中西醫(yī)治療年齡相關(guān)性黃斑變性研究進(jìn)展

郭健欣，梁鳳鳴

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020級碩士研究生、國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，天津 300381）

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneratin，AMD），是威脅中老年人視功能的主要致盲眼病之一，病變在發(fā)展過程中可出現(xiàn)黃斑區(qū)色素脫失、增殖，玻璃膜疣，黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管（CNV），視網(wǎng)膜色素上皮層脫離（PED），黃斑區(qū)反復(fù)出血等眼底改變從而導(dǎo)致視力下降或喪失，其發(fā)病率隨著年齡的增長逐年增高，癥狀主要表現(xiàn)為單眼或雙眼中心視力減退，視物變形，中心視野暗點(diǎn)或視物遮擋［1］。

1 西醫(yī)對AMD的認(rèn)識

本病根據(jù)是否有視網(wǎng)膜下新生血管分為滲出型黃斑變性（濕性）和萎縮型黃斑變性（干性）。干性AMD患者的病程進(jìn)展較緩慢，預(yù)后較好，晚期的典型表現(xiàn)為眼底地圖樣萎縮（GA）。10%～15%干性AMD可能進(jìn)展為濕性AMD，其特征是在黃斑部形成異常的脈絡(luò)膜新生血管。濕性AMD病程進(jìn)展迅速，患者預(yù)后狀況相對較差。AMD可根據(jù)其發(fā)病時(shí)間分為無明顯年齡變化、正常年齡性變化、早期AMD、中期AMD、進(jìn)展期AMD；進(jìn)展期AMD可分為干性進(jìn)展期AMD、晚期AMD、濕性AMD；其中濕性AMD又可根據(jù)其眼底病變特征分為視網(wǎng)膜色素上皮脫離（PED）、新生血管性AMD和息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（PCV）［2］。研究表明，AMD的發(fā)病與年齡、遺傳、代謝、環(huán)境、飲食、全身基礎(chǔ)性疾病等多種因素相關(guān)［3-5］，吸煙與飲酒能增強(qiáng)患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)CNV的形成，加重AMD的病情發(fā)展［6-7］，肥胖也會(huì)增加AMD的風(fēng)險(xiǎn)［8］。因此，戒煙戒酒、控制體重均可作為預(yù)防并延緩AMD進(jìn)展的有效方法。

2 中醫(yī)對AMD的認(rèn)識

中醫(yī)對于年齡相關(guān)性黃斑變性沒有直接對應(yīng)的病名記載，但根據(jù)此病不同階段的發(fā)病特征，該病可歸屬于中醫(yī)“視瞻昏渺”“視直如曲”“暴盲”等眼病范疇。年老體衰，肝血腎陰虧虛，不能傳精上目導(dǎo)致視物不清，符合干性AMD的臨床癥狀，可診斷為“視瞻昏渺”；當(dāng)眼底發(fā)生出血、黃斑水腫、出現(xiàn)視物變形時(shí)，可診斷為“視直如曲”；當(dāng)眼底新生血管破裂，大量眼底出血或玻璃體積血導(dǎo)致視力驟降時(shí)，可診斷為“暴盲”［9］。體現(xiàn)了中醫(yī)對AMD的治療重視分期論治，臨床上常從氣血虛實(shí)與臟腑兩個(gè)辨證角度治療此病。

2.1 氣血虛實(shí)辨證

中醫(yī)古籍中氣血對視功能的重要性多有論述?！鹅`樞·大惑論》有云：“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精”?！端貑枴の迮K生成篇》云：“人臥血?dú)w于肝，肝受血而能視”?！鹅`樞·決氣》論述六氣病變有云：“氣脫者，目不明”?！秾徱暚幒分性啤胺蚰恐醒?，為養(yǎng)目之源，充和則有發(fā)生長養(yǎng)之功，而目不病，少有虧滯，目病生矣”，故傅仁宇先生認(rèn)為視瞻昏渺主要由血少、精虧、神勞所致，在治療中應(yīng)多選用血肉有情之品行補(bǔ)益之法［10］。國醫(yī)大師唐由之教授在治療眼病方面首辨“氣血”，在治療老年黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性等方面常用補(bǔ)益氣血、益精明目的黃芪、丹參、當(dāng)歸等藥物，使目得精血而能視［11］。莊曾淵教授根據(jù)AMD的證候及病位，以虛實(shí)為界，將本病分為早期、晚期共8個(gè)證型［12］。將早期的病變特點(diǎn)概括為“虛證”，分為肝血虛證、腎陰虛證、脾氣虛證，治療上以扶正為主。肝血虛證使用補(bǔ)肝散加減養(yǎng)血補(bǔ)肝，腎陰虛證使用六味地黃丸和七寶美髯丹加減補(bǔ)腎益精；脾氣虛證使用參苓白術(shù)散加減健脾益氣。將晚期病變特點(diǎn)概括為“血證”，治療以驅(qū)邪為主，晚期分型分別為心肝火旺證、陰虛火旺證、氣虛不攝證、瘀血阻滯證、地圖樣萎縮，治療根據(jù)患者體質(zhì)及兼見癥狀辨證治療。心肝火旺證以知柏四物湯和十灰散清火止血；陰虛火旺證使用生蒲黃湯加減滋陰降火止血；氣虛不攝證使用歸脾湯加減益氣攝血；瘀血阻滯證使用行氣活血利水軟堅(jiān)之法。國醫(yī)大師顏德馨先生云“難病千變，不離氣血”，認(rèn)為氣血是臨床辨證的基礎(chǔ)［13］，因此對于老年黃斑變性這種“本虛標(biāo)實(shí)”的復(fù)雜性疾病，臨床治療也應(yīng)重視氣血辨證。

2.2 臟腑辨證

由肝腎論治。肝開竅于目，肝經(jīng)上連目系，目病皆由肝主之。根據(jù)中醫(yī)五輪學(xué)說，腎主水輪，黃斑部廣義上屬瞳神，瞳神為水輪，因此黃斑部病變應(yīng)由腎論治。唐由之教授認(rèn)為此病證屬“本虛標(biāo)實(shí)”，一方面，認(rèn)為血?dú)馓?，脈不通則致??；另一方面，隨著年齡的增長，人體機(jī)能逐漸減退，腎氣推動(dòng)無力，日久則血行不暢，瘀血內(nèi)阻，化生新生血管，導(dǎo)致出血、滲出形成；腎陰虛損，陰虛火旺則血不循經(jīng)，故而可見眼底反復(fù)出血，從而嚴(yán)重影響視功能，故治療上應(yīng)養(yǎng)陰滋腎［14］。莊曾淵教授認(rèn)為AMD是一種老年性退行病變，老年人腎精不足，腎氣虛損，氣血升降失調(diào)，加之三焦氣化功能失常，全身津液代謝功能減退，并受痰濁、瘀血等實(shí)邪影響，故發(fā)為本??；根據(jù)患者的不同病變特征，AMD可分為精氣虧損證、氣液失調(diào)證、絡(luò)傷血溢證、痰瘀互結(jié)證，以此為宗辨證，病證結(jié)合，隨癥加減用藥，臨床實(shí)踐中取得良好的治療效果［15］?？簼煞逭J(rèn)為AMD在玻璃膜疣期、PED期是治療本病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、防盲治盲的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在玻璃膜疣期、漿液性PED期主要運(yùn)用補(bǔ)益肝腎、理氣行水法分期論治，能有效阻斷或延緩PED向新生血管進(jìn)展［16］。

由脾腎論治?！额惤?jīng)》云：“脾胃為臟腑之本，上至頭，下至足，無所不及”。脾五行屬土，為后天之本。眼科名家陸南山先生治療內(nèi)障眼病注重調(diào)理脾腎［17］，治病求本。脾主運(yùn)化水濕，水濕停于黃斑區(qū)則黃斑水腫，脾腎失調(diào)又易引起其他臟腑疾病，例如脾虛者易引起心脾同病，血失統(tǒng)攝不循常道則易出現(xiàn)眼底出血性疾病。中醫(yī)眼科名家陳達(dá)夫利用六經(jīng)辨證思維，創(chuàng)造性地提出“內(nèi)眼組織與臟腑經(jīng)絡(luò)相屬學(xué)說”，認(rèn)為眼底黃斑部屬足太陰脾經(jīng)［18］。李宗智教授認(rèn)為黃斑變性的根本病因病機(jī)為脾腎虧虛，核心為精血不足，“心火”在疾病的形成過程中極為重要，痰濁與瘀血為標(biāo)貫穿疾病始末。治療上干性者應(yīng)以實(shí)脾益腎為主，兼以化痰；濕性者主張分期治療，肝脾腎同調(diào)，治以滋養(yǎng)精血為主，兼以化痰逐瘀［19］。

由肝脾論治。孫河教授強(qiáng)調(diào)治療本病應(yīng)首辨虛實(shí)，從肝脾論治，在臨床上將AMD大致分為3型：脾虛氣弱證、肝腎虧虛證、痰濕蘊(yùn)結(jié)證。脾虛氣弱者以補(bǔ)中益氣湯加減，因肝木克脾土，故脾虛者應(yīng)注意疏肝，常加入陳皮柴胡等藥，肝脾同治。肝腎虧虛者以四物五子丸加減化裁，滋補(bǔ)肝腎同時(shí)祛濕補(bǔ)脾。痰濕蘊(yùn)結(jié)證以化堅(jiān)二陳丸加減以化痰祛濕，疏肝健脾［20］。

雖然AMD主要責(zé)之肝脾腎三臟，但在臨床實(shí)踐中，各臟腑之間相互影響密切聯(lián)系，證候往往復(fù)雜多變，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念，所以在治療時(shí)應(yīng)在根據(jù)患者眼底狀況、全身狀況及兼證，結(jié)合臟腑生克關(guān)系綜合辨證［21］。

3 治療方法

3.1 西醫(yī)治療

目前，干性AMD尚無有效的治療方法，臨床常應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)藥物以此延緩病情進(jìn)展。而對于濕性AMD，玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物已代替其他療法成為一線治療方法［22-23］。臨床常用抗-VEGF藥物主要分為兩大類，即單克隆抗體類和融合蛋白類。單克隆抗體類抗-VEGF藥物主要有雷珠單抗、貝伐單抗等。有研究表明，此兩種藥物臨床效果沒有明顯差別，但雷珠單抗安全性高于貝伐單抗；融合蛋白類抗-VEGF藥物主要有：阿柏西普、康柏西普等，此類藥物是一種多靶點(diǎn)抗-VEGF藥物?？?VEGF治療可明顯抑制患者CNV形成，提高患者的最佳矯正視力（BCVA）［24］。但價(jià)格昂貴，需要頻繁注射治療，且不能根治此病，目前只能延緩病程進(jìn)展。此外還有激光光凝、光動(dòng)力療法（PDT）、紅外激光經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǎ═TT）、手術(shù)治療、糖皮質(zhì)激素、口服藥物治療等，但這些療法均不能解決AMD的復(fù)發(fā)問題［25］。也有研究表明，口服葉酸聯(lián)合維生素B6能夠降低患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少黃斑區(qū)氧化損害，從而提高視力?？寡趸癄I養(yǎng)配方（維生素C、維生素E、葉黃素和玉米黃質(zhì)）與鋅聯(lián)合使用可將中晚期AMD的進(jìn)展延緩25%，但對預(yù)防AMD無效［26-27］。

3.2 中醫(yī)治療

單方治療。王雪純等［28］實(shí)驗(yàn)證明，熟地黃、枸杞子兩藥合用能夠通過提高抗氧化能力保護(hù)視網(wǎng)膜，預(yù)防AMD。鞏一博等［29］實(shí)驗(yàn)證明，菊花提取液能夠降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，對小鼠光損傷后視網(wǎng)膜有保護(hù)作用。有研究表明，杞黃顆粒能夠改善AMD患者的視力及眼底情況，使用杞黃顆粒能對體外H2O2誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）細(xì)胞有保護(hù)作用［30-31］。姜黃提取物姜黃素可對衰老的RPE細(xì)胞具有保護(hù)作用，能抑制眼底疾病的發(fā)展，對AMD等多種眼底疾病具有潛在功能［32］。黃冰林等［33］以和血補(bǔ)血、滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)肝明目的四物五子丸治療肝腎陰虧型干性AMD，治療后BCVA明顯提高、黃斑中心凹厚度（CMT）明顯降低，總有效率高達(dá)80%，明顯高于使用口服維生素E、維生素C及七葉洋地黃雙苷滴眼液點(diǎn)眼的對照組（P＜0.05）。李宗智教授自擬經(jīng)驗(yàn)方，選取治療組口服經(jīng)驗(yàn)方35眼，對照組口服葉黃素30眼，治療3個(gè)月，每周查視力、眼底及治療前后的黃斑部視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層（RNL）厚度、脈絡(luò)膜－玻璃膜－視網(wǎng)膜色素上皮層（CBRC）厚度、中醫(yī)癥候比較［19］。結(jié)果治療組總有效率高于對照組（P＜0.05），各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于對照組（P＜0.05）。劉新泉教授從脾論治濕性AMD，自擬芎芩散治療取得良好效果［34］。

3.3 聯(lián)合治療

針?biāo)幝?lián)合治療。秦漢等［35］用針刺聯(lián)合柴胡桂枝干姜湯治療干性AMD30例，對比單用柴胡桂枝干姜湯的對照組30例，治療20天后總有效率93.3%，高于對照組（P＜0.05）。李桃［36］以黃斑復(fù)明湯聯(lián)合針灸治療為試驗(yàn)組，以維生素C片、維生素E軟膠囊口服及七葉洋地黃雙苷滴眼液滴眼為對照組，每組40例，治療4周后聯(lián)合治療組總有效率（92.5%）明顯高于對照組（67.5%）（P＜0.05）。王祖軍等［37］通過臨床試驗(yàn)證明黃斑復(fù)明湯聯(lián)合針灸療法能夠改善黃斑部病變患者CMT，提高視力。張雪等［38］通過臨床實(shí)踐證明運(yùn)用化痰散瘀明目湯聯(lián)合針刺療法治療濕性AMD，總有效率及視力改善均優(yōu)于口服維生素聯(lián)合七葉洋地黃雙苷滴眼液點(diǎn)眼對癥治療（P＜0.05）。

中西醫(yī)聯(lián)合治療。蔣鵬飛等［39］用活血通脈、利水明目的散血明目片聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物雷珠單抗注射液為實(shí)驗(yàn)組，單用雷珠單抗治療為對照組，兩組各選取濕性AMD患者35例，治療3個(gè)月，聯(lián)合治療組BCVA、CMT、視網(wǎng)膜電圖、眼血液動(dòng)力學(xué)等相關(guān)指標(biāo)檢測均較對照組有更好的改善（P＜0.05）。且在6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組具有更低的復(fù)發(fā)率（P＜0.05）。江一等［40］應(yīng)用和血明目片聯(lián)合雷珠單抗注射液為治療組，單用注射雷珠單抗為對照組，治療濕性AMD患者共120例，對比治療前后BCVA、CMT及視網(wǎng)膜滲透率，發(fā)現(xiàn)總有效率及各項(xiàng)指標(biāo)改善情況治療組均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。Li Yamin等［41］采用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)研究表明使用明睛顆粒聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療AMD與單獨(dú)注射雷珠單抗比較療效更好，注射次數(shù)少，安全性高，節(jié)約成本。賀鳳嬌等［42］應(yīng)用益氣復(fù)明湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗為試驗(yàn)組治療濕性AMD60例，對照組60例單用注射雷珠單抗，結(jié)果總有效率治療組95%、對照組78.33%。于磊等［43］采用國醫(yī)大師唐由之經(jīng)驗(yàn)方?jīng)鲅龇铰?lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療濕性AMD40例為實(shí)驗(yàn)組，對照組40例單用注射康柏西普，結(jié)果涼血化瘀方聯(lián)合康柏西普注射液治療能夠提高視力，降低視網(wǎng)膜中心厚度，延長康柏西普的注射時(shí)間，效果顯著。龔雁等［44］用當(dāng)歸明目湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療濕性AMD30例為實(shí)驗(yàn)組，對照組30例僅注射康柏西普，結(jié)果聯(lián)合治療提高BCVA、改善CMT、CNV活動(dòng)情況均優(yōu)于對照組。高志娟等［45］臨床實(shí)驗(yàn)證明加減杞菊地黃湯聯(lián)合注射復(fù)方樟柳堿治療能有效改善眼底血流循環(huán)，效果優(yōu)于兩種藥物單獨(dú)使用。

西醫(yī)聯(lián)合治療。胡紅陽［46］采用光動(dòng)力療法聯(lián)合玻璃體注射貝伐單抗為試驗(yàn)組，單一注射貝伐單抗為對照組，治療3個(gè)月后對比治療前后患者黃斑中心凹厚度、BCVA、VEGF等相關(guān)指標(biāo)，證明聯(lián)合療法臨床療效及安全性優(yōu)于單用玻璃體注射療法。李銀花等［47］用血塞通聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊治療AMD，觀察治療前后眼底情況及血流變指標(biāo)，結(jié)果血塞通聯(lián)合羥苯磺酸能提高抗氧化能力，從而延緩AMD的病程進(jìn)展。

4 小 結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗-VEGF療法的問世給AMD患者帶來了新光明，但其副作用、高花費(fèi)也是不容忽視的問題。臨床實(shí)踐證明中醫(yī)治療AMD及其他眼底病有其獨(dú)特的優(yōu)勢［48］，中醫(yī)辨證論治思維，可以根據(jù)患者不同的體質(zhì)情況，在治療眼部疾病、提高視力的同時(shí)，改善全身狀況，降低AMD的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。