柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療圍絕經(jīng)期肝郁型失眠30例臨床觀察

謝雅貞

江蘇省太倉市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 太倉 215400

失眠表現(xiàn)為入睡和維持睡眠的持續(xù)困難。約26%的圍絕經(jīng)期婦女患有慢性失眠，對(duì)日間功能、生活質(zhì)量和健康有負(fù)面影響[1-4]。睡眠改變是圍絕經(jīng)期的一個(gè)關(guān)鍵癥狀[5]。這個(gè)階段會(huì)出現(xiàn)一系列相關(guān)的生理改變，如衰老、圍絕經(jīng)期癥狀如血管舒縮癥狀、認(rèn)知差、情緒不良及其它慢性健康問題如腰痛、肌肉骨骼疾病和骨關(guān)節(jié)炎等。導(dǎo)致圍絕經(jīng)期婦女失眠的機(jī)制尚不清楚，其機(jī)制是多因素的，包括激素水平變化、過渡期癥狀如潮熱、盜汗和情緒因素以及其它因素如年齡較大、如壓力、肥胖、健康狀況不佳等[6-8]。目前尚未形成對(duì)圍絕經(jīng)期婦女失眠的病因病機(jī)的共識(shí)，然大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病主要與肝郁有關(guān)。在精神因素方面，圍絕經(jīng)期婦女比較敏感，易發(fā)生較大的心理和情緒上的變化，引起氣血、陰陽的失調(diào)，導(dǎo)致肝氣郁滯、肝血暗耗、血不榮心以致不寐。有學(xué)者[9]對(duì)圍絕經(jīng)期失眠患者證素的研究分析指出，肝郁氣滯證位居前列學(xué)者。本研究旨在通過應(yīng)用柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療圍絕經(jīng)期肝郁失眠婦女，觀察其臨床效果，評(píng)估對(duì)肝郁及睡眠的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月太倉市中醫(yī)醫(yī)院門診就診的60例圍絕經(jīng)期失眠女性患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組、對(duì)照組各30例。試驗(yàn)組30例，年齡46～57歲，平均(52.1±4.2)歲；病程5～36個(gè)月，平均(15.27±9.73)個(gè)月，失眠程度(輕/中/重)：16/9/5。對(duì)照組30例，年齡47～57歲，平均(51.5±3.3)歲；病程4～36個(gè)月，平均(14.01±8.42)個(gè)月，失眠程度(輕/中/重)：15/9/6。兩組在年齡、病程、失眠程度方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)太倉市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》[10]中失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]中的肝郁型不寐制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 均在圍絕經(jīng)期；符合西醫(yī)失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；符合中醫(yī)肝郁證辨證者；年齡45～60歲女性；未參加其它藥物臨床試驗(yàn)的患者；對(duì)本研究知情了解，自愿加入者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性失眠及其他繼發(fā)性失眠者。如環(huán)境、精神障礙等相關(guān)的失眠；拒絕參加本研究者；有認(rèn)知功能障礙或有精神疾病者；資料不全或未按照要求服藥影響療效判定者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予患者艾司唑侖(山東信誼制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151120，規(guī)格1 mg/片)，1 mg/次，每天1次，睡前口服。

1.5.2 治療組 給予柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療，藥用：柴胡10 g，陳皮15 g，桂枝10 g，煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，黨參15 g，黃芩10 g，白芍15 g，酸棗仁30 g，遠(yuǎn)志15 g，夜交藤30 g。水煎服，每日1 劑，分2份早晚服用。

1.5.3 療程 2組均以14 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后絕經(jīng)綜合征癥狀評(píng)定量表(Kupperman)評(píng)分[12]、中醫(yī)各證候積分的變化情況、焦慮自評(píng)量表(SAS)評(píng)分[13]、抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分[13]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[14]評(píng)分、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、治療效果以及血清中白細(xì)胞介素 1β(IL-1β)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化情況。

1.7 療效評(píng)定 標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]擬定。 治愈：睡眠恢復(fù)正常，或睡眠時(shí)間>6 h，睡眠質(zhì)量良好，醒后精神飽滿；顯效：睡眠時(shí)間及睡眠深度較前增加，但睡眠時(shí)間<6 h；有效：失眠有所減輕，睡眠時(shí)間較前有所增加，睡眠總時(shí)間仍不足；無效：癥狀改善不明顯。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 試驗(yàn)組痊愈 10例，顯效 11例，有效 7例，無效 2例，總有效率 93.3% ；對(duì)照組痊愈5 例，顯效 10例，有效 9例，無效 6例，總有效率80.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低 (P<0.05)；試驗(yàn)組較對(duì)照組降低更明顯 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較表 (分，

2.3 兩組治療前后Kupperman評(píng)分、SAS和SDS評(píng)分結(jié)果比較 治療前，兩組Kupperman評(píng)分、SAS和SDS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療后，兩組Kupperman評(píng)分、SAS和SDS評(píng)分較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；試驗(yàn)組較對(duì)照組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后Kupperman、SAS和SDS評(píng)分結(jié)果比較表

2.4 兩組PSQI評(píng)分、入睡時(shí)間和夜間睡眠時(shí)間結(jié)果比較 治療前，兩組PSQI評(píng)分、入睡時(shí)間和夜間睡眠時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療后，兩組PSQI評(píng)分、入睡時(shí)間較治療前明顯降低，夜間睡眠時(shí)間較治療前明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組較對(duì)照組效果更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組在治療前后PSQI、入睡時(shí)間和夜間睡眠時(shí)間改變情況比較表

2.5 兩組治療前后IL-1β、TNF-α結(jié)果比較 治療前，兩組血清IL-1β、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組較對(duì)照組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清中IL-1β與TNF-α水平比較表

3 討 論

睡眠改變是圍絕經(jīng)期的一個(gè)關(guān)鍵癥狀。圍絕經(jīng)期失眠會(huì)帶來生活質(zhì)量差、工作效率降低、焦慮、抑郁和心血管疾病等多種不良影響[16-17]。失眠屬中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇?！峨y經(jīng)》中最早出現(xiàn)不寐之名?！峨y經(jīng)》曰：“老人臥而不寐，少壯寐而不寐者，何也……老人血?dú)馑ァ蕰內(nèi)詹荒芫?，夜不得寐也?！蹦壳皣^經(jīng)期婦女失眠病因病機(jī)尚未形成共識(shí)，需進(jìn)一步深入研究。然大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病主要由七情、勞倦引起?！督饏T要略》指出：“婦人之病，因虛、積冷、結(jié)氣。”認(rèn)為“結(jié)氣”是引起婦人病的最主要原因。婦人易七情內(nèi)傷，情志所傷可使病情惡化或反復(fù)。女子七情內(nèi)傷的另一個(gè)特點(diǎn)，反映在女性一生各個(gè)不同的生理階段，因特殊內(nèi)環(huán)境的差異，在病因作用下更易發(fā)生情志異常。女性在圍絕經(jīng)期具有特殊的生理心理狀態(tài)，這個(gè)時(shí)期的很多女性具有情緒容易波動(dòng)、心理脆弱敏感等特殊的人格特征。另外，由于工作、生活等壓力的增加，女性更容易出現(xiàn)心理沖突，出現(xiàn)精神緊張、焦慮、抑郁等不良情緒，誘發(fā)女性身心疾病。另外，圍絕經(jīng)期女性特殊的生理狀態(tài)亦會(huì)引起失眠，病位主要在肝、腎。《靈樞·五音五味》：“今婦人之生，有余于氣，不足于血?！蹦I為陰血虧虛之主臟?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸捌咂?，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭……?！薄鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》曰：“老壯不同氣……壯者之氣血盛……老者之氣血衰……”。《靈樞·天年》曰：“四十歲……，榮華頹落，發(fā)頗斑白，平盛不搖……；五十歲，肝氣始衰……?！闭f明婦女在圍絕經(jīng)期，隨著病程發(fā)展，機(jī)體臟腑組織日益萎縮，陰液虧損進(jìn)一步加重，腎精虧乏更甚，水不涵木致肝體失養(yǎng)，失于疏泄，肝郁更重，加之肌體日益衰老，力不從心，所愿不遂，情志不暢，郁悶于內(nèi)，致肝郁更重，陰陽氣血失衡，以致臟腑功能失和、心神不安而致失眠。

目前西醫(yī)治療失眠主要采用艾司唑侖等藥物，但因其只短期內(nèi)對(duì)改善失眠有一定的療效，不能徹底治愈失眠，均以緩解癥狀為主，且長(zhǎng)期服用此類藥物可產(chǎn)生戒斷反應(yīng)等不良作用，尚不能解決圍絕經(jīng)期婦女失眠的臨床問題，在應(yīng)用中受到一定程度的限制，因此，研究療效滿意、副作用小、安全可靠的治療圍絕經(jīng)期失眠的中醫(yī)藥治療方法十分必要。

中醫(yī)藥在圍絕經(jīng)期失眠防治方面具有天然藥物的特色及辨證施治的優(yōu)勢(shì)。本研究表明，采用柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療后，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分、SAS、SDS指標(biāo)數(shù)值均下降，試驗(yàn)組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明應(yīng)用柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療圍絕經(jīng)期肝郁失眠女性患者，臨床療效顯著，患者焦慮、抑郁情緒及睡眠質(zhì)量改善明顯。方中柴胡歸肝、膽經(jīng)，具有疏肝解郁的功效。桂枝辛、甘，溫，可入心經(jīng)，具有溫通血脈及利肝作用?！侗静輦湟费云洌骸肮鹉芷礁??！碧崾竟鹬δ芾螝狻０压鹬w為肝經(jīng)，可調(diào)肝平風(fēng)。龍骨、牡蠣入肝、膽經(jīng)，具有重鎮(zhèn)安神的功效；白芍歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血、柔肝、平陽的作用。黨參歸肺脾經(jīng)，可補(bǔ)氣、生津、養(yǎng)血；黃芩可歸心經(jīng)，清熱燥濕，與柴胡配伍，和解少陽，清泄少陽之熱邪。酸棗仁入心、脾、肝、膽經(jīng)，具有補(bǔ)肝、寧心、安神的功效。遠(yuǎn)志可入心經(jīng)，益智安神。夜交藤入心、脾、腎、肝經(jīng)，養(yǎng)心、安神。與酸棗仁配伍，可滋心陰，寧心神；陳皮可入脾胃經(jīng)，具有理氣健脾調(diào)中功效。東垣曰：“夫人以脾胃為主，而治病以調(diào)氣為先，如欲調(diào)氣健脾者，橘皮之功居其首焉?！辈窈鹬埞悄迪牅訙p具有疏肝解郁，養(yǎng)心安神的良好療效。

現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡可抗抑郁、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[18]；桂枝可鎮(zhèn)靜、抗焦慮[19]；龍骨可減少入睡時(shí)間，增加睡眠時(shí)間，具有明顯的抗抑郁及鎮(zhèn)靜安神的作用[20]；白芍具有鎮(zhèn)靜功效[21]；黨參對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜、催眠的作用[22]；黃芩中的黃酮類可抗抑郁、抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠[23-24]；遠(yuǎn)志中的皂苷類化合物的抗抑郁作用顯著[25]；夜交藤的提取物具有催眠作用，可使入睡時(shí)間縮短[26]。

另外，研究結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組血清中IL-1β、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。有研究[27-28]表明，IL-1β、TNF-α作為免疫調(diào)節(jié)因子在長(zhǎng)期的肝郁狀態(tài)下可持續(xù)升高，睡眠可被過高的IL-1β、TNF-α所抑制。IL-1β、TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生某些神經(jīng)毒性分子，影響認(rèn)知功能，并導(dǎo)致記憶力下降，因此，考慮肝郁所致失眠與IL-1β、TNF-α有密切的關(guān)系。研究證實(shí)，IL-1β、TNF-α在肝郁大鼠及肝郁人群體內(nèi)的含量升高，應(yīng)用疏肝解郁藥物可使IL-1β、TNF-α含量降低[29-30]。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，無睡眠障礙組IL-1β、TNF-α含量低于非器質(zhì)性失眠組[27,31]。說明柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減可明顯降低圍絕經(jīng)期肝郁失眠女性患者體內(nèi)的IL-1β、TNF-α，緩解肝郁癥狀，改善睡眠。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中IL-1β、TNF-α是其中的重要樞紐因子，考慮肝郁可能通過該網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致 IL-1β、TNF-α異常升高，因此在圍絕經(jīng)期女性中醫(yī)辨證中， IL-1β、TNF-α可作為臨床參考指標(biāo)之一，量化中醫(yī)病證的研究。

綜上所述，柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療圍絕經(jīng)期肝郁型女性失眠臨床療效較好，可明顯改善患者睡眠質(zhì)量，且充分體現(xiàn)了中醫(yī)簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的特色和優(yōu)勢(shì)，中藥劑型也可多樣化，患者普遍容易接受，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣使用。但由于本研究所納入的病例樣本量偏小，且未對(duì)治療后的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，希望在今后的研究中有更多的人群能夠納入進(jìn)來，延長(zhǎng)對(duì)患者夜間睡眠的隨訪周期，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善分析。