肝硬化合并門靜脈血栓形成抗凝治療的研究進展

侯仁惠，李坤，厲國棟，張玲芬

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)科，濟南250013

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增生為特征的病理階段，因肝實質(zhì)細(xì)胞減少、結(jié)構(gòu)塌陷和血管變形扭曲導(dǎo)致肝臟儲備功能受損和門靜脈高壓等臨床表現(xiàn)［1］。肝硬化患者，特別是失代償期肝硬化患者，門靜脈血流減慢，血液回流障礙，導(dǎo)致血液淤滯，同時伴有高凝狀態(tài)，易導(dǎo)致門靜脈血栓形成（PVT）［2］。PVT是指發(fā)生在門靜脈主干或其屬支的血栓形成，血栓部分或完全堵塞管腔，加劇了門靜脈血液淤滯，導(dǎo)致門靜脈壓力驟增，進而引起肝損傷并促進肝纖維化形成，并可延伸至脾靜脈或腸系膜上靜脈，引起小腸缺血壞死。PVT 是肝硬化的常見并發(fā)癥，隨著肝硬化病情進展，其發(fā)病率逐漸升高。在代償期肝硬化患者中PVT的發(fā)生率僅為1%，而在失代償期肝硬化患者中為8%～25%［3］。盡管門靜脈血栓有自發(fā)再通的可能，但其概率并不高，更多證據(jù)表明抗凝治療能夠提高肝硬化后PVT的血管再通率，使患者獲益更多［4-5］。本文結(jié)合文獻就肝硬化合并PVT 的形成機制，以及抗凝藥物尤其是新型口服抗凝藥物（NOACs）的治療效果作一綜述。

1 肝硬化后PVT的形成機制

既往認(rèn)為，肝硬化是具有出血傾向的疾病，脾功能亢進可導(dǎo)致血小板減少，而肝功能損傷則可導(dǎo)致凝血因子生成減少，從而易引起出血。目前認(rèn)為，肝硬化患者除了抗凝血因子生成減少外，體內(nèi)重要的抗凝物質(zhì)如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 等生成同樣減少，并且伴有促凝血因子如凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子等滅活減少，導(dǎo)致機體凝血與抗凝平衡紊亂，并多傾向于高凝狀態(tài)［6］。門靜脈壓力升高會引起門靜脈血流減慢、血液淤滯。MCCONNELL 等［7］研究報道，當(dāng)門靜脈血流速度降至15 cm/s 以下時，肝硬化患者PVT 的發(fā)生風(fēng)險將增加6倍。同時在肝動脈與門靜脈匯合處，肝動脈血流速度相對增快，易形成湍流，這可能是誘發(fā)肝硬化后PVT 的重要因素［7］。細(xì)菌移位、門靜脈高壓等因素能夠?qū)е卵軆?nèi)皮功能障礙，促進血小板聚集，亦有利于血栓形成［8］。因此，血液高凝狀態(tài)、門靜脈血流淤滯以及血管內(nèi)皮損傷是肝硬化后PVT 發(fā)生的重要機制，而PVT能夠使肝硬化病情加重，增加門靜脈血流阻力，導(dǎo)致門靜脈壓力進一步增高，從而形成惡性循環(huán)［9］。

2 肝硬化后PVT的抗凝治療

2020 年，美國肝病研究學(xué)會發(fā)布的臨床指南建議，所有急性PVT 患者無論是否有癥狀，至少使用傳統(tǒng)抗凝藥物治療3 個月，而存在永久性血栓形成危險因素或合并腸系膜靜脈血栓形成患者應(yīng)考慮長期抗凝治療［10］。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病學(xué)組制定的《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識（2020年，上海）》建議，抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成［11］?？鼓委熌軌蛲ㄟ^處理誘發(fā)因素，促進血栓形成血管再通，并防止PVT 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。一項薈萃分析顯示，與不采用抗凝治療相比，抗凝治療能夠明顯改善肝硬化后PVT 患者的門靜脈再通率，并降低PVT 的進展率［12］。另一項薈萃分析顯示，肝硬化后PVT 患者抗凝治療的綜合有效率為66.7%、合并出血率為7.8%，而未采用抗凝治療的有效率為27.0%、合并出血率為15.4%［13］?？傊?，抗凝治療能夠使血栓形成血管完全或部分再通，并降低門靜脈高壓并發(fā)癥，而不采用抗凝治療能夠使PVT 具有較高的進展率。鑒于此，肝硬化后PVT 應(yīng)早期接受抗凝治療。

3 抗凝藥物選擇

肝硬化后PVT 急性期抗凝治療主要選擇未分離肝素和低分子肝素（LMWH）。靜脈注射未分離肝素或LMWH，患者依從性較差且院外使用極不方便，其臨床應(yīng)用受到一定程度限制。因此，口服抗凝藥物成為肝硬化后PVT 抗凝治療的長久選擇。華法林是國內(nèi)外最常用的傳統(tǒng)口服抗凝藥物，但使用華法林需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，治療窗窄且其抗凝作用易受食物和藥物的影響。近年來，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群酯等NOACs 不斷涌現(xiàn)，這些NOACs 具有理想的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，發(fā)生藥物相互作用的概率較低，能夠固定劑量使用，并且不需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，為肝硬化后PVT 長期抗凝治療提供了新的選擇。

3.1 傳統(tǒng)口服抗凝藥物 華法林為香豆素類維生素K拮抗劑，是國內(nèi)外最常用的傳統(tǒng)口服抗凝藥物。華法林通過抑制維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成而發(fā)揮抗凝作用，主要適用于靜脈血栓性疾病的預(yù)防和治療、預(yù)防非瓣膜性房顫的血栓栓塞、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等［14］。目前，華法林也廣泛用于肝硬化后PVT 的抗凝治療。CHEN等［15］研究報道，與未使用華法林抗凝治療比較，肝硬化后PVT 患者口服華法林抗凝治療的門靜脈再通率明顯升高，同時門靜脈主干血栓得到明顯改善。但該研究未能證實華法林能夠使失代償期肝硬化后PVT患者臨床獲益。華法林的抗凝作用需要維生素K 依賴性凝血因子完全消耗后才能發(fā)揮作用，臨床治療需要LMWH 過渡，并且很容易受到多種藥物或食物的影響。此外，應(yīng)用華法林治療需要在短時間內(nèi)將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達到并維持在2.0～3.0，必須定期復(fù)查INR，故患者依從性較差。

長期服用華法林最主要的不良反應(yīng)是皮膚或牙齦出血，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)腦出血。對于長期服用華法林引起的出血患者，可通過肌肉注射維生素K、輸注新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合物濃縮物逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用。GHAZALEH 等［16］Meta 分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化后PVT 患者使用華法林抗凝治療的門靜脈再通率明顯高于未使用華法林抗凝治療，雖然使用華法林抗凝治療發(fā)生出血的概率高于未使用華法林抗凝治療，但二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且使用華法林抗凝治療未發(fā)生重大出血事件。

3.2 NOACs

3.2.1 利伐沙班 利伐沙班是第一個口服的直接凝血因子Ⅹa 抑制劑，也是目前最常用的直接口服抗凝藥物。利伐沙班主要通過抑制游離的或與凝血酶結(jié)合的Ⅹa 因子而發(fā)揮抗凝作用，并且其抗凝作用與藥物濃度密切相關(guān)。利伐沙班口服后能夠迅速被吸收，2～4 h便可達到最大血藥濃度，在體內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合率較高［17］。利伐沙班主要通過細(xì)胞色素P450 3A4 酶代謝，約2/3 被代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，通過糞便和尿液排出，約1/3 有活性的原型藥物經(jīng)腎臟清除。

利伐沙班最早是用于預(yù)防接受選擇性膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后靜脈血栓栓塞，當(dāng)前主要用于靜脈血栓栓塞的預(yù)防與治療以及非瓣膜性房顫和急性冠脈綜合征的中風(fēng)預(yù)防［18］。目前，利伐沙班成為治療肝硬化后PVT 最常用的NOACs。杜曉菲等［19］研究發(fā)現(xiàn)，小劑量應(yīng)用利伐沙班治療失代償期肝硬化后PVT 患者，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血事件和肝功能損害。HANAFY 等［20］研究報道，肝硬化后PVT 患者利伐沙班治療后門靜脈再通率和生存率均高于華法林治療后，并且利伐沙班治療后的出血率明顯低于華法林治療后。除出血外，利伐沙班幾乎沒有特定的不良反應(yīng)。

利伐沙班具有起效快、生物利用度高、藥物相互作用少，同時還具有理想的藥理學(xué)特性，給藥劑量不需要考慮患者性別、年齡和體質(zhì)量，并且不需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)［21］。與需要定期監(jiān)測INR的華法林相比，利伐沙班相對簡單的給藥方式為肝硬化后PVT抗凝治療提供了一個便利選擇。

3.2.2 阿哌沙班 阿哌沙班是一種具有高效性、可逆性、高度選擇性的直接凝血因子Ⅹa 抑制劑。阿哌沙班能夠抑制游離的及與血凝塊結(jié)合的凝血因子Ⅹa，從而抑制凝血酶活性，阻斷血栓形成和凝血。阿哌沙班通過抑制凝血因子Ⅹa 減少凝血酶生成和血栓形成，而對血小板聚集幾乎沒有直接影響，但可間接抑制由血栓誘導(dǎo)的血小板聚集［22］。阿哌沙班口服后可被迅速吸收，3～4 h即可達到最大血藥濃度，半衰期約12 h，絕對口服生物利用度約為50%。不同于利伐沙班只能在胃內(nèi)吸收，阿哌沙班可通過整個胃腸道吸收，主要吸收部位為遠(yuǎn)端小腸和升結(jié)腸。因此，胃大部切除患者仍可接受阿哌沙班治療。阿哌沙班在體內(nèi)主要通過肝臟和腎臟代謝，由膽汁、尿液和腸道直接排泄［23］。

阿哌沙班主要用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后靜脈血栓栓塞、預(yù)防非瓣膜性心房顫動的中風(fēng)以及治療和預(yù)防深靜脈血栓形成和肺栓塞［24-25］。在一項治療非肝硬化PVT 的研究中，阿哌沙班與利伐沙班治療后門靜脈再通率均為65%，均高于華法林和LMWH，并且二者治療后出血風(fēng)險均較低［26］。JANCZAK 等［27］研究報道，利伐沙班和阿哌沙班治療PVT 患者的復(fù)發(fā)率、出血率與治療深靜脈血栓形成患者的復(fù)發(fā)率、出血率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，并且與依諾肝素相似。

阿哌沙班起效快，對食物或藥物相互作用的影響較小，具有理想的藥代動力學(xué)，并且在臨床治療過程中不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)。但目前阿哌沙班用于肝硬化后PVT 治療的相關(guān)研究較少，其有效性和安全性尚需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2.3 依度沙班 依度沙班亦屬于直接凝血因子Ⅹa 抑制劑，其抗凝機制與利伐沙班類似。依度沙班主要在小腸中被吸收，絕對口服生物利用度為62%，與血漿蛋白的結(jié)合率約為55%。依度沙班主要在腎臟和肝臟代謝，通過尿液和膽道分泌排出。有研究發(fā)現(xiàn)，依度沙班的藥物濃度隨著腎損傷程度增加而增加，故中重度腎損害患者應(yīng)該降低依度沙班的治療劑量［28］。

依度沙班主要用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后靜脈血栓栓塞、預(yù)防非瓣膜性心房顫動的中風(fēng)以及治療急性靜脈血栓［29-30］。在一項大型NOACs 治療肝硬化后PVT 的研究中，與華法林相比，依度沙班治療肝硬化后PVT 的再通率顯著升高，但約25%患者出現(xiàn)了抗凝治療相關(guān)的大出血事件［26］。目前，依度沙班單獨用于肝硬化后PVT 治療的相關(guān)報道較少，未來尚需大量臨床研究驗證其有效性和安全性。

3.2.4 達比加群酯 達比加群酯屬于直接凝血因子Ⅱa 抑制劑，是一種前藥，被機體吸收后迅速轉(zhuǎn)化為有活性的直接凝血酶抑制劑達比加群。達比加群通過特異性、選擇性地抑制凝血酶活性位點，從而阻斷凝血末端級聯(lián)反應(yīng)來發(fā)揮抗凝作用。達比加群在胃腸道的吸收較差，肝臟代謝有限，與血漿蛋白的結(jié)合率較小。達比加群是唯一未通過細(xì)胞色素P450途徑代謝的口服抗凝藥物，口服后0.5～2 h 即可達到最大血藥濃度，半衰期為12～14 h，在體內(nèi)幾乎完全通過腎臟消除［31］。

達比加群酯用于預(yù)防非瓣膜性心房顫動的中風(fēng)和選擇性全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成，治療和預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞形成［32］。達比加群酯是一種安全性較高的口服抗凝藥物，可降低心房顫動患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率，并減少急性靜脈血栓栓塞治療中抗凝相關(guān)的大出血事件［33］。

達比加群酯具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特征，可迅速起效并且不需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)。此外，達比加群酯受食物和藥物相互作用的影響較小。目前，達比加群酯在預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者腦卒中和全身靜脈血栓栓塞治療中的優(yōu)勢已得到證實，但對于肝硬化后PVT 仍需要大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實其治療優(yōu)勢。

綜上所述，肝硬化合并PVT 患者應(yīng)早期接受抗凝治療，使門靜脈血管再通，減少血栓進展相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時避免血栓向腸系膜靜脈延伸，從而導(dǎo)致腸梗死。傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林起效慢、治療窗窄、抗凝作用易受食物和藥物的影響，并且需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，患者依從性較差。利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群酯等NOACs 具有起效快、生物利用度高、藥代動力學(xué)穩(wěn)定且藥物相互作用少，不需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，其治療肝硬化合并PVT的有效性和安全性已獲得初步認(rèn)可，未來還需臨床大規(guī)模隨機對照試驗進一步驗證。