子午流注理論應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療研究進(jìn)展

楊斯翔

（西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院2018級本科生，四川 瀘州 646000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，屬中醫(yī)“尪痹”、“鶴膝風(fēng)”等范疇。主要臨床表現(xiàn)有晨僵（持續(xù)半小時以上）、疲乏、發(fā)熱、體重減輕，關(guān)節(jié)紅腫熱痛和皮下風(fēng)濕小結(jié)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和不可逆的功能喪失，具有較大致殘風(fēng)險。西藥治療常用非甾體抗炎藥（NSAIDS）和糖皮質(zhì)激素［1］，但服藥時間長，不良反應(yīng)大。

1 子午流注理論概述

《靈樞·順氣一日分為四時》謂：“春生夏長，秋收冬藏，是氣之常也，人亦應(yīng)之。以一日分為四時，朝則為春，日中為夏，日入為秋，夜半為冬?！泵鞔_提出了天人同律的思想，即天、地、人的節(jié)律相同，天地自然的節(jié)律深刻影響著人體的生物鐘。歷代醫(yī)家據(jù)此進(jìn)一步構(gòu)建出了經(jīng)脈的子午流注理論，運(yùn)用天干地支推算經(jīng)氣流注的盛衰開闔，按時取穴以同步調(diào)節(jié)經(jīng)氣的活動。如《靈樞·癰疽》謂：“經(jīng)脈留行不止，與天同度，與地合紀(jì)……夫血脈營衛(wèi)，周流不休，上應(yīng)星宿，下應(yīng)經(jīng)數(shù)。”《標(biāo)幽賦》謂：“一日取六十六穴之法，方見幽微；一時取十二經(jīng)之原，始知其妙?！弊游缌髯⒗碚搶r間、空間因素與人體的節(jié)律性思想結(jié)合起來，具有深刻的意義與鮮明的特色。子午流注理論利用天干地支將陰陽五行、臟腑、時間、方位配合起來，將十二地支時辰的推移與十二經(jīng)脈的氣血流注相結(jié)合，認(rèn)為各個時辰人體經(jīng)脈氣血的充盛各有不同，從而演化出了納子法、納甲法、靈龜八法等取穴方法。

2 西醫(yī)認(rèn)識

視網(wǎng)膜、下丘腦視交叉上核（SCN）和松果腺共同組成了人體的晝夜節(jié)律軸。視網(wǎng)膜上的光感受器，接受環(huán)境光照信號，并通過視網(wǎng)膜—下丘腦通路影響人體的晝夜節(jié)律。SCN也具有自身內(nèi)在的節(jié)律性，并通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控松果腺分泌褪黑素。此外，松果腺分泌褪黑素的過程也受來自頸部交感神經(jīng)鏈的信號調(diào)控［2］。SCN也通過下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPAA）調(diào)節(jié)腎上腺的功能，參與糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的釋放。此外，一些基因也參與了晝夜節(jié)律的調(diào)控，如CLOCK、BMAL1、CRY、PER等，這些基因被稱為鐘基因。

RA癥狀的加重和緩解具有明顯的晝夜節(jié)律。在RA患者中，關(guān)節(jié)僵硬和疼痛癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間有晨起加重的節(jié)律變化，這一癥狀被特稱為晨僵。晨僵的出現(xiàn)或許與疾病相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子和激素水平濃度的晝夜震蕩有關(guān)。

褪黑素和皮質(zhì)醇作為兩種促炎和抗炎激素影響相關(guān)細(xì)胞因子，其晝夜節(jié)律在RA晨僵癥狀形成中有著重要的作用［3］（圖1）。IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-12等細(xì)胞因子受激素水平的調(diào)節(jié)，在人體中呈現(xiàn)著明顯的晝夜節(jié)律，并在晚上或清晨達(dá)到頂峰［4］。TNF、IL-1、IL-6、IL-17和GMCSF被認(rèn)為是RA病理過程中的核心細(xì)胞因子［5］。RA患者血清中的細(xì)胞因子失去原有的晝夜節(jié)律，而表現(xiàn)出一種“炎性”節(jié)律［6］。其中，IL-1、IL-6、TNF-α都表現(xiàn)出強(qiáng)烈的振幅［7］。有研究發(fā)現(xiàn)［8］，相較于健康人群，RA患者血清中IL-6的濃度有明顯的晝夜變化，從晚上10﹕00開始升高，早上7﹕00左右到達(dá)峰值，并與晨僵的嚴(yán)重程度與持續(xù)時間呈正相關(guān)，而皮質(zhì)醇的峰值約在IL-6峰后40分鐘出現(xiàn)。IL-6通過激活免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞參與各種炎癥效應(yīng)途徑，在滑膜中發(fā)揮與TNF類似的效應(yīng)［5］。而Th1、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、TNF-α等細(xì)胞因子則均在2﹕00～7﹕00之間達(dá)到高峰［9］。此外，免疫系統(tǒng)的激活，如IL-2和IFN-γ，可通過誘導(dǎo)慢波睡眠來達(dá)到對抗感染的作用［3］。這提示睡眠質(zhì)量或許與RA有著密切的聯(lián)系［10］。YoshidaK等發(fā)現(xiàn)［11］在RA患者的滑膜細(xì)胞中，TNF-α可通過雙鈣依賴通路降低BMAL1基因的表達(dá)。鐘基因的變異與細(xì)胞因子和激素的水平在一定程度上相互影響。有研究表明［12］，在RA患者中CD14+單核細(xì)胞的PER2和PER3基因存在缺失，BMAL1的振幅也低于正常人群。褪黑素也可調(diào)控PER1、PER2和BAML1等鐘基因的表達(dá)［2］。

3 中醫(yī)認(rèn)識

RA的晝夜節(jié)律與陽氣盛衰有關(guān)。中醫(yī)對痹證的認(rèn)識始于《素問·痹論》謂：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”明確指出外感邪氣為痹證發(fā)生的重要因素。但僅從外因來闡述痹癥的發(fā)病機(jī)理遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，歷代醫(yī)家逐漸認(rèn)識到內(nèi)外合因在痹證發(fā)生發(fā)展過程的重要作用，二者相互影響，互為因果。內(nèi)因當(dāng)中，腎虛陽衰最為重要。《素問·生氣通天論》謂：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”、“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！睆?qiáng)調(diào)了陽氣在疾?。ㄌ貏e是痹證）發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用?！毒霸廊珪分^：“元陽者，即無形之火，以生以化，神機(jī)是也?！薄懊T為元?dú)庵?，為水火之宅，五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)?！薄爸T痹者皆在陰分，亦總由真陰衰弱，精血虧損，故三氣得以乘之而為此諸證。”張景岳認(rèn)為痹證的發(fā)生以“真陰衰弱、精血虧損”為其根本，強(qiáng)調(diào)腎中陽氣乃全身陽氣之本，重視溫補(bǔ)腎陽，推崇補(bǔ)益真元法治療痛風(fēng)，方以三氣飲、腎氣丸等為代表［13］。焦樹德教授據(jù)《金匱要略》提出了“尪痹”的病名，認(rèn)為其發(fā)病的根本在于腎虛，關(guān)鍵在于風(fēng)寒濕邪入腎傷骨［14］?！鹅`樞·順氣一日分為四時》曰：“春生夏長，秋收冬藏，是氣之常也，人亦應(yīng)之。以一日分為四時，朝則為春，日中為夏，日入為秋，夜半為冬。朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧；日中人氣長，長則勝邪，故安；夕則人氣始衰，邪氣始生，故加；夜半人氣入臟，邪氣獨(dú)居于甚，故甚也?！被谔烊撕弦坏幕舅枷耄M(jìn)一步指出一日之內(nèi)疾病病情的變化是由一日之內(nèi)陽氣之盛衰所決定的。陽盛則人氣長，陽衰則人氣亦衰。《素問·天元紀(jì)大論》謂：“君火以明，相火以位?！币嘤写艘?。朱丹溪《格致余論》：“以名而言，形氣相生，配于五行，故謂之君；以位而言，生于虛無，守位稟命，因其動而可見，故謂之相。天主生物，故恒于動，人有此生，亦恒于動，其所以恒于動，皆相火之為也?！闭J(rèn)為君火正常壯盛，相火的功能才能正常，從而人體的生理活動才能夠正常進(jìn)行而抵御病邪。

RA的晝夜節(jié)律與子午流注有關(guān)?！鹅`樞·順氣一日分為四時》謂：“是不應(yīng)四時之氣，臟獨(dú)主其病者，是必以臟氣之所不勝時者甚，以其所勝時者起也。”提出除根據(jù)自然界和人體陽氣變化而產(chǎn)生疾病的變化外，經(jīng)氣流注、臟氣盛衰亦可導(dǎo)致疾病的變化。這一觀點(diǎn)與子午流注理論不謀而合。子午流注理論認(rèn)為，卯時（5﹕00～7﹕00）足陽明大腸經(jīng)氣血最盛，辰時（7﹕00～9﹕00）足陽明胃經(jīng)氣血最盛，二者皆屬土氣。《素問·六節(jié)藏象論》謂：“乘所勝也，命曰氣淫?！蓖翚庖鶆t亢，“亢則害”，土氣亢勝，加于其所勝之氣（即水氣），則腎氣衰弱，陽氣虛衰。筋骨失其溫煦，不榮則痛，不養(yǎng)則強(qiáng)；陰寒內(nèi)盛，收引血脈，不通則痛，凝滯則僵，故RA患者此時常出現(xiàn)晨僵等癥狀，同時該時間段IL-6等炎癥因子指標(biāo)也有升高；酉時（17﹕00～19﹕00）足少陰腎經(jīng)氣血最盛，“腎者主水”，腎屬水氣，同氣相求，則腎精充足，故癥狀最輕。

《說文解字》謂：“灸者，灼也?！本姆ň哂袦亟?jīng)散寒、行氣通絡(luò)的作用，且簡便廉效、易于操作，常用于RA的治療。袁娟等［15］納入7篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)，共計459例進(jìn)行meta分析，認(rèn)為艾灸聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可明顯改善患者的癥狀，降低疾病活動度，提高臨床療效。其中艾灸聯(lián)合西藥治療（聯(lián)合組）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的總有效率優(yōu)于不采取艾灸治療（西藥組）（RR=0.15，Z=4.25，P＜0.001，95%CI為0.08～0.22）；較西藥組、聯(lián)合組的ACR50%有效率明顯增加（MD=3.28，RR=3.28，Z=3.67，P＜0.001，95%CI為1.74～6.20），DAS28疾病活動度降低（RR=0.38，Z=3.35，P＜0.001，95%CI為0.16～0.61）。大量研究表明，在酉時對RA患者進(jìn)行艾灸治療可顯著提高治療效果。閆琳琦等［16］將60例RA患者隨機(jī)分為試驗組和對照組各30例，剔除脫落病例后試驗組27例、對照組26例。試驗組在常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上，分別在晨僵時及腎經(jīng)流注酉時進(jìn)行隔姜灸治療。結(jié)果表明，對照組在改善關(guān)節(jié)屈伸不利、緩解倦怠乏力和晨僵癥狀時療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01）。劉懷省等［17］將80例RA寒濕痹阻證患者隨機(jī)分為治療組和對照組各40例。對照組給予西藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上每日酉時給予隔花椒餅督灸治療。結(jié)果顯示，治療組關(guān)節(jié)疼痛VAS評分優(yōu)于對照組（F=5.364，P=0.001＜0.01），關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、疼痛持續(xù)時間優(yōu)于對照組（P＜0.05）。有學(xué)者通過動物研究認(rèn)為酉時艾灸的這一治療效果是通過調(diào)節(jié)HPAA軸而實現(xiàn)的。艾灸可能通過調(diào)整HPAA的晝夜節(jié)律發(fā)揮抗炎作用。馬文彬等［18］將144只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、艾灸組、假摘除腎上腺組（假摘組）、摘除腎上腺組（摘除組）、摘除腎上腺艾灸組（摘灸組），各組分4個時間點(diǎn)（0﹕00、6﹕00、12﹕00、18﹕00），每個時間點(diǎn)6只大鼠，艾灸組、摘灸組大鼠在7﹕00～9﹕00進(jìn)行麥粒灸治療，其它組大鼠同法固定，但不艾灸治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與艾灸組比較，摘灸組大鼠足腫脹度明顯升高（P＜0.05），IL-1晝夜節(jié)律消失，峰相位有后移趨勢，振幅接近，中值明顯增高（P＜0.05）。利用同樣的方法，馬文彬等的另一研究發(fā)現(xiàn)［19］，與艾灸組比較，摘灸組大鼠右后足腫脹度明顯升高（P＜0.05），CORT和CRF晝夜節(jié)律消失，峰相位有前移趨勢，振幅有降低趨勢，CORT中值明顯降低（P＜0.05），其他HPAA指標(biāo)中值明顯升高（P＜0.05）。張麗瑛等［20］將60例RA患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例。對照組予西藥口服治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上于22﹕00給予雙側(cè)三焦俞溫和灸治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者21點(diǎn)、22點(diǎn)與23點(diǎn)的皮質(zhì)酵水平明顯上升且血沉、CRP、IAS28與VAS評分顯著降低（P＜0.05）。洪昆達(dá)等［21］收集門診RA患者200例，其中風(fēng)寒濕阻型、風(fēng)濕熱痹型、陽虛寒凝型、腎虛髓虧型、痰瘀痹阻型各40例，均采用子午流注灸法治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5組癥狀積分及療效均好轉(zhuǎn)（P＜0.05），陽虛寒凝型優(yōu)于其它4組（P＜0.05），風(fēng)寒濕阻型、腎虛髓虧型組、痰瘀痹阻型優(yōu)于風(fēng)濕熱痹型（P＜0.05）；各型治療前后關(guān)節(jié)滑液中IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α的含量均下降（P＜0.05），組間比較陽虛寒凝型優(yōu)于其它4組（P＜0.05），風(fēng)寒濕阻型、腎虛髓虧型、痰瘀痹阻型組優(yōu)于風(fēng)濕熱痹型（P＜0.05）。各型治療前后21﹕00、22﹕00、23﹕00時間點(diǎn)皮質(zhì)醇含量均升高（P＜0.05）；組間比較陽虛寒凝型優(yōu)于其它4組（P＜0.05），風(fēng)寒濕阻型、腎虛髓虧型、痰瘀痹阻型組優(yōu)于風(fēng)濕熱痹型（P＜0.05）。子午流注灸法對RA陽虛寒凝證療效最好，而風(fēng)濕熱痹證、痰瘀痹阻證療效較差，這提示艾灸介入對RA緩解期患者更有益。

4 討 論

褪黑素的分泌主要受明暗環(huán)境的影響，夜晚是褪黑素分泌的高峰期［22］。一些臨床研究表明褪黑素可加重RA癥狀。RA的炎癥反應(yīng)在夜間增強(qiáng)，并且在患者關(guān)節(jié)腔滑液中可檢測到高濃度的褪黑素［23］。皮質(zhì)醇的濃度則在夜晚升高，并在清晨達(dá)到峰值，白天濃度下降，并在24：00左右達(dá)到最低點(diǎn)［8，20，23］。皮質(zhì)醇受HPAA調(diào)節(jié)，發(fā)揮廣泛的抗炎作用，但在RA患者中由于HPAA的功能失常，皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律失調(diào)，其峰值較正常人提前且降低。褪黑素和皮質(zhì)醇作為一對互相拮抗的激素，對各種細(xì)胞因子進(jìn)行作用，從而導(dǎo)致了RA的發(fā)生與發(fā)展。值得注意的是，最近的研究發(fā)現(xiàn)褪黑素對于臨床前期RA模型具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)的作用［24］。提示RA患者在臨床前期向臨床期發(fā)展的過程中，其體質(zhì)發(fā)生了變化。中醫(yī)認(rèn)為RA為本虛標(biāo)實之證，內(nèi)外合因而發(fā)病，其中腎虛陽衰為最主要的致病因素，RA癥狀的晝夜節(jié)律性是陽氣盛衰和子午流注規(guī)律所致，二者異名而同類，子午流注實際上就是前者的細(xì)化?！端貑枴そ饏T真言論》謂：“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也；日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也。合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也；雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也?！比章洌ㄓ蠒r）之后，陽氣漸衰，陰寒漸盛，寒凝血瘀則癥狀逐漸加重，至日出前達(dá)到高峰。日出后（辰時卯時）陽氣漸盛，陰寒得以消散，故癥狀逐漸減輕。酉時為陽中之陰，辰時卯時為陰中之陽，俱為陰陽轉(zhuǎn)化氤氳之時，正如朱熹《朱子語錄》謂“陰陽雖是兩個字，然卻是一氣之消息。一進(jìn)一退，一消一長”，于此時施治，可促進(jìn)陰陽之轉(zhuǎn)化，使陽生陰長，陰平陽秘。酉時氣血注入腎，此時補(bǔ)腎壯陽可發(fā)揮最大功用。中醫(yī)“陽虛”概念與HPAA功能減退、免疫功能及調(diào)控紊亂密切相關(guān)，其中皮質(zhì)醇、ACTH的晝夜振幅與峰值降低最為明顯［25］。研究表明［18-19，26-27］，艾灸可改善陽虛體質(zhì)的HPAA功能。補(bǔ)腎類中藥也可調(diào)節(jié)HPAA功能［28-29］。張麗瑛等［20］研究顯示艾灸對RA陽虛寒凝證療效最好。上述研究均提示RA為腎虛陽衰之證，艾灸可作為RA緩解期的主要治療手段之一。

中西醫(yī)關(guān)于RA晝夜節(jié)律的認(rèn)識具有相通之處。HPAA及皮質(zhì)醇等物質(zhì)可看作中醫(yī)“陽”的概念，而褪黑素及各種炎性因子可看作中醫(yī)“陰”的概念。在RA臨床前期，以陰虛火旺為主，陰虛水乏，進(jìn)而相火妄動，煎熬真陰，耗傷元?dú)?，最終發(fā)展為腎虛陽衰之證。進(jìn)入臨床期，君火不明，其陽氣升發(fā)的正常節(jié)律失常，外來陰寒邪氣趁機(jī)內(nèi)襲，形成本虛標(biāo)實之證。子午流注理論認(rèn)為人身之氣血周流出入皆有定時，因此提出“因時施治”、“按時針灸”、“按時給藥”的治療手段來恢復(fù)人體陰陽平衡及正常節(jié)律。西醫(yī)近來提出在睡前補(bǔ)充緩釋皮質(zhì)醇類藥物以模擬正常皮質(zhì)醇分泌的治療方法，與子午流注的觀點(diǎn)具有相似之處。雖然大量艾灸方面的研究已初步證實了子午流注艾灸的有效性，但有關(guān)子午流注艾灸的具體治療機(jī)制及中藥、針刺等仍有待研究。