雷公藤多甙在腎小球疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

李宇星，周曉霜，李榮山

1 山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001；2 山西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，全根提取物為雷公藤片，葉提取物為雷諾酯片，根芯提取物為雷公藤多甙，當(dāng)前雷公藤多甙的應(yīng)用最為廣泛［1］。1977年黎磊石院士首次證實(shí)雷公藤多甙對(duì)腎臟疾病有減少蛋白尿、消腫的作用，并相繼發(fā)表了以雷公藤提取物（相當(dāng)于目前的雷公藤多甙片）治療腎炎的臨床及實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告［2］。腎小球疾病是一組以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和不同程度的腎功能損害等為臨床表現(xiàn)的腎臟疾病，是慢性腎衰竭的主要原因。腎小球疾病根據(jù)病因可分為三類，原發(fā)性腎小球腎炎以IgA 腎病（IgAN）、特發(fā)性膜性腎?。↖MN）多見(jiàn)，繼發(fā)性腎小球腎炎以狼瘡性腎炎（LN）、糖尿病腎?。―KD）多見(jiàn)，遺傳性腎小球腎炎以Alport 綜合征多見(jiàn)。腎小球疾病發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其中免疫反應(yīng)包括體液免疫及細(xì)胞免疫。既往研究［3］證實(shí)，雷公藤多甙對(duì)免疫器官功能和結(jié)構(gòu)、免疫細(xì)胞的增殖分化和成熟、細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、金屬蛋白酶等有調(diào)節(jié)作用，已廣泛用于IgAN、IMN、LN、DKD 等多種自身免疫性疾病?，F(xiàn)就雷公藤多甙在腎小球疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 雷公藤多甙在IgAN治療中的應(yīng)用

IgAN 為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎類型之一，尤其是在亞洲地區(qū)，占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%［4］。IgAN 的特征是以IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)，主要表現(xiàn)為血尿，可有不同程度的腎功能受損、蛋白尿和高血壓。越來(lái)越多的證據(jù)表明，半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）及其相關(guān)的免疫復(fù)合物是IgAN 發(fā)病機(jī)制中必不可少的效應(yīng)分子［5］。而多項(xiàng)研究表明，在IgAN 治療中，雷公藤多甙不僅可以減輕免疫炎癥介導(dǎo)的腎損傷，還可抑制IgA 的產(chǎn)生及在腎臟組織的沉積。熊沖等［6］認(rèn)為，雷公藤多甙是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多功能、多通路干預(yù)IgAN 的進(jìn)展。最近研究［7］表明，血清Gd-IgA1 水平的升高、蛋白尿的加重與IgAN 腎功能惡化有很大關(guān)系，而雷公藤多甙可使IgAN 患者扁桃體中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素和IgA 誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)降低，抑制IgA 的產(chǎn)生［8］。雷公藤可減少Th17 細(xì)胞的數(shù)量，并調(diào)節(jié)免疫Treg-Th17 細(xì)胞之間的平衡，增加Treg 細(xì)胞的數(shù)量，降低IgAN 模型大鼠尿蛋白水平和尿紅細(xì)胞數(shù)量，從而減少IgA 在腎組織中的沉積［9］。

臨床上治療IgAN 以控制血壓，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能等對(duì)癥處理為主。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體（ARB）類藥物成為治療IgAN 的常用藥物。但對(duì)于持續(xù)尿蛋白＞1 g/d 的患者，常常需與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑聯(lián)合治療。作為“中草藥激素”，雷公藤多甙常常與糖皮質(zhì)激素及ACEI/ARB類藥物聯(lián)合治療減少尿蛋白及改善腎功能。聞?。?0］認(rèn)為雷公藤多甙聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療IgAN 較單純小劑量糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效顯著。韋記偉［11］的研究證實(shí)，雷公藤多甙聯(lián)合伊貝沙坦治療IgAN 可有效改善腎功能，療效較好，安全性高。魏蘭等［12］發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者使用貝那普利聯(lián)合雷公藤多甙治療后，血中CD4+、CD8+、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮縮血管肽-1 水平較對(duì)照組明顯減低，認(rèn)為貝那普利聯(lián)合雷公藤多甙對(duì)IgAN 患者可增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，協(xié)同促進(jìn)腎損傷修復(fù)，保護(hù)腎功能，而且安全性較高。WANG 等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，雙劑量（120 mg/d）雷公藤多甙誘導(dǎo)治療顯著提高了IgAN 的緩解率，且沒(méi)有顯著增加不良反應(yīng)。

2 雷公藤多甙在IMN治療中的應(yīng)用

IMN是成人原發(fā)性腎小球疾病最常見(jiàn)的病理類型之一，也是引起原發(fā)性腎病綜合征的常見(jiàn)原因之一，近年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，30%～40%的患者有連續(xù)尿蛋白，可進(jìn)展為終末期腎?。?4］。有研究數(shù)據(jù)顯示，約70%的IMN 有循環(huán)血清抗M 型磷脂酶A2 受體（PLA2R）抗體，且抗PLA2R 陽(yáng)性的IMN 有較高的蛋白尿［15］。研究［16］證實(shí)，血清抗PLA2R 抗體陽(yáng)性與IMN疾病進(jìn)展密切相關(guān)。雷公藤多甙治療IMN的大鼠模型顯示，其可顯著降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善氧化應(yīng)激，從而減輕炎癥反應(yīng)［17］。

關(guān)于IMN 的治療，大多數(shù)專家傾向于激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，加用雷公藤多甙后可明顯減少尿蛋白排泄率及提高疾病緩解率。有研究［18］顯示，相較單獨(dú)使用他克莫司，雷公藤多甙聯(lián)合他克莫司治療IMN 疾病緩解率高、24 小時(shí)尿蛋白定量低。雷公藤多甙聯(lián)合潑尼松治療IMN 的有效緩解時(shí)間優(yōu)于他克莫司聯(lián)合潑尼松［19］，而且這一聯(lián)合用藥與血清抗PLA2R抗體水平有關(guān)，對(duì)血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性者療效較好［20］。劉雪等［21］提出，多靶點(diǎn)治療方案（雷公藤多甙、潑尼松、他克莫司、嗎替麥考酚酯）對(duì)難治性IMN 是有效的，且治療期間較為安全。但雷公藤多甙對(duì)IMN 患者長(zhǎng)期療效、復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，尚需進(jìn)一步觀察研究。

3 雷公藤多甙在LN治療中的應(yīng)用

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，影響多個(gè)器官，包括皮膚、腎臟、肺、關(guān)節(jié)、肝臟等［22］。LN 是SLE 最常見(jiàn)的并發(fā)癥和主要死亡原因之一，特點(diǎn)是腎小球的免疫復(fù)合物沉積伴持續(xù)炎癥［23］。LN 的發(fā)病機(jī)制是由于先天免疫和適應(yīng)性免疫的異常導(dǎo)致細(xì)胞核和細(xì)胞自身抗體被產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腎小球免疫復(fù)合物的形成及沉積，激活補(bǔ)體，引發(fā)腎內(nèi)炎癥和損傷［24］。在SLE 患者體內(nèi)，反應(yīng)性CD4+T 細(xì)胞分泌表型的干擾素-γ，作用于Th1 細(xì)胞，侵入靶器官，引起LN［25］。而CD8+T 細(xì)胞也進(jìn)行增殖和不斷的自我更新，造成腎臟炎癥和進(jìn)一步損傷［26］。雷公藤多甙可誘導(dǎo)SLE 小鼠模型中miR-125a-5p 的表達(dá)，提高Treg 細(xì)胞在體內(nèi)的比例，從而降低尿蛋白水平及尿紅細(xì)胞數(shù)量［27］。

雷公藤可通過(guò)抑制白介素-2、炎癥反應(yīng)、雌激素達(dá)到對(duì)LN 治療的目的［28］。對(duì)于活動(dòng)期LN，由于雷公藤多甙不能快速發(fā)揮效應(yīng)，常與激素和免疫抑制劑等聯(lián)合使用。顏勝榮［29］發(fā)現(xiàn)，采用雷公藤多甙、潑尼松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療難治性狼瘡，可有效地改善患者的腎功能，促進(jìn)患者康復(fù)。這可能是由于應(yīng)用雷公藤之后減少了激素及環(huán)磷酰胺的用量，減少了藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)回顧分析［30］發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯短期聯(lián)合雷公藤多甙的疾病緩解率及達(dá)到緩解時(shí)間較單一免疫抑制明顯提高，證實(shí)了早期強(qiáng)化免疫抑制治療對(duì)LN可以更好地誘導(dǎo)緩解，且誘導(dǎo)緩解時(shí)間明顯縮短。

4 雷公藤多甙在DKD治療中的應(yīng)用

DKD 是一種常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，已成為終末期腎病的主要原因之一。DKD 主要表現(xiàn)為腎小球硬化，導(dǎo)致大量蛋白尿、高血壓和繼發(fā)性腎功能損害。大量研究結(jié)果表明，雷公藤多甙在治療DKD 中可能不是降低患者的血糖，改善患者微血管損傷，而是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)足細(xì)胞，減輕氧化應(yīng)激等對(duì)DKD 起到治療作用。雷公藤多甙在治療DKD 的藥理作用機(jī)制大致有以下幾個(gè)方面：①通過(guò) 下 調(diào)p38MAPK 和NF-κB p65 的表 達(dá)，調(diào)節(jié)MAPK/NF-κB 信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腎小球硬化，延緩腎損傷，保護(hù)糖尿病患者腎臟［31］；②抑制腎組織Nod樣受體蛋白炎癥小體活性而改善足細(xì)胞上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而保護(hù)DKD 足細(xì)胞炎癥性損傷［32］；③有效降低DKD 大鼠腎臟氧化羰基蛋白和超氧化物歧化酶的活性［33］，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)DKD起到治療作用。

在DKD 治療中，使用ACEI/ARB 阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)仍然是推薦的主要治療手段［34］。但對(duì)于表現(xiàn)為大量蛋白尿患者上述治療可能是無(wú)效的，而聯(lián)合雷公藤多甙可減少蛋白尿，延緩腎臟病發(fā)展。在DKD Ⅳ期患者治療中發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙聯(lián)合ACEI/ARB 治療優(yōu)于ACEI/ARB 單藥治療［35］。同樣一項(xiàng)關(guān)于ACEI/ARB 聯(lián)合雷公藤多甙對(duì)DKD 患者蛋白尿影響的META 分析中發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB 聯(lián)合雷公藤多甙可顯著降低24 小時(shí)尿蛋白排泄率和血清肌酐水平，且呈時(shí)間和劑量依賴性［36-37］。

綜上所述，腎小球疾病發(fā)病機(jī)制主要與異常的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)有關(guān)，免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素在腎小球疾病的治療中應(yīng)用非常廣泛，但二者又因不良反應(yīng)給不少患者帶來(lái)困擾。雷公藤多甙有顯著的免疫抑制、抗炎及類激素作用，在腎小球疾病的治療方面的確有明顯療效，但也因有一定的不良反應(yīng)限制了在臨床上的應(yīng)用。相信將來(lái)隨著研究的不斷深入，通過(guò)傳統(tǒng)的炮制、配伍或與西藥聯(lián)合等方法來(lái)減小雷公藤多甙的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用前景會(huì)更加廣闊。