三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病致頜骨壞死1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王立萍， 唐瞻貴， 黃俊輝

中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院，湘雅口腔醫(yī)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙（410000）

頜骨壞死是較常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，它主要與兩種不同的藥物有關(guān)：抑制骨質(zhì)吸收和抗血管生成藥物［1-2］。抑制骨質(zhì)吸收藥物用于治療骨吸收嚴(yán)重的疾病，如骨質(zhì)疏松癥和骨轉(zhuǎn)移，臨床上常用的藥物是雙膦酸鹽（bisphosphonates，BP）和地諾單抗?？寡苌伤幬镏饕糜谥委煾鞣N胃腸道腫瘤，其中一種重要的藥物是貝伐單抗［3-4］。然而，并非所有頜骨壞死病例都是由這兩類(lèi)藥物引起的。三氧化二砷廣泛用于腫瘤學(xué)、血液學(xué)和口腔科，局部或全身應(yīng)用三氧化二砷可引起頜骨壞死，其中以下頜骨最為常見(jiàn)。臨床上常表現(xiàn)為傷口長(zhǎng)期不愈合、牙槽骨外露、死骨形成、疼痛、牙齒松動(dòng)，并伴有面部紅腫等癥狀［5-7］。本文通過(guò)分析1 例三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病致頜骨壞死患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，總結(jié)該并發(fā)癥的病因、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)防。

1 病例資料

患者，男性，41 歲，工人，因“右上頜牙齒區(qū)域的疼痛和不適3 月余”就診。1 年前在外院診斷出患有急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL），靜脈注射三氧化二砷治療（每日1 次，每次10 mg，治療1 個(gè)月），治療后約20 d，出現(xiàn)右上頜疼痛伴有牙齦紅腫及黏膜潰瘍，并于半年前拔除右上疼痛牙，未予其他治療。臨床檢查：14-17 牙頰側(cè)和腭側(cè)牙槽骨暴露，牙齦黏膜缺失，牙齦組織缺損至前庭溝底部，腭部軟組織缺損至腭中縫5 ～8 mm（圖1a、1b）。影像學(xué)檢查：14-17 牙槽骨骨密度降低，拔牙窩處骨質(zhì)溶解、死骨中存在未重塑骨，骨折線明顯（圖1c）。結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)臨床診斷：頜骨壞死。

Figure 1 Oral photograph and X-ray panorama of the patient with osteonecrosis of the jaw induced by arsenic trioxide therapy in acute promyelocytic leukemia圖1 三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病致頜骨壞死患者臨床及影像結(jié)果

因患者有急性早幼粒細(xì)胞白血病，現(xiàn)病情不穩(wěn)定，清創(chuàng)術(shù)和手術(shù)切除病灶都不適用，采用了保守的治療方法，予以患者口服維生素及康復(fù)新液含漱，保持口腔衛(wèi)生清潔。

2 討 論

2.1 藥物致頜骨壞死

2.1.1 砷制劑藥物致頜骨壞死 1492 年，Haly Abbas 首次提出牙科中使用三氧化二砷作為失活劑治療牙髓炎。此類(lèi)化合物滲入牙周組織會(huì)導(dǎo)致牙齦損傷和骨壞死［8］。Marty 等［9］報(bào)道了由于使用三氧化二砷作為失活劑而導(dǎo)致下頜骨壞死的兒童病例1 例?？傊?，不管在成人或兒童，如果發(fā)生三氧化二砷滲漏或使用不慎，可能會(huì)對(duì)鄰近的牙周組織和牙槽骨組織造成有害的影響［10］。1970 年三氧化二砷被用來(lái)治療APL，并于2000 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為治療急性粒細(xì)胞白血病的一線藥物［11］。三氧化二砷治療APL 效果好、生存率高，但最近的表明，在成人APL 治療中，使用全反式維甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）和三氧化二砷進(jìn)行全身化療會(huì)導(dǎo)致頜骨壞死［12-13］。

2.1.2 雙膦酸鹽類(lèi)藥物致頜骨壞死 頜骨壞死是雙膦酸鹽靜脈注射治療過(guò)程中可能發(fā)生的并發(fā)癥之一。2007 年，美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)將這一并發(fā)癥命名為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate related osteo-necrosis of the jaws，BRONJ）［14］。據(jù) 統(tǒng) 計(jì)，BRONJ 發(fā) 病 平 均 年 齡 為（66.5 ± 4.7）歲，男女比例為1∶2，發(fā)生部位為下頜骨（約2/3 以上），但發(fā)生在上頜骨的病變多較為嚴(yán)重［15］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療者BRONJ 發(fā)病率約0.47%，而靜脈途徑雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療者的BRONJ 發(fā)病率為6.9%［16］。

2.2 病因?qū)W

盡管據(jù)報(bào)道砷是有毒的，但作為治療劑使用它是相對(duì)安全的，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮膚毒性（干燥、瘙癢）、頭痛、肝毒性、胃腸道毒性和神經(jīng)毒性，對(duì)骨骼的不利影響并不常見(jiàn)［17］。三氧化二砷俗稱(chēng)砒霜，其可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，臨床上可見(jiàn)于牙髓炎、多發(fā)性骨髓瘤、急性粒細(xì)胞性白血病等的治療用藥。在牙髓炎的治療中，三氧化二砷通過(guò)根尖孔或因封藥失敗造成泄露，導(dǎo)致劇毒砷與牙槽骨直接接觸［18］。在APL 的治療中，頜骨壞死的作用機(jī)制并未被闡述。研究者發(fā)現(xiàn)頜骨壞死患者在接受三氧化二砷治療前牙齒均有炎癥或齲壞，并且患者同時(shí)服用了其他抗感染藥物，因此，筆者推測(cè)牙齒的健康狀況是影響APL 治療時(shí)頜骨壞死情況出現(xiàn)的關(guān)鍵。頜骨壞死是三氧化二砷的單一作用或多種藥物的綜合作用，但具體的作用機(jī)制尚未闡明，是未來(lái)的研究方向。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物導(dǎo)致頜骨壞死的原因尚不清楚，主要與以下幾方面相關(guān)。雙膦酸鹽類(lèi)藥物可抑制破骨細(xì)胞骨吸收，并誘導(dǎo)其凋亡；同時(shí)，它可作用于血管，降低骨骼血管數(shù)量，造成局部缺血、缺氧微環(huán)境［19］。經(jīng)體外研究發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽類(lèi)藥物可通過(guò)誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生而影響成纖維細(xì)胞的形成與功能，導(dǎo)致口腔黏膜層的完整性及黏膜免疫系統(tǒng)受損。

2.3 治療

對(duì)于藥物引起的頜骨壞死，目前尚無(wú)明確的治療策略。臨床治療分為兩大類(lèi)，即保守治療（如漱口水、使用抗生素）和手術(shù)治療（清創(chuàng)術(shù)或死骨切除術(shù)）［20-21］，治療目標(biāo)應(yīng)主要是控制疼痛，減輕軟組織和硬組織感染，減少骨壞死的進(jìn)展或發(fā)生。保守治療主要是指局部使用0.12%抗菌洗必泰沖洗［22］。當(dāng)有局部炎癥或感染時(shí)，建議使用廣譜抗生素或抗菌藥，如青霉素、阿莫西林和甲硝唑，同時(shí)可予以止痛、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療［23］。軟組織清創(chuàng)術(shù)和死骨切除術(shù)是常用的手術(shù)方法，局麻下行患牙拔除術(shù)，牙槽骨部分切除術(shù)。術(shù)中徹底清除死骨，以骨創(chuàng)面有滲血為止。對(duì)于有足夠牙齦組織瓣者，創(chuàng)面放置碘仿紗條包扎縫合；若無(wú)齦瓣覆蓋者，可行皮瓣滑行移植術(shù)，使創(chuàng)口縮小后再放碘仿紗條包扎縫合。富含血小板的纖維蛋白或富含血小板的血漿能顯著增強(qiáng)成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)牙齦的有效愈合和新骨的形成［24-25］。此外，對(duì)于暴露的骨壞死區(qū)域或保守治療后進(jìn)展不理想的患者，無(wú)論疾病處于何種階段，都可能需要進(jìn)行二次手術(shù)以去除壞死骨臨近區(qū)域和/或骨隔離區(qū)域，直到肉芽組織覆蓋創(chuàng)面愈合為止［26］。對(duì)于APL 患者，應(yīng)與主治醫(yī)師仔細(xì)權(quán)衡利弊，治療原發(fā)病，綜合考慮是否可以暫停使用誘導(dǎo)藥物，再考慮對(duì)頜骨壞死的進(jìn)一步治療。

2.4 預(yù)防

對(duì)于頜骨壞死的治療結(jié)果，牙槽骨及附著牙齦的損失是不可避免的，因此預(yù)防尤為重要。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，骨壞死病變通常起源于牙槽突，并且經(jīng)常受到牙源性感染的影響，這些感染可以通過(guò)根尖孔和副管或通過(guò)感染的牙周組織有效地滲透到牙槽中。因此，對(duì)于局部用藥，三氧化二砷作為根管治療藥物應(yīng)密封，嚴(yán)禁與外部軟硬組織接觸。同時(shí)，要保證密封時(shí)間不要過(guò)長(zhǎng)，一般封藥時(shí)間為不超過(guò)48 h，告知患者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)按時(shí)復(fù)診，以防砷制劑外泄。對(duì)于全身用藥，如三氧化二砷用作APL 治療藥物或雙膦酸鹽類(lèi)藥物等，準(zhǔn)備接受相關(guān)藥物治療的患者應(yīng)在開(kāi)始治療前進(jìn)行全面的口腔檢查和放射學(xué)評(píng)估，患者應(yīng)盡早治療，無(wú)法修復(fù)的牙齒應(yīng)盡快拔除，評(píng)估口腔內(nèi)的所有修復(fù)體，以消除對(duì)周?chē)浗M織造成創(chuàng)傷的潛在因素，同時(shí)應(yīng)系統(tǒng)地對(duì)患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生教育。

3 小 結(jié)

綜上，藥物相關(guān)頜骨壞死雖不常見(jiàn)，但帶給患者的傷害不容小覷。相關(guān)治療主要是對(duì)癥治療，至今沒(méi)有公認(rèn)有效的治療方法，仍處于探索討論階段，因此預(yù)防尤為重要。建議在使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物或三氧化二砷之前，詳問(wèn)病史，要保證口腔衛(wèi)生，去除口腔安全隱患，避免非緊急的拔牙，規(guī)避發(fā)生頜骨壞死的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

【Author contributions】 Wang LP collected case material and wrote the article. Tang ZG reviewed the article. Huang JH collected case material.All authors read and approved the final manuscript as submitted.