彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭研究進展

汪漢 秦莉 羅強

西南交通大學附屬醫(yī)院，成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科（成都610014）

彌漫性結(jié)締組織疾病是風濕性疾病最重要的一個類別，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病、多肌炎/皮肌炎、抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性血管炎綜合征等。其病因多樣，發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與自身免疫密切相關(guān)，且常累及全身組織、器官，診治如不及時，?？芍職?、致死，給個人和社會帶來沉重的負擔。

彌漫性結(jié)締組織疾病可累及全身多個器官，其中心血管系統(tǒng)是其重要的靶器官。逐漸增多的證據(jù)表明心腦血管疾病相關(guān)的死亡是彌漫性結(jié)締組織疾病重要的死因，主要包括心肌梗死、卒中、心力衰竭以及靜脈血栓形成［1］。值得一提的是，目前有關(guān)彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心腦血管疾病的研究大多數(shù)集中于動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，如心肌梗死和中風等，關(guān)于心力衰竭的研究相對較少。然而，心力衰竭是此類患者最重要的死亡原因之一，約占彌漫性結(jié)締組織疾病患者心血管死因的20% ～30%［1-3］。截至目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)心力衰竭受到一定重視，而其他彌漫性結(jié)締組織疾病合并心力衰竭的研究相對偏少。傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素以及疾病伴隨的缺血性心臟病并不能完全解釋心力衰竭，疾病本身及結(jié)締組織疾病相關(guān)的治療藥物造成的心肌損傷在其中也占有重要的一席之地［3］。

本文主要闡述系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的流行病學、危險因素、診斷以及管理。

1 流行病學

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙證候群，臨床表現(xiàn)為肺淤血或體循環(huán)淤血。心力衰竭并不是一個獨立的疾病，而是心臟疾病發(fā)展的終末階段。一般認為，冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病、糖尿病以及高血壓是心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中最重要的病因，但眾多研究提示風濕性疾病特別是彌漫性結(jié)締組織疾病也與心力衰竭密切相關(guān)。

國內(nèi)較為常見的彌漫性結(jié)締組織病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎。據(jù)統(tǒng)計，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，心力衰竭的患病率約為1%～10%，發(fā)病率則為9.7/1 000，且與普通人群相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)心力衰竭患病率足足高出5倍［4］。最近，一項前瞻性隊列研究的系統(tǒng)評價顯示［5］，與普通人群相比，類風濕關(guān)節(jié)炎患者心力衰竭發(fā)生率升高了87%。值得提出的是，確診的類風濕關(guān)節(jié)炎患者中，1年內(nèi)非缺血性心力衰竭的發(fā)病率最高，尤其見于女性［6］。近年來，圍繞其他彌漫性結(jié)締組織疾病如系統(tǒng)性硬化病、多肌炎/皮肌炎等也有類似的研究，但是因研究數(shù)量過少、證據(jù)等級不高、樣本量偏少等因素制約了其與心力衰竭關(guān)系研究的可信度?？傊?，與普通人群相比，結(jié)締組織疾病患者發(fā)生心力衰竭的風險更高。

2 疾病分型

據(jù)左心室射血分數(shù)，心力衰竭可分為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分數(shù)臨界值心力衰竭（HFmrEF）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。在彌漫性結(jié)締組織疾病中，HFpEF 可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎患者最主要的心力衰竭形式［7］。一項系統(tǒng)評價指出［8］，與普通人群相比較，類風濕關(guān)節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)左心室舒張功能障礙相關(guān)的超聲心動圖改變，且收縮期肺動脈壓更高、左心房體積更大，但LVEF 在正常范圍之內(nèi)。而此種表現(xiàn)在其他結(jié)締組織疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性疾病以及原發(fā)性干燥綜合征中也較為常見［9-11］。這些研究提示在彌漫性結(jié)締組織疾病中，心力衰竭的前驅(qū)存在形式可能是舒張性心力衰竭，而且值得注意的是，此時的LVEF 并不會顯著降低。然而，加速性冠脈疾病和心肌梗死也可能導致缺血性心肌病和HFrEF。

3 病因及危險因素

傳統(tǒng)心血管危險因素（高血壓、血脂異常、2 型糖尿病、肥胖和吸煙等）能增加結(jié)締組織疾病患者罹患心腦血管疾病的風險，但一些研究證實上述危險因素并不完全解釋此類患者中高發(fā)的心腦血管事件。逐漸增多的證據(jù)表明結(jié)締組織疾病自身和治療藥物相關(guān)的心肌損害在彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的發(fā)病過程中也占一席之地。

3.1 傳統(tǒng)心血管疾病危險因素

3.1.1 冠狀動脈疾病 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎中，冠狀動脈疾病非常常見，主要包括不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛以及缺血性心肌病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者冠狀動脈疾病的患病率為3.8%～16%，與一般人群相比，其患病風險增加了10 倍，其中嚴重心肌梗死風險增加了2 ～10倍［4-5］。值得注意的是，與性別年齡相匹配的對照組相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心肌梗死誘發(fā)的心力衰竭風險也增加了3 倍，這也進一步說明了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心肌梗死與心力衰竭之間的密切關(guān)系［4］。有研究報道與普通人群相比，類風濕關(guān)節(jié)炎患者心肌梗死風險高達1.5 ～2 倍，且多為隱匿性心肌梗死或癥狀極不典型的發(fā)作［12］。其他彌漫性結(jié)締組織疾病的心肌梗死風險大致與類風濕關(guān)節(jié)炎類似，且風險比大多數(shù)在2 以下［2，9］。

3.1.2 高血壓 在普通人群中，高血壓是心力衰竭的主要傳統(tǒng)心血管疾病危險因素。系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風濕關(guān)節(jié)炎患者高血壓的患病率差異很大，處于4% ～73%之間，差異如此之大的主要原因在于各研究中研究人群的種族、生活方式及高血壓的診斷標準不盡相同［4-5］。大量的縱向隊列研究也提示伴有高血壓的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的心血管事件發(fā)生風險增加2 倍以上［13］。此外，一項納入多個前瞻性隊列研究的系統(tǒng)評價顯示［14］：與未罹患高血壓的類風濕關(guān)節(jié)炎患者相比，罹患高血壓的類風濕關(guān)節(jié)炎患者心肌梗死的風險增加了84%。總之，合并高血壓的彌漫性結(jié)締組織疾病患者發(fā)生心血管疾病的風險會顯著增加。

3.1.3 血脂異常 彌漫性結(jié)締組織疾病常常存在“脂質(zhì)悖論”的血脂異常。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血脂異常的患病率為22.5%～56%，常表現(xiàn)為極低密度脂蛋白膽固醇和總甘油三酯水平較高，而高密度脂蛋白膽固醇水平較低，這也是所謂的“狼瘡血脂”［15］。值得注意的是，最近有關(guān)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的隊列研究結(jié)果顯示［16］，血清總膽固醇和甘油三酯水平升高與心血管疾病風險（包括心力衰竭）增加相關(guān)（RR= 2）。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡類似，類風濕關(guān)節(jié)炎的血脂異常表現(xiàn)也相當復雜，文獻報道并不一致，但總體而言，大多數(shù)研究認為高密度脂蛋白膽固醇水平下降是類風濕關(guān)節(jié)炎最主要的血脂異常類型［17］。類風濕關(guān)節(jié)炎中的血脂異常如總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高也可導致心血管事件及心源性死亡增加，而使用他汀類藥物則可明顯降低心血管事件風險（包括心力衰竭）［18］。以上數(shù)據(jù)充分說明了血脂異常在彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭中的重要作用。

3.1.4 2 型糖尿病 2 型糖尿病在彌漫性結(jié)締組織疾病患者中并不少見，但有關(guān)其患病率的研究相對較少。由于治療藥物（如糖皮質(zhì)激素）和高疾病活動性的作用，使得類風濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生胰島素抵抗和2 型糖尿病的風險可能會增加，但現(xiàn)有關(guān)于類風濕性關(guān)節(jié)炎患者和非類風濕性關(guān)節(jié)炎患者糖尿病患病率研究的結(jié)果并不一致，但總的看來，類風濕關(guān)節(jié)炎患者2 型糖尿病的發(fā)病率增加，因為大約存在50%的患者未及時診斷糖尿病［5］。值得一提的是，與普通人群相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者2 型糖尿病的患病率并未顯著增加，約為3%～7%［4，16］。最近，瑞典的一項研究則發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡與妊娠期糖尿病風險增加2 倍有關(guān)，且與使用糖皮質(zhì)激素及羥氯喹無關(guān)［19］?？傮w而言，糖尿病與結(jié)締組織疾病的關(guān)系是復雜的，目前的研究存在較多不一致甚至沖突之處，2 型糖尿病與彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭是否相關(guān)，證據(jù)尚不足。

3.1.5 肥胖 肥胖在彌漫性結(jié)締組織疾病患者中是比較常見的。然而，與普通人群相比，其患病率可能并不升高。如研究報道大約有40%的類風濕關(guān)節(jié)炎患者存在肥胖或超重（系統(tǒng)性紅斑狼瘡為19% ～38%），但該數(shù)據(jù)與對照人群的肥胖患病率（23.2% ～37.2%）大體相當［16，20］。一般認為，脂肪組織的代謝變化和產(chǎn)生的炎癥因子會加重自身免疫反應，使患者易患心血管疾病和代謝合并癥。部分研究也探討了體質(zhì)量指數(shù)與結(jié)締組織疾病并存的心血管危險因素之間的關(guān)系，結(jié)果提示體質(zhì)量指數(shù)與亞臨床頸動脈粥樣硬化、高血壓、冠狀動脈鈣化、代謝綜合征等密切相關(guān)［4-5］。然而，結(jié)締組織疾病患者常常存在所謂的“類風濕惡病質(zhì)”，因此不能很好的反映這些患者的代謝和營養(yǎng)狀態(tài)，將對預測包括心力衰竭在內(nèi)的心血管事件存在潛在影響。一項前瞻性的隊列研究表明，在校正了多種混雜因素（年齡、性別、糖尿病、高血壓等）后，與體質(zhì)量指數(shù)正常的非類風濕性關(guān)節(jié)炎人群相比，體質(zhì)量指數(shù)較低（＜20 kg/m2）的類風濕關(guān)節(jié)炎受試者發(fā)生心血管死亡的風險顯著增高（HR=3.34）［21］。由此看來，與普通人群類似，對于彌漫性結(jié)締組織疾病患者而言，可能也存在“肥胖悖論”，說明體質(zhì)量指數(shù)與心血管事件或死亡存在一個“U”型的關(guān)系，即較高或較低的體質(zhì)量指數(shù)均與增高的心血管風險相關(guān)。

3.1.6 吸煙 吸煙對于普通人群是獨立的心血管疾病危險因素。吸煙率在部分結(jié)締組織疾病中相當高。據(jù)估計，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的吸煙率為10%～35%，而類風濕關(guān)節(jié)炎的吸煙率接近50%［4-5］。在數(shù)項隊列研究中，吸煙已被證明是彌漫性結(jié)締組織疾病患者相關(guān)心血管疾病的獨立危險因素，可使系統(tǒng)性紅斑狼瘡心血管事件（包括心力衰竭）的發(fā)病風險增加2.0 ～3.7 倍［7，22］。

3.2 疾病伴隨的危險因素

3.2.1 心肌功能障礙 亞臨床心肌功能障礙在彌漫性結(jié)締組織疾病中相當常見。研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者左室收縮功能和舒張參數(shù)（包括E/A比值和E/e'）常明顯降低，且病程較長（＞10年）、疾病活動指數(shù)較高（SLEDAI）可能與左室舒張功能障礙相關(guān)［7］。此外，彌漫性結(jié)締組織疾病患者心肌炎患病率也較高，部分報道認為狼瘡性心肌炎主要與疾病活動性有關(guān)，可導致心臟傳導異常、擴張性心肌病和顯性的心衰［4］。另外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，左心室肥厚的患病率可達20%，其可能通過收縮和舒張功能障礙導致結(jié)締組織疾病患者發(fā)生心力衰竭［23］。

3.2.2 瓣膜性心臟病 瓣膜病變雖然常無明顯的癥狀，但瓣膜性心臟病卻是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常見的心臟受累表現(xiàn)。狼瘡患者最常見的瓣膜病變是瓣膜增厚、反流、狹窄、關(guān)閉不全或贅生物形成等，常累及二尖瓣和主動脈瓣［24-25］。ROLDAN等［24］發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者瓣膜異常的比例顯著高于對照組（61%vs.9%），且合并瓣膜異常的狼瘡患者心力衰竭的比例為22%。總之，瓣膜性心臟病可能是彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的常見病因。

3.2.3 肺動脈高壓 在我國，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓是最常見的結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓類型，約占50%，其患病率約在0.5% ～43%之間［26］。事實上，國內(nèi)外有關(guān)類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺動脈高壓的報道極度缺乏，其患病率尚不清楚，這提示類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺動脈高壓可能并不是一個重要的臨床問題［27］。結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓可能有原發(fā)性和繼發(fā)性兩種形式。前者主要表現(xiàn)為肺血管炎、肺血管缺氧以及高凝狀態(tài)，而后者主要體現(xiàn)為肺栓塞以及肺間質(zhì)纖維化［28］。盡管肺動脈高壓可導致右心衰竭，但是肺動脈高壓與彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭目前未見高質(zhì)量的報道，兩者之間的關(guān)系仍值得進一步的研究。

3.2.4 心內(nèi)膜炎 心內(nèi)膜炎主要見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡。疣狀心內(nèi)膜炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的一種非感染性、血栓性病變，也稱為Libman-Sacks 心內(nèi)膜炎，其患病率為11%～43%［4］。疣狀心內(nèi)膜炎可能導致栓塞性疾病和感染性心內(nèi)膜炎，且可進一步導致心力衰竭。

3.2.5 心包炎 心包受累（心包炎及心包積液）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀性心臟病的最常見病因。超過50%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在病程中會發(fā)生心包積液［29］。然而，嚴重的限制性心包炎、心臟壓塞或縮窄性心包炎的大量積液是罕見的，因此其對心力衰竭的影響應該是有限的。

3.3 治療藥物 彌漫性結(jié)締組織疾病的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、改善病情的抗風濕藥（羥氯喹、甲氨蝶呤、來氟米特等）以及生物制劑。有限的證據(jù)表明：在這些藥物之中，羥氯喹、甲氨蝶呤以及部分生物制劑可能對心力衰竭有一定益處，而糖皮質(zhì)激素可能促進心力衰竭的發(fā)生。

3.3.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療部分結(jié)締組織疾病的基石，但其作用錯綜復雜，常常是一把雙刃劍——盡管它們可以降低疾病炎癥活動，但卻可能促進高血壓、高血糖和肥胖的發(fā)生。一般認為，長期應用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可促進心力衰竭的發(fā)生，且這種風險與劑量正相關(guān)［30］。然而，在RELESSER 注冊的多中心研究中［31］，糖皮質(zhì)激素的使用與心血管事件無關(guān)。不同的研究得出了不一致的結(jié)果，究其原因，糖皮質(zhì)激素的使用時間以及劑量可能是最重要的因素。

3.3.2 羥氯喹 眾多隊列研究均發(fā)現(xiàn)羥氯喹可改善結(jié)締組織疾病血脂異常、降低糖尿病風險，尤其可降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡心血管事件的發(fā)生率，另外還可有效預防深靜脈血栓的形成［31-32］。國內(nèi)的一項病例對照研究顯示羥氯喹可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者左心室舒張功能指標，其機制與羥氯喹能改善內(nèi)皮功能障礙、抗動脈粥樣硬化以及改善胰島素抵抗相關(guān)［33］。

3.3.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤具有免疫抑制及抗炎作用，目前已被廣泛用于治療結(jié)締組織疾病。一項研究發(fā)現(xiàn)低劑量的甲氨蝶呤（維持劑量）可降低炎癥性關(guān)節(jié)炎的心血管疾病風險，但隨著病程的延長，甲氨蝶呤的保護作用逐漸減弱［34］。很少有研究探討甲氨蝶呤對心力衰竭的影響，但部分研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療可延緩結(jié)締組織疾病相關(guān)的亞臨床左心室功能障礙的進展［4-5］。

3.3.4 生物制劑 全身性炎癥被認為在心力衰竭和結(jié)締組織疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。抗炎治療藥物如生物制劑可能具有降低病因為全身性炎癥的心力衰竭的效果［35］。然而，先前的研究顯示，生物制劑對心臟結(jié)構(gòu)以及功能影響的結(jié)果存在明顯沖突。部分研究顯示如托珠單抗、阿娜白滯素等可以降低左心室質(zhì)量指數(shù)、改善左心室收縮、舒張功能，而英夫利昔單抗可增加LVEF，但其他的研究卻顯示依那西普、阿達利單抗及英夫利昔單抗等抗腫瘤壞死因子抑制劑不能改善結(jié)締組織疾病的左心室功能［35］。

除對心功能的直接影響外，大量研究均探討了使用生物制劑與發(fā)生慢性心力衰竭的相關(guān)性。這些研究基本均發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子抑制劑并未增加類風濕關(guān)節(jié)炎的心力衰竭風險，其他的生物制劑如阿巴西普、托珠單抗等也未增加類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的心力衰竭風險［36］。然而，鑒于抗腫瘤壞死因子抑制劑在心力衰竭中的副作用，比如感染、皮膚過敏反應、藥物的免疫反應等，目前，歐美相關(guān)指南仍然不建議在中重度心力衰竭患者中使用抗腫瘤壞死因子抑制劑。

4 診斷與管理

彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的診斷不僅應依據(jù)彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)指南對其進行診斷，同時又應按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》行心力衰竭的診斷，但是，需要強調(diào)以下幾點：（1）在普通人群中，用于診斷/預測心血管疾病的生物標志物如N-末端前體B 型鈉尿肽（NTproBNP）、BNP 和肌鈣蛋白對于預測心力衰竭及心血管死亡雖有一定作用，但診斷或預測結(jié)締組織疾病患者心力衰竭預后價值的研究不足；（2）超聲心動圖參數(shù)診斷早期心力衰竭并不敏感，有條件的單位，建議使用心臟核磁共振，后者不僅可以早期發(fā)現(xiàn)心臟舒張功能不全，對于預測亞臨床的心肌炎及心肌纖維化也有較好的價值。

由于目前缺少證據(jù)，彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的治療多為經(jīng)驗性治療。如前所述，部分改善病情的抗風濕藥物可能具有心血管保護作用。但是，總體而言，這些研究的質(zhì)量均不高。值得一提的是，盡管結(jié)締組織疾病患者心血管疾病和心力衰竭的風險明顯增加，但目前尚不清楚控制傳統(tǒng)心血管危險因素是否會使結(jié)締組織疾病患者得到與普通人群相同的獲益。鑒于大量證據(jù)表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎的心血管風險增加，美國和歐洲的專家小組仍然建議每年對這些患者心血管風險的可控因素進行篩查和管理，具體管理目標包括：嚴格控制血壓（目標血壓＜130/80 mmHg），對低密度脂蛋白＞100 mg/dL的患者采用他汀類藥物治療。此外，考慮到結(jié)締組織疾病的活動性和心臟功能不全之間的關(guān)聯(lián)，建議加強原發(fā)病治療［37］。

5 總結(jié)

彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭在臨床上最常見的表型是HFpEF，其患病、發(fā)病率均較高，是結(jié)締組織疾病的一個重要死亡原因。結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的危險因素不限于傳統(tǒng)的心血管病危險因素，疾病自身因素和治療藥物副作用可能對其發(fā)生發(fā)展也有重要作用。對于彌漫性結(jié)締組織疾病相關(guān)心力衰竭的診斷與治療，建議遵循目前的相關(guān)指南操作。