內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)調(diào)控肥胖中的研究進(jìn)展

尹 歡，王子健，孟凡雨，胡文同，陳 芳，王海軍

(河北科技師范學(xué)院體育與健康學(xué)院，河北秦皇島，066004)

肥胖(obesity)已成為全球性公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重危害人們的健康，給社會(huì)和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)防和治療肥胖是當(dāng)前社會(huì)面臨的一項(xiàng)重大課題。肥胖雖是一種非傳染性疾病，但隨著身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)的增加，會(huì)誘發(fā)多種衍生疾病的發(fā)生概率，如2型糖尿病、心臟病、冠心病、焦慮抑郁癥、高血壓以及癌癥等[1]。能量代謝穩(wěn)態(tài)是維持機(jī)體各器官功能正常的前提，更是保持健康體質(zhì)量的重要基礎(chǔ)。當(dāng)機(jī)體能量攝入長(zhǎng)期超過能量支出時(shí)，多余熱量在體內(nèi)將促使脂肪細(xì)胞中的三酰甘油(triacylglyceride, TAG)代謝紊亂，導(dǎo)致能量代謝穩(wěn)態(tài)失衡進(jìn)而促進(jìn)肥胖形成[2]。另外，肥胖也被認(rèn)為是因中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常而引發(fā)的一類代謝性疾病[3]。調(diào)控過度進(jìn)食行為、增強(qiáng)體力活動(dòng)和維持能量代謝穩(wěn)態(tài)是保持健康體質(zhì)量的重要途徑。在過去幾年里，市場(chǎng)研發(fā)的通過介導(dǎo)神經(jīng)元抑制食欲的減肥藥物，對(duì)肥胖患者的治療和代謝紊亂起到較好治療效果，但因會(huì)帶來一定的副作用(如焦慮癥和抑郁癥等神經(jīng)疾病)而退出市場(chǎng)[4]。因此，尋找一種有效調(diào)控肥胖的健康綠色手段顯得尤為重要。大量研究顯示，運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)人類身體健康和保持健康體成分的重要手段[5～7]。食物獎(jiǎng)賞不足是肥胖者產(chǎn)生過度進(jìn)食的主要原因。前期實(shí)驗(yàn)研究顯示，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可通過提高胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能恢復(fù)，改善肥胖大鼠過度進(jìn)食現(xiàn)象，進(jìn)而有效控制體質(zhì)量增長(zhǎng)[8]。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ECS)是一種廣泛存在于腦內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，其在神經(jīng)保護(hù)、食物獎(jiǎng)賞、調(diào)節(jié)食欲和能量代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控等方面發(fā)揮著重要作用[5，9]。Schulz[10]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期規(guī)律的體育活動(dòng)可通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，降低肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，ECS可通過調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(reward system)功能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)參與，與運(yùn)動(dòng)防治肥胖形成“良性循環(huán)”[11]。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的過度活化將促使肥胖者過量進(jìn)食，同時(shí)能夠加快脂肪合成進(jìn)而促進(jìn)了肥胖發(fā)生。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠改善肥胖者內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的過度活化狀態(tài)，有效降低肥胖及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Tsai等[12]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠降低代謝紊亂引起脂肪含量增多和全身炎癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。每周進(jìn)行8 h有氧運(yùn)動(dòng)可提高肥胖者體內(nèi)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)控酶脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)的活性，促使白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化[13]。由此可見，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可能參與了運(yùn)動(dòng)防治肥胖的過程，進(jìn)一步闡明其具體機(jī)制，能夠?yàn)橥晟七\(yùn)動(dòng)防治肥胖機(jī)理提供新思路。為此，筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)調(diào)控肥胖中的作用等研究進(jìn)行了歸納總結(jié)，以期為調(diào)控體質(zhì)量、控制靶向藥物的開發(fā)和精準(zhǔn)化減肥運(yùn)動(dòng)處方的制定提供理論依據(jù)。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的構(gòu)成與作用

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一組具有生物活性的信號(hào)分子，主要由內(nèi)源性大麻素受體(cannabinoid recep tor, CBR)、配體(endocannabinoid, ECB)及合成與降解內(nèi)源性大麻素的酶組成[14]，受體和配體在機(jī)體的中樞和外周均有表達(dá)。大麻素受體主要有大麻素1型受體(endocannabinoidreceptor type 1，CB1R)和大麻素2型受體(endocannabinoidreceptor type 2,CB2R)兩種，它們均屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor ,GPCR)。其中，CB1R主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)[15]，CB2R主要分布并表達(dá)在外周免疫系統(tǒng)，在免疫系統(tǒng)中通過內(nèi)外因子的釋放與免疫性細(xì)胞的遷徙對(duì)其進(jìn)行調(diào)控[16]。敲除CB2R可使小鼠抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖，并提高瘦素(leptin)敏感性[17]。而肥胖者CB1R過度活化將促進(jìn)食物攝入，并加速脂肪合成[18]。提示CBR1和CBR2均與肥胖密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，除上述兩類受體外，還存在非GPCR類型大麻素受體如GPR55，PPR55，TRPV1，GPR18等[19]，但這些受體的功能尚未被完全闡明。Baskaran等[20]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，激活TRPV1通道能夠誘發(fā)白色脂肪組織褐變，進(jìn)而防止肥胖的發(fā)生。進(jìn)一步證實(shí)了非GPCR類型內(nèi)源性大麻素受體與肥胖的發(fā)生同樣密切相關(guān)。

ECB主要有花生四烯乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine, AEA)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol, 2-AG)、油酰乙醇胺(N-oleylethanolamine, OEA)、N-棕櫚酰基乙醇胺(palmitoylethanolamine, PEA)、N-油酰乙醇胺、以及N-硬脂酰基乙醇胺等[18]。其中，AEA和2-AG是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中的典型配體，頗受學(xué)界關(guān)注。AEA是N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺(N-arachidonoylphosphatidylethanolamine, NAPE)在FAAH的作用下水解而成[21]，參與食欲與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，與CB1R有很強(qiáng)的親和力[22]。2-AG是體內(nèi)二?；视徒?jīng)過甘油二酰脂酶α和β的降解及單酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MAGL)的水解而成，是CB1R和CB2R的主要配體[23]。內(nèi)源性大麻素的主要調(diào)控酶有MAGL，F(xiàn)AAH，N-酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acylotransferase, NAT)，二酰基甘油脂肪酶(diacylglycerol lipase，DAGL)，甘油二酯脂肪酶，N-?；掖及匪怩０访傅取AAH和MAGL是調(diào)控內(nèi)源性大麻素合成與降解的主要調(diào)控酶。Yoshida等[24]實(shí)驗(yàn)顯示，高脂飲食誘導(dǎo)MAGL缺乏小鼠體質(zhì)量的增加較野生型小鼠少，且不會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗。此外，高脂飲食能夠降低脂肪酸酰胺水解酶的活性與表達(dá)[25]。這提示肥胖的發(fā)生可能與內(nèi)源性大麻素配體和調(diào)控酶的改變有密切聯(lián)系。

2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與肥胖的互動(dòng)關(guān)系

肥胖產(chǎn)生的直接原因是機(jī)體攝入熱量長(zhǎng)期超過機(jī)體消耗的熱量進(jìn)而引發(fā)能量代謝紊亂所致[2,11]。肥胖不僅增加了心腦血管疾病等慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)，而且還促進(jìn)了焦慮、抑郁等精神類疾病的發(fā)生[26]。目前，全球有20億人的體質(zhì)量超過正常標(biāo)準(zhǔn)，每年近300萬人死于與肥胖相關(guān)疾病。André等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者體內(nèi)存在ECS過度活化現(xiàn)象。首先，肥胖對(duì)內(nèi)源性大麻素調(diào)控酶可產(chǎn)生重要影響。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠脂肪組織內(nèi)大麻素的合成酶與降解酶存在失衡現(xiàn)象[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受高脂飲食后，單酰基甘油脂肪酶缺乏小鼠體質(zhì)量的增加比野生型小鼠少，且不會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗現(xiàn)象[24]。Osei-Hyiaman等[25]研究還發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可迅速降低脂肪酸酰胺水解酶活性。其次，肥胖還可對(duì)內(nèi)源性大麻素配體產(chǎn)生影響。Miralpeix等[29]在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)激活白色脂肪組織，2-AG上升為基礎(chǔ)水平的4～6倍。此外，對(duì)183名肥胖女性健康飲食后血液中的ECB水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，健康飲食者與高脂飲食者比較，其體內(nèi)的AEA與2-AG的水平顯著降低[30]。Kuipers等[31]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)2-AG、AEA和花生四烯酸(arachidonic acid, AA)水平出現(xiàn)上升。這表明肥胖者可能存在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)過度活化現(xiàn)象。越來越多的證據(jù)表明，ECS可通過調(diào)節(jié)食欲、調(diào)控能量平衡和改變體力活動(dòng)水平進(jìn)而影響肥胖發(fā)生[27,32]。Mehrpouya-Bahrami等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)注入CB1R拮抗劑能夠改善飲食誘導(dǎo)的肥胖，同時(shí)調(diào)節(jié)了其代謝紊亂。Alshaarawy等[34]對(duì)比缺乏CB2R和同時(shí)缺乏CB1R和CB2R的高脂飲食小鼠，觀察其代謝變化，認(rèn)為CB1R在肥胖發(fā)生中扮演了更為重要的角色。綜上所述，肥胖的發(fā)生與ECS之間存在一定的互動(dòng)關(guān)系，具體表現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)肥胖會(huì)導(dǎo)致ECB合成酶與降解酶失衡，ECB水平會(huì)發(fā)生不同程度變化。同時(shí)，ECS的過度活化將破壞能量代謝穩(wěn)態(tài)，增加機(jī)體內(nèi)的脂肪儲(chǔ)存，最終促進(jìn)肥胖發(fā)生。

3 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)的互動(dòng)關(guān)系

大量研究表明，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)對(duì)運(yùn)動(dòng)有著很強(qiáng)的可塑性[5,35]。運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)控ECS的活性，參與內(nèi)源性大麻素受體、配體及合成與降解酶的調(diào)節(jié)，但涉及其中的分子機(jī)制尚未取得一致認(rèn)識(shí)[36-37]。此外，不同運(yùn)動(dòng)類型、不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和不同運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)ECS影響程度也不盡相同[38]。Liveira等[39]實(shí)驗(yàn)顯示，12周有氧運(yùn)動(dòng)可以使受試者血漿中AEA水平顯著降低。此外，Silva等[40]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)能夠顯著降低肥胖小鼠海馬組織和紋狀體中的CB1R水平。Raichlen等[41]對(duì)不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后跑步者的ECB水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后體內(nèi)的AEA發(fā)生明顯變化，而2-AG的變化不明顯。另有研究發(fā)現(xiàn)，低氧訓(xùn)練也可使肥胖小鼠體內(nèi)2-AG水平顯著降低[42]。Biedermann等[43]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)能夠顯著降低血漿中AEA的水平，且運(yùn)動(dòng)距離與AEA水平呈負(fù)相關(guān)。這進(jìn)一步佐證了運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)源性大麻素水平可產(chǎn)生不同程度影響。

另一方面，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活對(duì)自主運(yùn)動(dòng)也起到了一定促進(jìn)作用，能夠激發(fā)人和動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)[9]。Schulz[10]研究表明，ECS可通過調(diào)節(jié)大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)參與。而內(nèi)在的運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)產(chǎn)生在很大程度上取決于運(yùn)動(dòng)獎(jiǎng)賞[44]。多巴胺(dopamine, DA)作為獎(jiǎng)賞效應(yīng)最終的神經(jīng)遞質(zhì)，與CB1R和γ-氨基丁酸(γ-aminobutynic acid, GABA)之間存在顯著相關(guān)，內(nèi)源性大麻素在中腦-紋狀體參與對(duì)DA神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)[45]。運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)的選擇在很大程度上由CB1R的激活所決定。Muguruza等[46]研究指出，紋狀體γ氨基丁酸(γ-aminobutynicacid,GABA)能神經(jīng)元上的CB1R是控制跑步動(dòng)機(jī)的重要靶點(diǎn)。剔除大腦GABA神經(jīng)元中的CB1R會(huì)降低小鼠自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)[47]。由此可見，運(yùn)動(dòng)能夠有效影響ECB和ECR表達(dá)，而內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活是運(yùn)動(dòng)獎(jiǎng)賞發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

4 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)調(diào)控肥胖中的重要作用

近年來有關(guān)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)和肥胖之間關(guān)系的研究引起了研究者廣泛關(guān)注。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)不僅有助于控制食欲和調(diào)節(jié)能量平衡，而且在控制肥胖的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用[48]。Romero-Zerbo[49]研究表明，在機(jī)體的脂肪細(xì)胞、肝臟組織和肌肉組織均有一套完整的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。

首先，在肝臟組織中，CB1R可激活固醇調(diào)節(jié)元件蛋白(sterol response element binding protein-1c,SREBP-1c)，后者是脂肪酸生成的轉(zhuǎn)錄因子。同時(shí)CB1R還可激活乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FAS)，二者均屬于SREBP-1c的靶點(diǎn)酶，能夠促進(jìn)脂肪酸合成[25]。第一代控制肥胖發(fā)生的大麻素類藥物利莫那班正是通過阻斷CB1R信號(hào)達(dá)到控制體質(zhì)量效果的。然而，遺憾的是利莫那班在控制體質(zhì)量的同時(shí)還能夠通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)產(chǎn)生焦慮、抑郁等風(fēng)險(xiǎn)，并于2008年退出市場(chǎng)。運(yùn)動(dòng)還可使機(jī)體內(nèi)AEA，CB1R，F(xiàn)AAH水平趨于正常。Yang等[42]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠進(jìn)行低氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，通過下調(diào)CB1R和SREBP-1C和PPARg等脂類代謝信號(hào)減少肝臟脂肪蓄積，同時(shí)通過下調(diào)肝臟ECB活性改善脂質(zhì)代謝，抑制肥胖發(fā)生。大量研究證實(shí)，耐力運(yùn)動(dòng)可通過抑制CB1R的表達(dá)降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的內(nèi)臟脂肪含量[50]。在肥胖者的脂肪組織中AEA，2-AG，CB1R均有上升趨勢(shì)，體內(nèi)脂聯(lián)素、胰島素和瘦素等激素水平也處于異常狀態(tài)。CB1R的活化將對(duì)脂肪細(xì)胞分化與脂肪的形成產(chǎn)生影響。AEA在脂肪細(xì)胞分化前增多，外周循環(huán)血中的2-AG水平與腹部脂肪量成正比[51]。AEA可促進(jìn)脂肪組織CB1R表達(dá)。表明在脂肪組織中，AEA，2-AG，CB1R可能通過不同方式影響肥胖的發(fā)生。You等[52]對(duì)30名肥胖女性進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其腹部脂肪組織FAAH表達(dá)水平趨于正常。此外，Marzo等[53]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者通過為期1年的飲食控制結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，血清中AEA與2-AG分別下降7%和62%，體質(zhì)量與腰圍比例也均有所下降。由此可見，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)和肥胖存在著緊密的聯(lián)系[9,14，54]。提示有效控制食欲結(jié)合有規(guī)律的體育運(yùn)動(dòng)對(duì)ECB影響效果可能更加明顯。

此外，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)還表達(dá)于腸道組織。有證據(jù)表明，肥胖者體內(nèi)ECS紊亂與腸道微生物系統(tǒng)的失衡有關(guān)[55]。CB1R在胃腸道神經(jīng)元的過表達(dá)，將促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)并發(fā)出進(jìn)食信號(hào)。Denou等[56]實(shí)驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠促使飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠微生物代謝指標(biāo)趨于正常。提示運(yùn)動(dòng)可通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)介導(dǎo)腸道微生物系統(tǒng)功能改變。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，運(yùn)動(dòng)可誘發(fā)獎(jiǎng)賞效應(yīng)，有效促進(jìn)內(nèi)在運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)的形成，提高體力活動(dòng)水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)調(diào)控體質(zhì)量的目的。

5 展 望

肥胖的發(fā)生與發(fā)展導(dǎo)致了多種慢性病及心理異常風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害了人們的健康，給社會(huì)和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)防和治療肥胖已經(jīng)成為運(yùn)動(dòng)科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為一種天然的綠色手段，不但對(duì)防治肥胖具有積極作用，而且可有效提高體適能水平。ECS作為一種廣泛存在于腦內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，其過度活化將促進(jìn)肥胖的發(fā)生與發(fā)展。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可調(diào)節(jié)外周組織與中樞組織ECS的活性與功能，而ECS可通過調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)參與，與運(yùn)動(dòng)防治肥胖形成“良性循環(huán)”。因此，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)成為運(yùn)動(dòng)防治肥胖的重要潛在干預(yù)靶點(diǎn)，以此為視角來探尋其分子靶點(diǎn)對(duì)調(diào)控體質(zhì)量靶向藥物開發(fā)和制定精準(zhǔn)化的減肥運(yùn)動(dòng)處方具有重要意義。今后的研究還需進(jìn)一步闡明運(yùn)動(dòng)調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)活性的作用及機(jī)制。