泌尿系念珠菌感染的抗真菌藥物合理選用

肖湘

(貴港東暉醫(yī)院藥學(xué)部，貴港 537000)

泌尿系感染是臨床常見(jiàn)的感染性疾病，常見(jiàn)病原菌有大腸埃希菌、腸球菌、變形桿菌等。近年來(lái)隨著廣譜抗菌藥物、激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，腫瘤放化療以及各種侵入性手術(shù)的廣泛開(kāi)展，真菌感染患者的比例也日漸上升，主要以念珠菌為主，且產(chǎn)生了不同的耐藥菌株。由于伊曲康唑、伏立康唑等藥物在尿液中濃度并不高，導(dǎo)致用于泌尿系念珠菌感染的抗真菌藥物有限，特別是耐氟康唑的念珠菌感染可供選擇的藥物更是缺少。

基于現(xiàn)狀，為提高泌尿系念珠菌感染的治療水平，減少耐藥，優(yōu)化藥物的臨床應(yīng)用，只有實(shí)現(xiàn)個(gè)體多樣化，才能延緩耐藥的發(fā)生發(fā)展。本文參照世界衛(wèi)生組織(WHO)合理用藥的“5R”標(biāo)準(zhǔn)，即Rightpatient(正確的病人)、Right drug(正確的藥物)、Right dose(正確的劑量)、Right route(正確的途徑)、Right time(正確的給藥時(shí)間和療程)，通過(guò)臨床藥師的角度闡述抗真菌藥物在泌尿系念珠菌感染的合理使用原則。

1 正確的患者

泌尿系感染癥狀典型的診斷容易確立，但約1/3的下尿路感染及部分上尿路感染患者并無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，可能造成診斷困難或誤診。因此泌尿系感染的診斷需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合尿常規(guī)、細(xì)菌學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合判斷。

根據(jù)《尿路感染診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2015版)——復(fù)雜性尿路感染》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)：下尿路感染常見(jiàn)癥狀為尿頻、尿急、尿痛等；上尿路感染則以腎區(qū)疼痛、發(fā)熱較為多見(jiàn)。②尿常規(guī)：清潔中斷尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥5/HPF或≤10/mm3。③尿培養(yǎng)結(jié)果(有意義的)：復(fù)雜性尿路感染，清潔中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)女性>105CFU/mL、男性>104CFU/mL，或所有患者導(dǎo)尿留取的尿標(biāo)本細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)>104CFU/mL具有診斷價(jià)值。④實(shí)驗(yàn)室檢查：上尿路感染患者需同時(shí)進(jìn)行真菌血培養(yǎng)，并結(jié)合WBC、中性粒細(xì)胞百分比(N)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷。⑤其他相關(guān)檢查：超聲、腹部平片、尿路造影和泌尿系CT等。

判斷是否存在泌尿系念珠菌感染是使用抗真菌藥物的重要前提，有明確感染指證方可進(jìn)行抗真菌藥物治療。如膀胱留置導(dǎo)管的患者尿液中的念珠菌可能為定植，而不是膀胱或腎臟感染；然而病情較重患者中，可能無(wú)法區(qū)分下尿路或上尿路定植與感染，系統(tǒng)治療較為積極。念珠菌可侵犯膀胱或腎臟，常并發(fā)于尿道插管后，但很少有上行感染。腎臟感染多系血行播散所致，腎皮質(zhì)、髓質(zhì)均可發(fā)生感染，呈膿腫表現(xiàn)。因此，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證是基本要求，真菌感染診斷成立方可使用抗真菌藥物。

2 正確的藥物

明確感染指證后，如何選擇合適的抗真菌藥物是合理治療泌尿系感染的基礎(chǔ)。

首先，需要了解泌尿系感染的念珠菌種類(lèi)以及當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥性。研究表明[2]，泌尿系念珠菌感染仍以白念珠菌為首，其次為熱帶念珠菌、光滑念珠菌，而總體分析表明非白念珠菌感染的比例增高。這可能與尿液成分、pH更適合非白念珠菌生長(zhǎng)有關(guān)，也可能與氟康唑的廣泛使用有關(guān)。有體外試驗(yàn)結(jié)果顯示[3]，尿液中分離的各類(lèi)真菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B有較高的敏感性，對(duì)氟康唑耐藥率為6.9%，除克柔念珠菌外，其余念珠菌對(duì)氟康唑具有較高的敏感性。臨床應(yīng)定期分析病原譜變遷及耐藥性變化，對(duì)臨床合理使用抗真菌藥物、延緩細(xì)菌耐藥具有重要意義。

其次，充分了解治療泌尿系念珠菌感染抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。下尿路感染，應(yīng)選擇在尿液中能達(dá)到有效濃度的抗真菌藥物。由于藥敏試驗(yàn)為體外試驗(yàn)，最低抑菌濃度(MIC)是以血液中的藥物濃度判定，即使顯示為敏感，若尿中藥物濃度不足，也不能有效清除尿中病原菌達(dá)到治療效果。相反，對(duì)于上尿路感染患者，通常伴有血流感染，選擇抗真菌藥物不僅需要在尿中有較高的濃度，血液中也需要保證較高濃度[4]。有些藥物如卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑和伏立康唑，尿中濃度低，即使尿標(biāo)本分離出的念珠菌對(duì)這些藥物敏感，也不能用于治療念珠菌所致泌尿系感染，所以不常規(guī)推薦使用。

氟康唑是三唑類(lèi)的廣譜抗真菌藥，臨床上公認(rèn)為高效、低毒，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，以原形自尿中排出給藥量的80%以上。由于近年來(lái)氟康唑在臨床的廣泛應(yīng)用，有部分念珠菌對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性，且有研究報(bào)道[5]，念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥與患者的感染死亡率存在密切的相關(guān)性。兩性霉素B在體內(nèi)經(jīng)腎臟緩慢排泄(2周至數(shù)個(gè)月)，在堿性尿液中藥物排泄量增多，不易被透析清除。兩性霉素B引致血管收縮，使腎皮質(zhì)缺血和腎小球?yàn)V過(guò)率降低，也可直接損傷腎小管，因此腎毒性較常見(jiàn)。正因如此，兩性霉素B脫氧膽酸鹽的毒性促進(jìn)了兩性霉素B脂質(zhì)體的開(kāi)發(fā)，增強(qiáng)了在細(xì)胞膜的抗念珠菌活性，也避免其宿主產(chǎn)生毒性。氟胞嘧啶90%以上的給藥量以原形自尿中排出，單用時(shí)念珠菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，而兩性霉素B對(duì)念珠菌細(xì)胞膜通透性有影響，可使氟胞嘧啶易于進(jìn)入念珠菌細(xì)胞內(nèi)而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)兩者藥效，延緩耐藥性的產(chǎn)生,臨床需要注意氟胞嘧啶是不宜單獨(dú)使用的，須與兩性霉素b或氟康唑合用。棘白菌素類(lèi)在尿液中濃度較低，國(guó)內(nèi)外各指南[6-7]都不推薦用于泌尿系感染。查閱文獻(xiàn)可知，國(guó)外已有較多關(guān)于棘白菌素藥物治療泌尿系念珠菌感染成功的案例報(bào)道，其因?yàn)檫@些患者多由于氟康唑或兩性霉素B耐藥或存在不同程度的肝、腎功能損傷而導(dǎo)致治療失敗。動(dòng)物研究顯示[8]該類(lèi)藥物Cmax/MIC在3～10時(shí)可減輕腎臟99%以上念珠菌致病負(fù)荷，所以Cmax/MIC水平較高可能是其在治療念珠菌尿路感染取得較好療效的重要原因。

特殊人群的抗真菌藥物應(yīng)考慮不同年齡患者吸收、分布、代謝和排泄的差異。比如孕婦的生理變化會(huì)影響藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，給予藥物時(shí)須考慮對(duì)胎兒影響。根據(jù)美國(guó)藥品與食品管理局(FDA)對(duì)藥物妊娠期級(jí)別分類(lèi)，兩性霉素B為B級(jí)，氟康唑、氟胞嘧啶及卡泊芬凈均為C級(jí)，臨床使用以上藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的病情權(quán)衡利弊。

3 正確的劑量

抗真菌藥物的合適劑量是有效治療泌尿系念珠菌感染的重要保證，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)是決定藥物、人體和病原菌三者相互關(guān)系的重要參數(shù)。在一定PK條件下，PK/PD參數(shù)可以反應(yīng)抗真菌藥物在人體內(nèi)抗菌活性變化的時(shí)間過(guò)程與臨床療效之間的關(guān)系。基于PK/PD制定的治療方案，可使藥物在體內(nèi)達(dá)到最大殺菌活性、最佳臨床療效和安全性，并減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展[9]。

Logistics回歸模型表明氟康唑治療泌尿系念珠菌感染的療效與Dose/MIC值具有相關(guān)性，隨著Dose/MIC值增加，有效率提高[10]。有研究報(bào)道，氟康唑?qū)χ薪榛虿糠帜退幠钪榫拿谀蛳蹈腥救跃哂幸欢ǒ熜11]。念珠菌感染動(dòng)物模型中，侵襲性念珠菌感染的研究結(jié)果證實(shí)了氟康唑的fAUC0-24/MIC為25～50時(shí)，可達(dá)到50%的最大殺菌效果。兩性霉素B的PAE長(zhǎng)達(dá)20 h,主要PK/PD指數(shù)為Cmax/MIC:4～10。兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床推薦劑量是兩性霉素B的5倍左右，其相應(yīng)的Cmax/MIC靶值也是兩性霉素B的4～6倍[5]。同樣在侵襲性念珠菌感染動(dòng)物模型中，氟胞嘧啶%T/MIC>40%可達(dá)到靜態(tài)殺菌效果。此外，濃度(>100 mg/L)時(shí)易引起毒性反應(yīng)，因此臨床用藥時(shí)應(yīng)降低給藥劑量，增加給藥次數(shù)(1次/8h或1次/6h)。

筆者參考《真菌感染性疾病的藥物治療》[12]、《桑福德抗微生物治療指南(48版)》[13]、《哈里森感染病學(xué)》[14]中的推薦劑量。第一：氟康唑敏感的念珠菌所致的膀胱炎建議口服氟康唑每日200 mg(3 mg/kg)；腎盂腎炎建議口服氟康唑每日200～400 mg(3～6 mg/kg)。第二：氟康唑耐藥的念珠菌所致的膀胱炎可選擇兩性霉素B(每日0.3～0.6 mg/kg)，或者口服氟胞嘧啶(25 mg/kg，4次/日)；腎盂腎炎可選擇兩性霉素B(每日0.5～0.7 mg/kg)±氟胞嘧啶(25 mg/kg，4次/日)或者單用氟胞嘧啶(25 mg/kg，4次/日)。氟胞嘧啶藥物高濃度(>100 mg/L)時(shí)易引起毒性反應(yīng)，腎功能不全，首劑應(yīng)減至25 mg/kg，維持劑量按CL調(diào)整給藥間隔。泌尿外科手術(shù)患者推薦在術(shù)前和術(shù)后氟康唑200～400 mg(3～6 mg/kg)，或兩性霉素B(每日0.3～0.6 mg/kg)治療。此外，對(duì)于特殊感染的情況，必要時(shí)采用高劑量(800 mg/d)的氟康唑治療后發(fā)現(xiàn)效果顯著且安全性較高[15]。

4 正確的途徑

門(mén)診治療的患者多為輕中度泌尿系感染，應(yīng)盡量選用口服治療。中、重度感染患者應(yīng)及時(shí)收入院治療，多給于靜脈用藥。靜脈用藥一般限于：①不能耐受口服給藥或腸道吸收功能障礙的患者；②適選藥物無(wú)口服品種；③感染嚴(yán)重、病情進(jìn)展迅速，需要感染組織或尿液中迅速達(dá)到高藥物濃度以達(dá)殺滅病原體作用者。對(duì)于接受注射用藥的感染患者，病情好轉(zhuǎn)并能口服時(shí)，應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。

除此之外，臨床有采用兩性霉素B沖洗膀胱治療真菌性泌尿系感染的經(jīng)驗(yàn)，不過(guò)療效和安全性一直存在爭(zhēng)議，也缺乏大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究，且國(guó)內(nèi)外沒(méi)有針對(duì)兩性霉素B膀胱沖洗治療真菌性尿路感染的薈萃分析，故一直存在著患者能否從膀胱沖洗抗真菌藥物中獲益及其安全性的爭(zhēng)議?，F(xiàn)有Meta分析表明，兩性霉素B膀胱沖洗可以加快病原清除和癥狀恢復(fù)，不良反應(yīng)少，但能否作為首選治療手段還有待更大樣本的高質(zhì)量臨床對(duì)照研究證實(shí)[16]。念珠菌性膀胱炎用兩性霉素B灌注充盈膀胱后，保留30 min，濃度50～60 μg/mL(其對(duì)念珠菌的MIC

抗真菌藥物的溶媒多選擇0.9%氯化鈉注射液，而兩性霉素B有嚴(yán)重的靜脈輸液反應(yīng)，需要先用滅菌注射用水稀釋成5 mg/mL，再用5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋至10 mg/100 mL，pH值應(yīng)>4.2，慢速滴注。

5 正確的給藥時(shí)間和療程

抗真菌藥物的給藥頻次也是有效治療泌尿系念珠菌感染的重要保證。根據(jù)PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案：濃度依賴(lài)性抗真菌藥物推薦增加其劑量以獲得足夠的血液及尿液濃度，時(shí)間依賴(lài)性抗真菌藥物可增加給藥頻次或延長(zhǎng)滴注時(shí)間來(lái)增加藥物與細(xì)菌的接觸時(shí)間，以提高療效[10]。

抗感染治療的療效需要對(duì)患者的臨床癥狀和相關(guān)檢查結(jié)果的進(jìn)行療效評(píng)估。深部真菌病等感染必須遵照特定的療程，以避免或減少?gòu)?fù)發(fā)。

2016年IDSA念珠菌病臨床實(shí)踐指南提出[6]，膀胱炎：(氟康唑敏感念珠菌屬)口服氟康唑2周；(氟康唑耐藥的念珠菌)兩性霉素B治療1～7 d或口服氟胞嘧啶7～10 d。腎盂腎炎：(氟康唑敏感念珠菌屬)氟康唑口服2周；(氟康唑耐藥的念珠菌屬)兩性霉素B聯(lián)合或不聯(lián)合氟胞嘧啶；或單用氟胞嘧啶2周。此外，無(wú)癥狀念珠菌尿的治療一般不推薦抗真菌藥物治療。

6 小 結(jié)

在選用抗真菌藥物治療泌尿系念珠菌感染時(shí)，除了需要考慮該部位常見(jiàn)的念珠菌株及本地區(qū)的流行病學(xué)外，還應(yīng)充分了解每種抗真菌藥物的PK/PD特點(diǎn)，若尿中藥物濃度不足，即使培養(yǎng)結(jié)果敏感，也不能有效清除尿液中的病原菌達(dá)到治療效果。需注意的是，特殊的病理生理?xiàng)l件可使藥物PK和PD發(fā)生重要改變，從而影響治療效果。因此在臨床治療中，根據(jù)“5R原則”，需結(jié)合患者的生、病理情況，可能的病原菌及其耐藥性，依據(jù)不同種類(lèi)的抗真菌藥物PK/PD參數(shù)制訂合理的臨床給藥方案，才能保證抗真菌藥物在患者體內(nèi)能最大程度地發(fā)揮藥效、殺滅感染灶病原菌，還可以防止或減緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[17]。