進展期胰腺癌的綜合介入治療現(xiàn)狀

戴福宏 牛樹國 顏克松 柴文曉

（甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

胰腺癌占全部腫瘤的1%～2%，約90%為導管腺癌，胰頭癌約占70%～80%；多見于40 歲以上人群，以40～70 歲為發(fā)病高峰；男女發(fā)病比例約2-5：1［1］.胰腺癌惡性程度極高，進展迅速，死亡率高，5 年生存率不到10%，但起病隱匿，早期癥狀不典型，就診時大部分患者已屬于中晚期［2］.手術切除是胰腺癌患者獲得治愈機會和長期生存的唯一有效方法，但80%以上的胰腺癌患者因局部進展而失去手術機會.

局部進展期胰腺癌指胰腺腫瘤局部浸潤廣泛，合并周圍重要血管受累而無遠處轉移的胰腺癌，與合并遠處轉移的胰腺癌一并被列為晚期范疇，屬于不可切除胰腺癌［3］.局部進展期胰腺癌治療方式雖然較多，但是缺乏共識，因此進展期胰腺癌的治療是一個挑戰(zhàn).在這些情況下，有幾種局部微創(chuàng)介入技術可供選擇，其綜合和個體化應用在臨床中具有廣泛的應用前景.

1 經(jīng)動脈灌注化療/栓塞術

動脈內(nèi)灌注化療術（transarterial infusion chemotherapy，TAI）是指經(jīng)動脈內(nèi)將導管或微導管插入到胰腺癌病灶主要供血動脈，根據(jù)臨床資料所確定相應化療藥物及其方案，將藥物在一定時間內(nèi)經(jīng)導管灌注到腫瘤組織內(nèi)的治療方法［4］.化療栓塞術是指在灌注結束后，用栓塞材料阻斷腫瘤供血動脈，引起腫瘤缺血壞死.Bin Qiu等［5］對224次TAI預后進行了分析，72例（62.6%）患者實現(xiàn)了疾病控制（即完全緩解、部分緩解和病情穩(wěn)定），中位無進展生存期和中位總生存期分別為56 天和147 天. TAI 治療胰腺癌是一種安全有效的方法.但近年來對TAI 治療胰腺癌的研究逐漸減少，部分原因是由于新的消融技術的應用.

2 局部消融術

局部介入消融術是利用各種形式的能量（電脈沖、光、電離輻射、熱）有針對性地局部破壞腫瘤組織，同時保護周圍的健康組織.根據(jù)消融溫度分為熱消融（Thermal Ablation）、冷凍消融（Cryoablation）和常溫消融.熱消融通過加熱使細胞凝固性壞死，經(jīng)典的熱消融技術有射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（Microwave ablation，MWA）.熱消融和冷凍消融過程的一個共同局限性是鄰近大血管的病灶由于血液的流動導致血管附近的消融效率降低. 在姑息治療的情況下，局部消融的目的是減輕疼痛，減緩疾病進展或通過減少腫瘤質量延長生存期.

2.1 射頻消融

RFA 是利用射頻電極發(fā)出高頻率射頻電流，在高頻振蕩下，腫瘤組織、細胞內(nèi)的離子高速振動摩擦生熱，產(chǎn)生高溫導致腫瘤組織凝固性壞死.射頻消融可在術中直視下進行，但臨床中更多是影像引導下經(jīng)皮穿刺射頻消融，該方法適用于實體、邊界清晰的腫瘤，電極放置在腫瘤中心，根據(jù)不同功率產(chǎn)生相應大小范圍的消融區(qū)域.為了避免正常組織中的熱相關并發(fā)癥，應在消融區(qū)域周邊保留安全距離（血管至少5mm，十二指腸至少10mm）.余天柱等［6］采用CT 引導下RFA治療晚期胰腺癌患者，接受治療期間及術后均無嚴重的治療相關不良事件，說明RFA治療晚期胰腺癌的可行性和安全性.

2.2 微波消融

MWA 是利用消融針電磁波引起極性分子（如水）的高速振蕩，摩擦產(chǎn)生高溫導致組織凝固性壞死［7］.微波可以通過高阻抗的生物組織傳播，從而使熱量到達更大的組織.因此，MWA比RFA的消融速度更快、范圍更廣，但消融區(qū)的大小更難預測［8］.

與其他部位實體腫瘤相比，國內(nèi)胰腺癌MWA治療的研究相對較少.徐艷軍等［9］的研究顯示16例進展期胰腺癌患者MWA 術后聯(lián)合吉西他濱化療具有協(xié)同作用，較15例單純藥物化療患者在疾病控制率、疼痛緩解率和延長患者生存期方面更優(yōu)，而不良反應與單純化療相似，出現(xiàn)的并發(fā)癥為消融后綜合征、一過性淀粉酶升高、胰瘺和胃腸道反應.

2.3 冷凍消融

冷凍消融治療腫瘤的主要機制為冷凍對靶組織的物理性殺傷滅活，通過冷凍和復溫對組織的立即損傷；同時，冷凍引起微血管收縮、血栓形成導致微循環(huán)淤滯；而且，冷凍腫瘤細胞壞死后產(chǎn)生特異性腫瘤抗原，可以被機體抗原遞呈細胞識別，刺激機體產(chǎn)生特異的免疫抗體，通過抗原抗體結合啟動針對腫瘤細胞的特異性免疫殺傷，可以清除殘留的腫瘤細胞.一項氬氦刀冷凍消融治療不可切除胰頭癌術后免疫指標檢測的研究［10］發(fā)現(xiàn)，冷凍消融組術后14天CD4、CD8、CD4/CD8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平明顯升高，可有效提高患者免疫水平.

最早應用于臨床的氬氦冷凍系統(tǒng)是利用氣體節(jié)流技術，氬氣可使針頭處溫度下降至-165℃，而氦氣可使靶組織溫度從-140℃緩慢復溫至20～40℃，冷熱交替引起細胞壞死. 近年來國產(chǎn)冷凍消融系統(tǒng)利用液氮制冷，利用酒精蒸汽加熱，可以產(chǎn)生與氬氦刀類似的冷凍效果和升溫效果，臨床療效可靠［11］.張彬等［12］采用術中冷凍消融治療局部進展期胰腺癌，術后患者疼痛評分較術前明顯降低，血清免疫學指標在術后1 周上升達到峰值，癥狀緩解率較高，可使胰腺癌的局部消融治療更精準，風險最小化.另外胰腺腫瘤冷凍消融聯(lián)合腹腔神經(jīng)叢阻滯療法可有效治療中重度癌性腹痛，與腫瘤分期及腫瘤發(fā)生部位無關［13］.

2.4 不可逆電穿孔

不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）又稱為納米刀，是插入組織內(nèi)的電極之間釋放超短高壓電脈沖，使細胞膜上出現(xiàn)納米孔，導致細胞不可逆損傷，進而導致腫瘤細胞凋亡，IRE 可導致高膜含量細胞（腫瘤細胞）的選擇性破壞，而含有許多彈性纖維和膠原的結締組織以及血管或膽管不受損傷［14］.由于非熱作用機制，不會發(fā)生凝固性壞死，因此IRE可在脈管結構（血管、膽管）附近進行，具有保留消融區(qū)域血管的完整性、無熱沉效應的特殊優(yōu)勢，在治療晚期胰腺癌的治療中獲得廣泛的肯定［15］.但IRE技術相對復雜且價格昂貴，因此主要用于不能用熱療方法治療的腫瘤［16］.

除了使用IRE 進行局部腫瘤控制外，在一項對36例患者的回顧性研究中［17］，調查了相關IRE并發(fā)癥的發(fā)生率，共有15 例（41.7%）患者出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，包括脾梗死、房顫、門靜脈血栓、胰瘺、假性動脈瘤、消化道出血、肝膿腫及重癥胰腺炎.不同的研究者觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率不同，這可能是由于各中心納入的患者不同，但也取決于術者的經(jīng)驗.

2.5 高強度聚焦超聲

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）腫瘤消融是利用高頻超聲波成像聚焦于腫瘤，導致熱壞死和機械性壞死［18］.在對30名局部晚期胰腺癌患者進行的研究中，報告了中位生存期10.4 個月（95%CI：7.93-12.8），6、12個月生存率分別為66.7%和20%［19］. HIFU 治療能夠有效抑制腫瘤生長，減輕腫瘤負荷，延長胰腺癌患者的生存期，且不良反應少，是非手術胰腺癌患者的治療方法之一.Cox多因素分析顯示影響MST 的主要因素為：臨床分期、消融療效以及聯(lián)合治療，可能的并發(fā)癥包括輕度皮膚燒傷和胰腺炎［20］. HIFU 熱消融是緩解疼痛治療的有效選擇，從而提高生活質量，尤其是對于較大的局部晚期胰腺癌.

3 125I放射性粒子植入術

125I 放射性粒子植入，也稱為近距離放射療法.125I放射性粒子能持續(xù)釋放γ射線，半衰期為60.14 天，γ射線比X 射線光子能量高、波長更短，穿透能力更強，可持續(xù)破壞腫瘤細胞的DNA合成，從而阻止腫瘤細胞增殖，由于輻射半徑較短，可以選擇性、高效地殺死癌細胞，而不會對鄰近細胞造成重大傷害［21］.此外，它還具有手術時間短、出血少、并發(fā)癥風險小、醫(yī)療費用低等優(yōu)點.因此，對于不可切除的胰腺癌患者或拒絕接受手術的患者，它仍然是一個很好的選擇.125I粒子通常在CT或超聲引導下植入，也可在開腹術中直視下植入.術后患者陪員需做好輻射安全防護.

放射性125I粒子植入在控制腫瘤生長、延長生存期、緩解疼痛等方面具有良好的效果［21］.一項納入10 篇文獻共582 例患者的meta 分析［22］顯示：125I 粒子植入+化療組患者客觀有效率、疼痛緩解率、6 個月生存率和12 個月生存率均顯著優(yōu)于單純化療組（P＜0.05）；但125I 粒子植入+化療組術后胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎發(fā)生率顯著高于單純化療組（P＜0.05）.對于癌痛明顯的患者，CT引導下125I粒子植入還可以有效緩解胰腺癌患者疼痛狀況，明顯改善患者總體生活質量［23］.

4 綜合治療模式

4.1 綜合介入治療

介入治療可用于治療不可手術切除或手術風險高的腫瘤，也可在手術之前或手術后進行治療，并可降低局部復發(fā)的風險.胰腺癌全程治療涉及多個科室的協(xié)同合作，多學科團隊（MDT）能整合各個科室優(yōu)勢，為患者提供最優(yōu)化的診療方案，有助于進一步提升我國胰腺癌診療水平［24］.

冷凍消融和熱消融主要的局限是處在消融邊界的腫瘤細胞可能會存活，導致術后腫瘤局部進展，因此可在消融邊緣植入125I粒子以進一步控制病灶［21］.仝昊等［25］的研究證明IRE術中聯(lián)合125I粒子植入術治療不可切除胰腺癌安全、有效，未增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，可明顯緩解術后疼痛癥狀，提高患者生存質量.介入技術的綜合運用可以提供個體化的醫(yī)療選擇，同時介入技術在腫瘤并發(fā)癥的處理方面也具有獨特的優(yōu)勢.

4.2 介入聯(lián)合化療

多藥化療輔助治療（FOLFIRINOX）大大延長了可切除胰腺導管腺癌患者的生存期，不幸的是，對晚期患者的治療進展并不大.因此，旨在識別細胞毒性藥物反應的生物標記物以及化療、靶向治療和免疫治療的研究工作是至關重要的.趙玉琪等［26］分析50例進展期胰腺125I聯(lián)合全身化療患者平均生存時長和中位生存期分別為（12.81±0.59）個月和12個月，顯著優(yōu)于全身化療組的（8.27±0.43）個月和9個月（P＜0.05），而安全性更高.

在包括胰腺癌在內(nèi)的大多數(shù)癌癥的治療中，聯(lián)合治療已被證明比單藥治療更有效［27］.抗癌化療和免疫治療藥物聯(lián)合使用，通過進一步抑制耐藥性，促進細胞凋亡，減少腫瘤生長和腫瘤進展，以一種疊加的方式增加療效［28］.例如，吉西他濱和白蛋白-紫杉醇成為胰腺癌轉移患者的傳統(tǒng)治療方案，顯著提高了患者的總生存率.

與化療/放療相結合，RFA可以對生存率產(chǎn)生有益的影響.在一項單一隨機研究中［29］，僅接受全身姑息治療的胰腺導管腺癌患者的平均OS 為13個月，系統(tǒng)治療與RFA相結合，平均生存期為30 個月.不可逆電穿孔消融常與放化療、免疫治療等相結合，以提高療效.臨床研究證實采用不可逆電穿孔消融治療局部晚期胰腺癌可提高患者生存期，不可逆電穿孔消融與放化療聯(lián)合，患者中位生存期可達24.9 個月.在未來的研究中，新輔助治療后行局部消融或手術切除的研究將為進展期胰腺癌的的治療提供新的思路.

4.3 介入聯(lián)合免疫治療

冷凍消融可產(chǎn)生自身抗原，激活免疫系統(tǒng)，但遠隔效應作用微弱，納米刀消融作為一種姑息治療技術，屬于局部治療，無法控制遠處轉移及復發(fā)，因此，介入技術加以細胞免疫治療技術可能增加抗腫瘤效應，殺傷殘存腫瘤細胞，減少腫瘤的復發(fā)和轉移.納米刀消融后，腫瘤相關的免疫抑制被解除，由CD4+T 細胞輔助、IgE 介導的抗腫瘤作用顯著加強，IRE 術后的14天內(nèi)為免疫治療的窗口期［15］.CAR-T 療法是一種新型嵌合抗原受體T 細胞免疫療法，通過非主要組織相容性抗原復合物限制性的方式識別特定抗原殺傷腫瘤細胞，極大程度提高細胞毒性T 淋巴細胞為主導的抗腫瘤免疫作用，具有靶向性強、療效持久、發(fā)展速度快等優(yōu)點.

晚期胰腺癌病人均應進行MSI/MMR/TMB 檢測.建議將免疫檢查點抑制劑，如程序性死亡受體1（PD-1）單克隆抗體用于具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或錯配修復缺陷（different mismatch repair，dMMR）分子特征的轉移性胰腺癌病人.

4.4 介入聯(lián)合放射治療

在立體定向放射治療（SBRT）中，高劑量輻射（6-25Gy）在幾個療程內(nèi)應用于有限的靶體積，電離輻射導致自由基的形成，這些自由基破壞相關細胞的遺傳物質，從而導致細胞凋亡.胰腺癌組織屬于乏氧性腫瘤，對常規(guī)放療不敏感.介入治療的局部腫瘤滅活作用和放射治療相結合，可產(chǎn)生治療的協(xié)同效應.胡晟［30］通過介入組與介入合并放療組臨床對照，發(fā)現(xiàn)PGE2、CGRP 水平及疼痛評分明顯低于對照組，而β-EP 水平及腫瘤壞死體積明顯高于對照組，說明放療與介入治療可降低胰腺癌患者血漿β-EP、PGE2、CGRP 水平，減輕患者疼痛，改善患者生存質量，治療效果顯著，安全可靠. 放療的并發(fā)癥包括疲勞、腹痛、惡心和骨髓抑制，較少見的有潰瘍、胃炎、腸炎和十二指腸潰瘍等［31］.在計劃和實施SBRT時，必須考慮胰腺隨呼吸的運動，以便有效治療腫瘤，同時保護鄰近組織.

總結

介入治療技術發(fā)展迅速，適用于原發(fā)腫瘤的控制，也適用于腫瘤切除后復發(fā)的治療，不同技術有各自的優(yōu)點和缺點.它們必須針對特定的病人和情況制定個性化治療方案.局部介入技術可改善不能切除的胰腺癌患者的生活質量，并可能改善預后. 然而，由于目前缺乏充分的臨床數(shù)據(jù)，介入技術的綜合應用仍需要進一步的探索和研究.