心房顫動(dòng)伴慢性腎臟病口服抗凝治療的研究進(jìn)展

李明陽(yáng)，李文平，王沛堅(jiān)

1 成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 衰老與血管穩(wěn)態(tài)四川省高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610500；2 成都市第八人民醫(yī)院藥學(xué)部

隨著人口老齡化、高血壓、糖尿病等心腎疾病危險(xiǎn)因素日益增長(zhǎng)，心房顫動(dòng)（AF）和慢性腎臟?。–KD）的發(fā)病率也逐漸上升［1］。CKD 能夠引起血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致心房纖維化、左房擴(kuò)大和心室肥厚，從而促進(jìn)AF 的發(fā)生和維持。而AF 則通過(guò)引起估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降和蛋白尿增加，使CKD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。這些因素加速了CKD 進(jìn)展為終末期腎臟疾?。‥SRD）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在CKD 患者中AF 的患病率為16%～21%，在ESRD 患者中則為15%～40%；而在AF 患者中40%～50%存在不同程度腎功能異常［2］。由于AF 能夠增加卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，故口服抗凝治療成為AF管理的重要組成部分。當(dāng)AF 合并CKD 時(shí)，卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，有必要進(jìn)行口服抗凝治療。然而由于CKD可引起多種病理生理改變，機(jī)體抗凝藥物清除能力下降，口服抗凝治療在不同CKD 分期患者臨床獲益并不相同。本文結(jié)合文獻(xiàn)就AF 合并CKD 的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)、不同CKD 分期患者口服抗凝治療的有效性與安全性、口服抗凝治療相關(guān)的不良反應(yīng)以及最新的左心耳封堵（LAAO）能否替代口服抗凝治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 AF合并CKD的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)

1.1 AF 合并CKD 的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn) 當(dāng)AF 發(fā)生時(shí)，機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，易形成血栓，導(dǎo)致血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。CKD 患者血小板激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后分泌抗凝物質(zhì)減少、促凝物質(zhì)增多，可進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成。因此，AF 合并CKD 患者比單獨(dú)AF或CKD患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)更高。CARRERO等［3］研究報(bào)道，AF合并CKD患者比單純CKD患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍。MACE-BRICKMAN等［4］研究發(fā)現(xiàn)，AF合并CKD患者卒中風(fēng)險(xiǎn)與eGFR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即eGFR越低，其卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。而AF合并ESRD 患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)是單純ESRD 患者的三倍［5］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，AF合并ESRD患者的年全因死亡率為26.9%，而單純ESRD 患者為13.4%，AF合并ESRD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純ESRD患者增加了一倍［2］。最近的一項(xiàng)研究顯示，AF 合并非透析CKD 患者比單純AF 患者卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加了46%～49%，而AF 合并ESRD 患者則增加了83%，兩者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了60%～65%［6］。

1.2 AF 合并CKD 的出 血 風(fēng) 險(xiǎn) AF 合并CKD 患者不僅增加卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，同樣亦能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，AF合并CKD患者eGFR 每減少10 mL/（min·1.73 m2），其出血風(fēng)險(xiǎn)增加9%［7］。CKD 患者上消化道出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與性別、年齡、糖尿病、低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、治療方式、非甾體類抗炎藥或抗凝藥等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，說(shuō)明CKD 本身就是出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為，AF 合并CKD 患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加與血小板功能障礙有關(guān)。重度CKD 患者內(nèi)源性纖維蛋白原與血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制血小板黏附功能，從而影響凝血過(guò)程。另外，AF 合并CKD 患者血液中前列腺素和一氧化氮水平升高，促使血管擴(kuò)張，出血后不易收縮，不利于止血［8］。

2 AF合并CKD口服抗凝治療的有效性與安全性

口服抗凝藥物包括維生素K拮抗劑和直接口服抗凝劑（DOACs）兩大類?，F(xiàn)已證實(shí)，口服抗凝治療可有效降低AF患者卒中、血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于AF 合并CKD 患者卒中、血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純AF 患者高，更有必要進(jìn)行口服抗凝治療。然而，CKD 患者機(jī)體抗凝藥物清除能力下降，易引起蓄積而造成超治療效應(yīng)，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，AF 合并CKD 患者口服抗凝治療的臨床效果大多來(lái)自觀察性研究，缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其有效性與安全性尚存在爭(zhēng)議。

2.1 維生素K 拮抗劑 在過(guò)去幾十年里，維生素K拮抗劑華法林一直是AF患者預(yù)防卒中和血栓栓塞的首選口服抗凝藥物。華法林在肝臟內(nèi)代謝，幾乎不受腎臟代謝的影響，理論上可在CKD 任何階段常規(guī)使用。但華法林起效緩慢、半衰期長(zhǎng)、治療窗窄、易受食物或藥物影響，并且治療期間需監(jiān)測(cè)凝血功能。

HART 等［9］研究報(bào)道，華法林對(duì)AF 合并CKD Ⅲ期患者卒中的預(yù)防效果與單純AF相當(dāng)，二者出血風(fēng)險(xiǎn)比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)關(guān)于AF 合并非透析CKD 患者的薈萃分析顯示，與未使用華法林相比，使用華法林可使AF 合并非透析CKD 患者缺血性卒中和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%［10］。另兩項(xiàng)薈萃分析顯示，華法林能夠降低AF合并非透析CKD 患者缺血性卒中、血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不增加其出血風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。由此可見，華法林在AF 合并非透析CKD 患者口服抗凝治療中安全有效。

目前，AF 合并ESRD 患者使用華法林口服抗凝治療存在兩個(gè)問(wèn)題：一是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）變異性很大，較低劑量華法林即可出現(xiàn)超治療強(qiáng)度的INR，從而增加出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)；二是治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比較低，抗凝穩(wěn)定性差將增加血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于華法林在AF 合并ESRD 患者的有效性和安全性方面僅限于觀察性研究，迄今尚無(wú)相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。DAHAL 等［10］薈萃分析顯示，AF 合并ESRD 患者使用華法林不能降低缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率，還會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)AF 合并ESRD 患者的薈萃分析顯示，華法林不能降低AF合并ESRD患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率，而出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了49%［13］。最近AGARWAL 等［14］研究結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)。盡管這些研究屬于回顧性、觀察性研究，但仍能說(shuō)明華法林可能對(duì)AF 合并ESRD 患者卒中、血栓栓塞預(yù)防無(wú)效甚至可能有害。目前，AVKDIAL（NCT02886962）、DANWARD（NCT03862859）兩項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在評(píng)估華法林對(duì)AF 合并ESRD患者的有效性與安全性。

2.2 DOACs 與華法林相比，DOACs 具有起效快、半衰期相對(duì)較短、抗凝治療效果確切且不需要定期檢測(cè)凝血功能等優(yōu)勢(shì)。目前，臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)DOACs 在降低AF 患者卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面不劣于華法林，并且不會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，是較為理想的口服抗凝藥物。然而，DOACs 在不同程度上依賴腎臟代謝。因此，中重度CKD 患者需要根據(jù)藥物調(diào)整相應(yīng)的劑量?，F(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的輕中度CKD 患者，結(jié)果顯示DOACs能夠降低AF合并CKD患者卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能降低大出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是顱內(nèi)出血，具有很好的風(fēng)險(xiǎn)收益比。因此，DOACs 在AF合并輕中度CKD患者口服抗凝治療中安全有效。

由于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均排除了eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）患 者，AF 合 并 重 度CKD 或ESRD 患者DOACs 治療的有效性和安全性并不明確。有研究報(bào)道，與華法林比較，AF 合并ESRD 患者服用達(dá)比加群酯或利伐沙班抗凝治療會(huì)導(dǎo)致住院率和出血性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［15］?；谒幬锎x動(dòng)力學(xué)考慮，臨床醫(yī)師在AF 合并ESRD 患者中使用阿哌沙班較多。一項(xiàng)關(guān)于AF合并ESRD患者的回顧性研究顯示，阿哌沙班與華法林在卒中和血栓栓塞事件方面比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但阿哌沙班主要出血事件明顯降低；與華法林相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量阿哌沙班（每次5 mg，每日兩次）可降低卒中、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率［16］。然而，在近期的一項(xiàng)薈萃分析中，與未抗凝治療相比，阿哌沙班并不能降低AF合并ESRD患者缺血性卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并且阿哌沙班抗凝治療引起的致死性出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯升高。與未抗凝治療相比，雖然阿哌沙班有減少AF合并ESRD患者缺血性卒中的趨勢(shì)但卻能增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)；在亞組分析中，標(biāo)準(zhǔn)劑量阿哌沙班抗凝治療引起的致死性出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而劑量減半后致死性出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯升高［17］。在另一項(xiàng)AF合并透析CKD患者的薈萃分析中，DOACs在有效性和安全性方面并不優(yōu)于華法林；與未抗凝治療的AF 合并透析CKD患者相比，AF合并透析CKD患者口服抗凝治療并不能降低卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而且還會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［18］。就目前的觀察性研究結(jié)果來(lái)看，沒(méi)有證據(jù)表明DOACs能夠降低AF合并ESRD患者卒中、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，并且其出血風(fēng)險(xiǎn)比不抗凝治療更高。因此，DOACs 在AF 合并ESRD 患者中的有效性和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 與口服抗凝治療相關(guān)的不良反應(yīng)

3.1 抗凝劑相關(guān)腎病/急性腎損傷（AKI） 在沒(méi)有其他AKI誘因情況下，AF 患者口服華法林后會(huì)出現(xiàn)血肌酐不明原因升高，并伴有微量或大量血尿，活檢顯示腎小球出血、急性腎小管損傷、紅細(xì)胞管型阻塞腎小管，被稱為華法林相關(guān)腎病。華法林相關(guān)腎病的發(fā)生率約為20%，通常在使用華法林抗凝治療2個(gè)月內(nèi)并在INR＞3時(shí)發(fā)生［19］。在服用達(dá)比加群酯等DOACs 的AF 患者中亦觀察到AKI 發(fā)生，其病理結(jié)果與華法林相關(guān)腎病相似。這一類無(wú)AKI誘因而由口服抗凝藥物后出現(xiàn)的血肌酐升高、血尿現(xiàn)象被稱為抗凝劑相關(guān)腎病。抗凝劑相關(guān)腎病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與過(guò)度抗凝加速潛在的腎小球疾病進(jìn)展和腎小球性血尿有關(guān)。抗凝劑相關(guān)腎病會(huì)加速CKD 進(jìn)展，增加其死亡率。另外，AF 患者由于腎血流減少、eGFR 下降、蛋白尿增多，加之RASS阻斷劑、利尿劑等治療，可出現(xiàn)CKD 或加快CKD 進(jìn)程。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約14%AF患者2年內(nèi)會(huì)發(fā)生AKI，而合并CKD患者以及接受華法林或DOACs 治療的AF 患者AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高［20］。因此，在口服抗凝治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。有研究報(bào)道，與口服華法林治療比較，DOACs 治療的AF 患者AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低［21］，故為預(yù)防抗凝劑相關(guān)腎病的發(fā)生應(yīng)優(yōu)先考慮DOACs。

3.2 血管或心臟瓣膜鈣化 在CKD 患者中，血管鈣化是一種常見的并發(fā)癥，與腎功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。血管鈣化使動(dòng)脈僵硬度增加，收縮壓升高、左心室肥厚和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少，是心血管事件和CKD 進(jìn)展的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。華法林作為維生素K 拮抗劑，在抗凝治療時(shí)若不能額外補(bǔ)充維生素K，則會(huì)影響抗凝治療效果。因此，口服華法林會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)維生素K 相對(duì)不足，從而影響維生素K 依賴性蛋白質(zhì)的γ 羧基化，導(dǎo)致羧基化基質(zhì)GLa 蛋白和生長(zhǎng)停滯基因特異性蛋白6 分泌減少，加速血管鈣化［22］。這種血管鈣化似乎只與華法林相關(guān)，NAMBA等［23］將華法林更換為利伐沙班后發(fā)現(xiàn)，AF患者動(dòng)脈僵硬度明顯改善。而一項(xiàng)關(guān)于CKD 患者的回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，利伐沙班可延緩AF合并CKD患者主動(dòng)脈瓣或二尖瓣鈣化［24］。

3.3 骨質(zhì)疏松或骨折 非透析CKD 或ESRD 患者由于骨礦物質(zhì)代謝異常而易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨折。華法林可抑制在骨基質(zhì)形成過(guò)程中起重要作用的骨鈣素羧基化，間接促進(jìn)骨質(zhì)疏松或骨折發(fā)生。目前，華法林對(duì)骨密度或骨折的影響尚存在爭(zhēng)議。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，與未抗凝治療或DOACs 治療相比，口服華法林抗凝治療1 年會(huì)增加女性和老年人的骨折風(fēng)險(xiǎn)［25］。有證據(jù)表明，DOACs 對(duì)骨代謝的影響較低，其治療后的骨折風(fēng)險(xiǎn)可能比華法林低［26］。有研究認(rèn)為，將華法林替換為利伐沙班后能夠觀察到骨代謝相關(guān)指標(biāo)有所改善［24］。

4 LAAO

左心房?jī)?nèi)約90%血栓來(lái)自左心耳，故LAAO 能夠降低卒中和血栓栓塞事件。臨床研究發(fā)現(xiàn)，LAAO 在預(yù)防卒中、血栓栓塞的有效性與安全性方面不劣于華法林和DOACs，同時(shí)還能降低大出血事件和總死亡率［27］。但最初的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均排除了重度CKD和ESRD 患者。最近的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，透析CKD患者LAAO術(shù)后卒中、血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)以及死亡率均低于華法林［28］。XIPELL等［29］亦觀察到類似結(jié)果?？紤]到AF 合并CKD 患者高卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而口服抗凝治療并不能降低ESRD合并AF 患者卒中、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，反而會(huì)增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。LAAO 不僅能降低卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，還可避免抗凝治療所帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，LAAO有可能成為口服抗凝治療的替代方案。

綜上所述，AF合并CKD患者卒中和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，有必要進(jìn)行口服抗凝治療。對(duì)于AF伴輕中度CKD患者選擇華法林或DOACs進(jìn)行治療，能夠降低卒中、血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)。DOACs治療效果不劣于華法林，且其出血風(fēng)險(xiǎn)較低、抗凝治療相關(guān)的不良反應(yīng)較少，建議優(yōu)先選擇DOACs。而對(duì)于AF 合并ESRD患者就目前的研究結(jié)果來(lái)看，無(wú)論是華法林還是DOACs均不能降低卒中、血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其有效性和安全性有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。LAAO能夠降低AF合并ESRD患者卒中、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，還可避免因長(zhǎng)期口服抗凝藥物所帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，有可能成為口服抗凝治療的替代方案。