奴卡氏菌感染患者的診治（附21例分析）

李小龍，王榮麗，曾春芳，王茂娟，馮銀合，何清，秦超

1 德陽市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，四川德陽618000；2 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科；3 德陽市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科

奴卡氏菌作為一類需氧類細菌，呈弱抗酸性，屬于放線菌屬。近年來，隨著糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的廣泛使用，臨床上發(fā)現(xiàn)奴卡氏菌感染的病例有逐步上升趨勢。奴卡氏菌可導致人體不同部位的感染，最常見的為肺部感染，常因吸入奴卡氏菌孢子所致。奴卡氏菌亦可經(jīng)過破潰的胃腸道及皮膚從而導致腹腔、腸道及皮膚的感染。近年來，奴卡氏菌通過血流感染導致全身多處膿腫的病例也時有報道。奴卡氏菌感染治療難度大，預后差，臨床表現(xiàn)復雜多樣，難以與其他感染相鑒別，容易造成漏診、誤診以及治療延遲。本研究回顧性分析了21例奴卡氏菌感染患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點及有效診治方法。

1 資料分析

選取2012年2月—2021年5月收治的奴卡氏菌感染患者21 例，男12 例，女9 例；年齡42～81（65 ±10）歲；BMI 16.1～25.2（20.9±2.6）kg/m2。診斷標準：①肺泡灌洗液或合格痰液細菌培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽性（痰液標本中白細胞＞25 個/低倍鏡視野、鱗狀細胞＜10 個/低倍鏡視野視為合格痰液標本）；②膿液、引流液細菌培養(yǎng)結(jié)果為奴卡氏菌陽性；③血培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽性；④經(jīng)皮肺穿刺組織或外科手術活檢組織細菌培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽性。合并慢性阻塞性肺疾病6 例，支氣管擴張3 例，2 型糖尿病4例，阿爾茨海默癥1例，皮膚膿腫1例，慢性腎功能衰竭1例，紅斑狼瘡1例，肺間質(zhì)纖維化1例。

21例奴卡氏菌感染患者中，主要以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血為主要表現(xiàn)，其中發(fā)熱20 例、咳嗽16 例，咳痰14 例，咯血3 例。白細胞計數(shù)10.32～23.90（16.01±4.30）×109/L，CRP 49.01～388.01（206.26±99.05）mg/L，降 鈣 素 原0.29～30.89（6.80 ±7.71）ng/mL，血清白蛋白25.8～40.7（32.8±4.7）g/L。21 例患者均完善胸部CT 檢查（包括院外及院內(nèi)胸部CT），其中表現(xiàn)為實變影及結(jié)節(jié)15 例，空洞5 例，胸腔少量積液5例。

14例合并咳痰癥狀的患者均進行了痰液細菌培養(yǎng)，送檢標本均≥2 次，11 例培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽性（星型奴卡氏菌4例，巴西奴卡氏菌2例，未分型奴卡氏菌5 例）；3 例血培養(yǎng)為奴卡氏菌（星型奴卡氏菌、巴西奴卡氏菌、未分型奴卡氏菌各1例）。2例肺泡灌洗液培養(yǎng)出奴卡氏菌（星型奴卡氏菌及未分型奴卡氏菌各1例）。2例肺穿刺活組織細菌培養(yǎng)陽性（巴西奴卡氏菌及未分型奴卡氏菌各1 例）。1 例外科手術活組織細菌培養(yǎng)陽性（星型奴卡氏菌）。1 例胸腔引流液細菌培養(yǎng)陽性（星型奴卡氏菌）。1 例皮膚膿液細菌培養(yǎng)陽性（未分型奴卡氏菌各1例）。除奴卡氏菌感染外，21 例中有5 例同時合并其他病原微生物感染，包括肺炎克雷伯桿菌2例，曲霉菌2例，銅綠假單胞菌1例。

治療上所有患者都接受了抗生素治療，且均為聯(lián)合用藥，其中復方磺胺甲噁唑、利奈唑胺、美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉、阿米卡星、依替米星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、伏立康唑在治療過程中均有使用。在治療過程中，3例為利奈唑胺聯(lián)合其他藥物，18例為復方磺胺甲噁唑聯(lián)合其他藥物治療。最終16 例經(jīng)治療后治愈或顯著改善，5例死亡。

21例患者經(jīng)治療后按照是否死亡分成死亡者和非死亡者。采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。死亡者WBC（17.67 ± 2.23）×109/L、hs-CRP（197.85 ±42.56）mg/L、PCT（17.99 ± 3.60）ng/mL、BMI（17.14±0.31）kg/m2、ALB（26.84±0.34）g/L，非死亡 者 分 別 為（15.49 ± 1.05）×109/L、（208.88 ±25.78）mg/L、（3.30 ± 0.67）ng/mL、（22.18 ±1.65）kg/m2、（34.67 ± 0.93）g/L，兩者PCT、BMI、ALB比較，P均＜0.05。

2 討論

奴卡氏菌是一種革蘭氏陽性需氧菌，屬放線菌目，弱抗酸呈陽性，常分布于水、土壤、腐爛的動物及植物中等自然界中，在葡萄糖—新蛋白胨瓊脂培養(yǎng)中呈黃色或者橙色的集簇樣及分枝樣分布。目前發(fā)現(xiàn)近50余種菌型，而我國報道的奴卡氏菌感染多由星型奴卡氏菌及巴西奴卡氏菌最為常見，偶見豚鼠奴卡氏菌及其他奴卡氏菌感染。

奴卡氏菌為條件致病菌，其感染多屬于機會性感染。雖然奴卡氏菌在室溫有氧條件下即可生長，但其生長時間緩慢，培養(yǎng)時間長，大部分需要1周左右，少數(shù)需要4～6 周，故而給臨床診斷帶來相應困難。合并惡性腫瘤、實體器官移植、自身免疫性疾病、艾滋病、應用糖皮質(zhì)激素、肝硬化、糖尿病等免疫低下的情況為奴卡氏菌感染的高危因素［1-4］。其次，由于奴卡氏菌感染最常累及肺，合并支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病等肺結(jié)構(gòu)性疾病同樣是奴卡氏氏菌感染的高危因素［4-5］。

奴卡氏菌感染常累及全身多個器官，無明顯特征性臨床癥狀，感染癥狀主要取決于感染部位，臨床常見癥狀有發(fā)熱、咳嗽咳痰，偶有胸痛、咯血、乏力、盜汗等癥狀。若皮膚軟組織出現(xiàn)感染，常表現(xiàn)為皮膚紅腫、蜂窩織炎、竇道形成等。少數(shù)患者可能出現(xiàn)顱內(nèi)感染，顱內(nèi)感染者常在發(fā)熱的基礎上合并頭痛、意識改變、癲癇等表現(xiàn)，有國內(nèi)相關報道［6］顯示，奴卡氏菌性腦膿腫占所有腦膿腫的1%～2%。肺部感染奴卡氏菌者，影像學主要表現(xiàn)為磨玻璃影、實變、結(jié)節(jié)、空洞以及胸腔積液，病變易累及胸膜，這與本次統(tǒng)計奴卡氏菌感染者的肺部影像學相一致。影像學上常需要與肺結(jié)核、肺曲霉菌、肺腫瘤等疾病相鑒別。另外，奴卡氏菌感染者實驗室檢查常表現(xiàn)為WBC、hsCRP、PCT等相關感染指標的升高，急性感染者感染指標升高程度更為劇烈。有研究表明，長時間使用糖皮質(zhì)激素是感染奴卡氏菌的高危因素之一，糖皮質(zhì)激素的長時間使用抑制了T淋巴細胞的功能，主要表現(xiàn)在一方面直接抑制T淋巴細胞殺滅奴卡氏菌，另一方面，抑制T淋巴細胞通過激活巨噬細胞殺滅奴卡氏菌。同時研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，奴卡氏菌的播散性感染與機體嚴重的T淋巴細胞免疫缺陷相關。

在治療上，磺胺類藥物（如復方磺胺甲惡唑）為治療奴卡氏菌感染的首選藥物。除磺胺類藥物外，美羅培南、利奈唑胺、阿米卡星等藥物對奴卡氏菌敏感性也較好。免疫力低下的奴卡氏菌感染者，常合并其他混合性感染。較單純奴卡氏菌感染，混合性感染治療難度大，預后差，病死率更高［9-10］。如本文中，奴卡氏菌感染者也常合并曲霉菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌等其他病原菌的感染。在免疫力低下的患者中，抗感染方案常由基礎的磺胺類藥物上加用美羅培南、依替米星、阿米卡星、利奈唑胺、伏立康唑等藥物聯(lián)合抗感染治療。單純的皮膚奴卡氏菌感染，抗感染療程在1～3個月，而肺部、顱內(nèi)、血液及其他播散性奴卡氏菌感染抗感染療程常在6個月以上。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非死亡者相比，死亡者患者的PCT 較非死亡者明顯升高，死亡者BMI、ALB 較非死亡者相比有明顯下降。PCT 作為一種血清生物標志物，能夠有效地反映機體感染的嚴重程度，PCT的檢測有助于肺部感染、膿毒血癥等感染疾病的診斷，且初診時的PCT 水平常用于評估疾病感染的嚴重程度［11］。近年大量研究［12］表明，PCT 在預測感染性疾病的嚴重程度及預后方面要優(yōu)于WBC 及hs-CRP，且在評估社區(qū)性獲得性肺炎的嚴重程度及預后方面與CURB65 評分相當。通過對157 例感染性休克患者的回顧性研究［13-14］也同樣發(fā)現(xiàn)，PCT 水平高低與疾病的感染程度具有明顯的關聯(lián)性，同時發(fā)現(xiàn)存活者患者的中位PCT 水平明顯低于死亡者患者的PCT水平，PCT 水平與患者病死率存在一定程度的正相關。BMI 作為一種系統(tǒng)性評價體重指數(shù)，其常用來反映人體的胖瘦程度。有學者通過慢性阻塞性肺疾病病死率與BMI 相關性的Meta 分析中得出，與正常體重組患者相比，低BMI 慢性阻塞性肺疾病組患者病死率更高，低BMI 導致慢性阻塞性肺疾病全因病死率升高。這可能與低BMI患者肌肉組織減少進而累及呼吸肌及膈肌等，使得患者呼吸肌萎縮易出現(xiàn)呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭，進而增加患者死亡風險相關［15-16］，同時分析還指出，慢阻肺患者肺功能的惡化程度與BMI 呈負相關，低BMI 慢阻肺患者與體重正常的慢阻肺患者更容易出現(xiàn)疾病急性加重。ALB作為肝臟合成的一類蛋白，其不僅與肝臟合成功能相關，更與機體免疫相關。血清白蛋白水平下降時一方面機體可出現(xiàn)胸腺萎縮，進而出現(xiàn)CD4-T 淋巴細胞數(shù)量下降導致機體免疫力降低。另一方面，ALB水平下降還可導致機體肺泡表面活性物質(zhì)合成減少，進而出現(xiàn)肺水腫等表現(xiàn)，同時使得細菌更易黏附于呼吸道黏膜，進一步加重感染［17］。hs-CRP聯(lián)合ALB 對感染性休克患者發(fā)生急性呼吸窘迫癥（ARDS）有著密切關系，在感染性休克患者中發(fā)生ARDS 者hs-CRP 及ALB 較沒有發(fā)生ARDS 者升高，其機制可能與低ALB 導致機體毛細血管滲漏程度增加相關［18-21］。

總之，奴卡氏菌感染常發(fā)生于免疫功能低下及合并基礎疾病者，臨床特征及影像學特征不明顯，診斷主要病原學依據(jù)來源于痰液、肺泡灌洗液、血液、膿液、引流液及肺組織，治療上首選磺胺類藥物，合并低BMI、低ALB及PCT升高者預后差。