，甚至可以說(shuō)阿爾茨海默病藥物的研發(fā)比腫瘤藥物研發(fā)更難、失敗率更高，這倒是有些‘盲人摸象’的感覺(jué)了”。盡管1906 年阿爾茨海默醫(yī)生就已經(jīng)觀察到患者大腦中那些沉積的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，但我們今天仍未能跨出實(shí)質(zhì)性的一步——搞清楚這一切為什么會(huì)發(fā)生。

沈主任告訴我們，“現(xiàn)在觀察到了很多更加細(xì)節(jié)的現(xiàn)象，也通過(guò)分子生物學(xué)的方法找到了很多引起、加速疾病的物質(zhì)，甚至也找到易感的基因，但關(guān)于這一切是怎么來(lái)的，起碼有近10 種學(xué)說(shuō)?！边@讓大量的臨床研究也不得不依賴于不同的假說(shuō)，去尋找治療或者緩解疾病的方案。因此各大藥企對(duì)藥物的研發(fā)僅僅是根據(jù)得到共識(shí)較多的一些病因假說(shuō)，如膽堿能假說(shuō)、β-淀粉樣蛋白假說(shuō)和tau 蛋白假說(shuō)等，同時(shí)也無(wú)可避免導(dǎo)致了新藥研發(fā)的高失敗率?！氨热绨⒍拍菃慰咕褪歉鶕?jù)β-淀粉樣蛋白假說(shuō)而研發(fā)的，其他還有很多藥物還在實(shí)驗(yàn)或是研發(fā)中，幾乎每種假說(shuō)背后都有相應(yīng)的幾種藥物在研發(fā)，但最終大都是九死一生。”

▎早期篩查，防控阿爾茨海默病的關(guān)鍵

疾病越早干預(yù)治療效果越好是不爭(zhēng)的事實(shí)，但對(duì)阿爾茨海默病來(lái)說(shuō)談何容易?！昂芏鄷r(shí)候阿爾茨海默病又被叫作‘沉默的魔鬼’，這是因?yàn)樗脑缙诎Y狀不典型甚至可能沒(méi)有癥狀，等到發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，治療非常困難?！比绻軌蛟缙诎l(fā)現(xiàn)，雖然目前仍不能做到治愈阿爾茨海默病，但通過(guò)治療大幅度推遲認(rèn)知功能損害出現(xiàn)或是加重的時(shí)間是可能的，也能夠延長(zhǎng)患者的生存期、改善生活質(zhì)量?！澳壳爸饕闹委熕幬镆彩菓?yīng)用于早中期，目的是延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展?！?/p>

阿爾茨海默病從來(lái)都不是一蹴而就的，研究已經(jīng)證實(shí)它在出現(xiàn)顯著癥狀前的20 年甚至30 年，大腦中已經(jīng)出現(xiàn)了病理改變，最后的癥狀是一種病變“累積”的結(jié)果。毫無(wú)疑問(wèn)，如果能夠通過(guò)某種方法將這樣的患者篩查出來(lái)，即使不可治愈也能夠通過(guò)某些方法避免阿爾茨海默病進(jìn)展。沈主任介紹，“目前核心的方法是直接檢查腦脊液，人腦與血液中存在血腦屏障，一些預(yù)示著病變的物質(zhì)可以在腦脊液中找到”。腦脊液檢查中的核心指標(biāo)為β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）與磷酸化tau 蛋白（P-tau）；前者反映腦內(nèi)的淀粉樣斑塊沉積，后者代表病理性磷酸化tau 蛋白。

腦脊液的檢查雖然準(zhǔn)確，但是操作時(shí)不可避免需要在腰椎椎體之間穿刺，目前需要住院完成，“將這種方法推廣用于大規(guī)模的早期篩查完全不現(xiàn)實(shí)。血液生物標(biāo)志物一直是研究中的熱門，也取得了一些進(jìn)展。另一個(gè)探索較多也是前景較好的則是功能影像技術(shù)”。

通過(guò)抽血檢查特定標(biāo)志物即可判定阿爾茨海默病，這也是每個(gè)相關(guān)科室醫(yī)生的理想，這就意味著我們可以通過(guò)簡(jiǎn)單的抽血檢查完成風(fēng)險(xiǎn)篩查，就如通過(guò)抽血查腫瘤標(biāo)志物來(lái)篩查癌癥一般。能滿足這樣要求的標(biāo)志物需要滿足兩個(gè)方面的要求：特異性與敏感性，即這種標(biāo)志物的細(xì)微變化能夠敏銳地反映疾病情況，同時(shí)也不能太過(guò)于敏感，最好只被阿爾茨海默病影響。目前，阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物研究從實(shí)驗(yàn)室到臨床已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，但如何規(guī)范生物標(biāo)志物的分型和制定相應(yīng)的診斷依據(jù)仍然需要更多的研究支持。

另一個(gè)思路則是功能影像技術(shù)，直接“看到”腦中的變化。我們已經(jīng)擁有可以看清某一種特定物質(zhì)在人體中分布的技術(shù)，典型的例子便是磁共振與PET-CT。沈主任表示，“如果我們可以用某一種造影劑，給體內(nèi)的Aβ-淀粉樣蛋白、tau 蛋白顯像，然后一掃磁共振、PET-CT，那就可以看出這些臟東西在腦中的數(shù)量，以及分布的部位”。但這仍然遇到了難以解決的困難，比如20%—40%認(rèn)知功能正常的老年人有Aβ-淀粉樣淀粉沉積，即使看到了Aβ-淀粉樣淀粉沉積也很難證明一定會(huì)發(fā)生阿爾茨海默病?！巴瑫r(shí)這些蛋白也有很多亞型，我們也需要更加精細(xì)的探究，才能弄清每一種亞型在腦中某些細(xì)微結(jié)構(gòu)的分布規(guī)律，還需要能夠透過(guò)血腦屏障甚至細(xì)胞膜的示蹤劑，難度很大，任重而道遠(yuǎn)?！?/p>

時(shí)下，得益于快速發(fā)展的基因檢測(cè)技術(shù)，阿爾茨海默病的基因檢測(cè)取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。“我們已經(jīng)準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)了幾種與阿爾茨海默病相關(guān)的基因，也已經(jīng)有了完善的篩查方法?！卑柎暮Ｄ〔±蟛糠謱儆谏l(fā)，但其中5%的患者有明確的家族遺傳性，屬于家族性阿爾茨海默病?！岸鴮?duì)于發(fā)病年齡小于65 歲的早發(fā)、家族性阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)，約50%攜帶致病基因突變，這就是可以通過(guò)基因篩查發(fā)現(xiàn)的了?！彪m然基因檢測(cè)并不適合普通人群大規(guī)模開展，但阿爾茨海默病患者的直系親屬，尤其是早發(fā)阿爾茨海默病患者的家屬，及時(shí)就醫(yī)評(píng)估、篩查基因是有意義的。

▎能做什么？防范危險(xiǎn)因素、及時(shí)就診

面對(duì)這樣一個(gè)近乎“無(wú)藥可醫(yī)”的“沉默殺手”，我們能做的又有什么？沈主任表示，“總體來(lái)說(shuō)阿爾茨海默病的預(yù)防較為困難，也可以說(shuō)機(jī)制不明的疾病預(yù)防都較為困難，但現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多阿爾茨海默病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，從防范的角度來(lái)說(shuō)至少不是無(wú)的放矢了”。危險(xiǎn)因素可以分為可控因素與不可控因素，年齡、性別、家族史等危險(xiǎn)因素不以我們的意志為轉(zhuǎn)移，但如果對(duì)可控因素進(jìn)行早期干預(yù)、有效控制，阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可以降低1/3 左右。

可控的因素主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常、超重或肥胖、心腦血管病、低教育程度、抑郁狀態(tài)、睡眠障礙、嗅聽視覺(jué)減退等?！皩?duì)以上危險(xiǎn)因素采取積極干預(yù)，例如提倡“活到老，學(xué)到老”，用輔助設(shè)備改善聽視覺(jué)減退的問(wèn)題，有助于降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，推遲發(fā)病年齡。

另外，及時(shí)識(shí)別早期癥狀，并及時(shí)就診評(píng)估也是極為重要的一環(huán)。沈主任告訴我們，最常見的早期癥狀是記憶力的減退，其他則包括計(jì)算能力、空間定位能力、語(yǔ)言功能障礙等。

早期出現(xiàn)丟三落四，反復(fù)找東西，經(jīng)常忘記剛發(fā)生的事情或說(shuō)過(guò)的話，重復(fù)問(wèn)同樣的問(wèn)題，反復(fù)講同一件事，炒菜忘記放鹽。

經(jīng)常算錯(cuò)賬，買菜時(shí)不會(huì)算錢，很簡(jiǎn)單的加減算不出。

經(jīng)常搞不清日期，熟悉的地方也會(huì)迷路，甚至逐漸不認(rèn)識(shí)家人、朋友。對(duì)位置判斷的能力下降，如在房間里找不到自己的床，鋪臺(tái)布時(shí)不能把臺(tái)布的角與桌子角對(duì)應(yīng)。

語(yǔ)言表達(dá)或理解出現(xiàn)困難，說(shuō)話不流利，找詞困難，熟悉的物品叫不出名字。

不會(huì)處理自己的財(cái)務(wù)，經(jīng)常聽信推銷廣告而亂買東西，輕易借錢給陌生人。

原來(lái)感興趣的事情逐漸失去興趣，人變得懶惰，不想與別人交談，不愿參加社會(huì)活動(dòng)，睡眠增多。

無(wú)法勝任原來(lái)的工作，如教數(shù)學(xué)的老師加減乘除經(jīng)常出錯(cuò)，出租車司機(jī)開錯(cuò)路。

性格較以前明顯改變，如變得多疑、易怒、自私，或淡漠等，也可以出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)男袨槿鐡炖丶?、公共?chǎng)所隨意大小便等。有研究表明焦慮與抑郁也可能是阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)之一，如果身邊的老人出現(xiàn)“無(wú)幸福感、煩躁不安和焦慮”這三大老年人抑郁癥癥狀，家人就需要注意了。

2022 年世界阿爾茨海默病日的主題是“知彼知己、早防早智——攜手向未來(lái)”，直接點(diǎn)出了目前阿爾茨海默病防治的核心。最可怕的從來(lái)都不是技術(shù)的落后，而是源于未知的歧視、恐懼與忽視。較大比例的阿爾茨海默病患者都受到病恥感的困擾，社會(huì)退縮、隱瞞疾病、自行停藥、拒絕就醫(yī)等消極行為大大惡化了他們的生存質(zhì)量，也加速了疾病的進(jìn)程。另一方面，對(duì)于早期癥狀的忽視、對(duì)于就診與檢查的恐懼，也讓很多患者最終錯(cuò)過(guò)了干預(yù)的最佳窗口期，令人惋惜。

“2022 年的主題用了‘知彼知己’一詞，這便是一切的關(guān)鍵，我們只有充分認(rèn)識(shí)到阿爾茨海默病并非無(wú)須治療、無(wú)藥可治，患病不是世界末日，早診早治便能夠守護(hù)我們的智慧。”相信在無(wú)數(shù)研究者的努力下，阿爾茨海默病患者也可以擁有美好的未來(lái)。