動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李苗苗

(河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院 河南 安陽(yáng) 455001)

AS是一種以內(nèi)皮功能障礙為特征的慢性炎癥性疾病，AS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，諸多環(huán)境因素、易感基因引起以纖維增殖和炎癥過(guò)程為特征的復(fù)雜的多因素疾病過(guò)程，從而激活細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和血管調(diào)節(jié)機(jī)制，造成內(nèi)膜增厚并最終導(dǎo)致管腔阻塞。而進(jìn)行性腔內(nèi)阻塞或動(dòng)脈粥樣硬化病變的急性破裂會(huì)引起破壞性并發(fā)癥，如心肌梗死、中風(fēng)和死亡[1]。因此綜合分析AS發(fā)病機(jī)制，有利于臨床實(shí)施科學(xué)高效的心血管疾病防治措施。

1 內(nèi)皮功能障礙

AS是一種疾病過(guò)程，其特征在于內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮下炎癥和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)間的相互作用。AS斑塊的特征在于動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)脂質(zhì)、炎性細(xì)胞、VSMC和結(jié)締組織的積聚。AS斑塊的主要細(xì)胞成分包含VSMC、淋巴細(xì)胞、纖維帽、巨噬細(xì)胞和血小板。AS的發(fā)生應(yīng)視為幾個(gè)階段的動(dòng)態(tài)連續(xù)體，涉及內(nèi)皮激活，脂質(zhì)進(jìn)入和修飾，VSMC遷移和持續(xù)炎癥，最終形成AS[2]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞維持血管舒張和血管收縮間的平衡，抑制和刺激VSMC增殖與遷移，以及血栓形成和纖維蛋白溶解。內(nèi)皮功能障礙表示內(nèi)皮依賴性血管舒張和內(nèi)皮依賴性收縮間不平衡。內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志之一是喪失正常的內(nèi)皮依賴性血管舒張。擴(kuò)張主要通過(guò)一氧化氮(NO)及前列環(huán)素，緩激肽和內(nèi)皮實(shí)現(xiàn)。NO通過(guò)NO合成酶、四氫生物蝶呤、磷酸鳥苷(GMP)介導(dǎo)下游功能。NO除了舒張血管外，還介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的抑制、VSMC在非增值狀態(tài)下的維持及血小板聚集的抑制。收縮主要由內(nèi)皮素1和血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)。內(nèi)皮素1會(huì)強(qiáng)化其他血管收縮劑(血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、5-羥色胺)的作用，并參與白細(xì)胞和血小板活化。增加與NO快速反應(yīng)的超氧化物物質(zhì)的血管生成，導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸根陰離子并喪失NO的生物活性。這種高活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生促進(jìn)四氫生物蝶呤的氧化降解，致使NO產(chǎn)生減少。NO的生物利用度降低伴隨一系列內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的表達(dá)，其結(jié)合血小板，單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，引發(fā)炎癥過(guò)程，最終導(dǎo)致AS斑塊的形成。

2 炎癥

AS是慢性炎性疾病，是對(duì)損傷的過(guò)度防御。細(xì)胞衰老過(guò)程中，損傷、細(xì)胞壞死和代謝性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)累積，不斷增加炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)研究指出[3-4]，NF-κB能促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，擴(kuò)大粥樣硬化斑塊面積。同時(shí)介導(dǎo)炎性反應(yīng)，激活粘附分子過(guò)度表達(dá)；促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移到病灶部位。Toll樣受體4(TLR4)與AS發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，TLR4激活NF-κB產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子(IL - 1 α 、IL - 6等)，增加泡沫細(xì)胞量，形成AS的脂質(zhì)條紋，因脂質(zhì)和炎性細(xì)胞累積，脂肪條紋發(fā)生晚期病變，產(chǎn)生AS斑塊[5]。同時(shí)干擾血管功能重構(gòu)及AS斑塊的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響AS疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。

3 免疫反應(yīng)

AS是一種自身免疫過(guò)程，主要由先天性和獲得性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控。AS中59%細(xì)胞是巨噬細(xì)胞，38%的細(xì)胞為CD3+T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)約為1%，B細(xì)胞約為2%[7]。

3.1巨噬細(xì)胞

AS斑塊局部存在3種(M1、M2、M4)巨噬細(xì)胞亞型，M1主要分泌大量促炎因子，破壞內(nèi)皮及斑塊的穩(wěn)定。M2型巨噬細(xì)胞起到抗炎作用，可抑制AS進(jìn)行性發(fā)展。AS不同階段存在不同的巨噬細(xì)胞表型，AS早期主要含有M2型巨噬細(xì)胞，AS進(jìn)展期含M1型巨噬細(xì)胞，AS晚期階段M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)壞死核心和不穩(wěn)定斑塊形成，進(jìn)而形成血栓。晚期AS斑塊中巨噬細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、鐵死亡等不同死亡類型，影響著AS的發(fā)生發(fā)展。(1)巨噬細(xì)胞凋亡。AS中多數(shù)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡在AS發(fā)展中具有雙重性。有學(xué)者指出[8]，在LDLR-/-小鼠造血細(xì)胞中抑制凋亡效應(yīng)器Jnk1可降低巨噬細(xì)胞凋亡，加速AS進(jìn)展，增加血管病變。另有學(xué)者認(rèn)為[9]，ApoE-/-小鼠中過(guò)表達(dá)miR-10b減少斑塊巨噬細(xì)胞凋亡，減少晚期AS斑塊，增加穩(wěn)定性，但對(duì)早期AS斑塊無(wú)影響。巨噬細(xì)胞凋亡對(duì)AS發(fā)展具有雙重性與AS的發(fā)展階段有關(guān)?？赡芤蛟缙诰奘杉?xì)胞凋亡抑制M1巨噬細(xì)胞，阻礙AS進(jìn)展；晚期時(shí)巨噬細(xì)胞大量凋亡導(dǎo)致脂質(zhì)壞死核心擴(kuò)大，發(fā)生斑塊破裂，加速AS進(jìn)展。(2)巨噬細(xì)胞焦亡。AS中ox-LDL、膽固醇晶體等引起的無(wú)菌性炎癥不斷刺激，過(guò)度激活NLRP3，加重AS[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，在體外ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞發(fā)生NLRP3和caspase-1依賴的焦亡，并釋放大量IL-1β和IL-18等炎性因子，增加巨噬細(xì)胞的聚集，并強(qiáng)化炎癥環(huán)境，加速AS進(jìn)展。(3)鐵死亡。鐵死亡是由鐵介導(dǎo)的程序性死亡，是因鐵依賴的細(xì)胞膜脂質(zhì)活性氧(ROS)累積造成的細(xì)胞氧化性死亡。過(guò)量鐵致使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量ROS，增加炎癥反應(yīng)，形成泡沫細(xì)胞[12]。臨床可通過(guò)抑制鐵調(diào)素表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵含量，從而減少AS斑塊產(chǎn)生。

3.2 T淋巴細(xì)胞

在AS全過(guò)程均有T淋巴細(xì)胞的參與，其既能表達(dá)促炎性細(xì)胞因子[IFN-Y、白介素2(IL-2)、白介素3(IL-3)]，也可作為抗炎性細(xì)胞因子。BUONO C等[13]指出，IFN-γ存在于人類AS斑塊中，將小鼠IFN-γ受體或其轉(zhuǎn)錄因子中T-bet基因敲除可降低AS嚴(yán)重程度。

4 小結(jié)

AS的發(fā)生受內(nèi)皮功能障礙、炎癥、免疫反應(yīng)等多種因素交叉作用影響血管壁，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能障礙。故血管內(nèi)皮的完整和內(nèi)皮功能正常是防治AS的關(guān)鍵。臨床應(yīng)根據(jù)AS的發(fā)病機(jī)制，研究治療AS的新靶點(diǎn)。