高劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果探討

馬穎妹

早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)是早產(chǎn)兒呼吸控制機(jī)制發(fā)育不成熟而發(fā)生的發(fā)育障礙,其發(fā)生率隨著胎齡的降低而增加,據(jù)統(tǒng)計,29 周出生的新生兒呼吸暫停發(fā)生率為100%,30～32 周出生的新生兒呼吸暫停發(fā)生率為50%,34～35 周出生的新生兒呼吸暫停發(fā)生率為7%。嚴(yán)重的呼吸暫停(持續(xù)時間＞20 s)通常與心動過緩或低氧血癥有關(guān),還可能導(dǎo)致腦血流動力學(xué)紊亂,繼而影響神經(jīng)發(fā)育［1］。此外對早產(chǎn)兒的臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),出生后前3 個月內(nèi)長時間低氧血癥發(fā)作會引發(fā)多種不良結(jié)果,如36 周后死亡率的增加、運(yùn)動障礙、認(rèn)知或語言延遲、嚴(yán)重聽力損失和雙眼失明等［2］。甲基黃嘌呤類藥物是臨床上治療AOP 的主要藥物,包括咖啡因和茶堿。茶堿是治療AOP 的最初藥物,需要進(jìn)行藥物水平監(jiān)測,但咖啡因因具有更長的半衰期,并且不需要進(jìn)行藥物水平的監(jiān)測,是目前治療AOP 的首選藥物［3］,已經(jīng)在歐洲和美國使用了幾十年。2012 年12 月咖啡因由國外引進(jìn),在國內(nèi)臨床也得到廣泛使用。對于新生兒咖啡因推薦用藥方案為初始負(fù)荷劑量20 mg/kg,靜脈滴注30 min,間隔24 h 后給予5 mg/kg 體重的維持劑量。有文獻(xiàn)報告,采用維持劑量10～15 mg/kg 的高劑量咖啡因治療AOP 臨床療效更好,但采用高劑量咖啡因可能會增加不良事件的發(fā)生,例如引起患兒心動過速、喂養(yǎng)困難等。本研究比較了不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP 的臨床療效及不良事件發(fā)生情況,以探尋枸櫞酸咖啡因的最佳使用劑量［4］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒科2020 年1 月～2021 年12 月收治的80 例診斷為呼吸暫停的早產(chǎn)兒作為研究對象,隨機(jī)分為高劑量咖啡因組(39 例)和低劑量咖啡因組(41 例)。兩組患兒性別、胎齡及出生體重等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡28～33 周,出生12 h 以上,體重1400～2400 g,首次呼吸停止≥20 s,或呼吸停止＜20 s,并伴心動減慢(心率＜100 次/min)或血氧飽和度(SpO2)降低(＜80%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重阻塞性肺疾病患兒；②先天性畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常、心血管畸形患兒；③中途退出治療患兒。本研究取得所有患兒家長知情同意。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 兩組患兒出生后均置于新生兒暖箱,給予心電監(jiān)護(hù)、腸外營養(yǎng)、早期微量喂養(yǎng)及常規(guī)血?dú)?、電解質(zhì)等檢測,在患兒首次出現(xiàn)呼吸暫停時靜脈滴注負(fù)荷劑量20 mg/kg 的枸櫞酸咖啡因,間隔24 h 后,低劑量咖啡因組給予5 mg/(kg·d)維持劑量治療,高劑量咖啡因組給予10 mg/(kg·d) 維持劑量治療,每24 小時給藥1 次,其余治療措施相同［5］。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患兒治療效果、呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、住院時間及不良事件發(fā)生情況。治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)：給藥時間持續(xù)至呼吸暫停停止發(fā)作≥7 d 或至胎齡＞34 周后停藥為治療有效［6］。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。呼吸暫停發(fā)作次數(shù)：患兒經(jīng)藥物治療72 h 后呼吸暫停發(fā)作次數(shù)。不良事件包括心動過速、喂養(yǎng)困難、高血糖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果、呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及住院時間比較 高劑量咖啡因組患兒治療有效率高于低劑量咖啡因組,呼吸暫停發(fā)作次數(shù)少于低劑量咖啡因組,住院時間短于低劑量咖啡因組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果、呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及住院時間比較［n(%),()］

表2 兩組治療效果、呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及住院時間比較［n(%),()］

注：與低劑量咖啡因組比較,aP＜0.05

2.2 兩組不良事件發(fā)生情況比較 高劑量咖啡因組發(fā)生心動過速8 例,喂養(yǎng)困難7 例,高血糖2 例,不良事件發(fā)生率為43.6%；低劑量咖啡因組發(fā)生心動過速6 例,喂養(yǎng)困難6 例,高血糖2 例,不良事件發(fā)生率為34.1%。兩組不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良事件發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

早產(chǎn)是嬰兒死亡和長期發(fā)病的主要原因之一。呼吸暫停在早產(chǎn)兒中屬于多發(fā)疾病。AOP 是一種肺功能發(fā)育不全的病癥,患兒常出現(xiàn)呼吸異常,常伴有心率下降、皮膚青紫、肌張力降低等現(xiàn)象,如發(fā)現(xiàn)治療不及時,可能會引起患兒呼吸衰竭,導(dǎo)致腦組織缺氧,進(jìn)而引起一系列后遺癥,如腦癱、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病,甚至造成患兒的死亡［7-10］。因此需及時發(fā)現(xiàn)并加強(qiáng)對AOP的積極治療,降低早產(chǎn)兒病死率。目前臨床上治療呼吸暫停多采用祛除誘因,減少呼吸道梗阻、刺激呼吸、機(jī)械通氣、持續(xù)氣道正壓通氣及藥物治療等方式,其中藥物治療則以甲基黃嘌呤類藥物為主［11,12］。

甲基黃嘌呤類藥物主要包括氨茶堿、多索茶堿、枸櫞酸咖啡因等,可能通過腺苷的拮抗作用增強(qiáng)對二氧化碳的敏感性,增加每分鐘通氣量,增強(qiáng)呼吸驅(qū)動和膈肌收縮能力。國際上枸櫞酸咖啡因被認(rèn)為是治療AOP 的首選藥物。枸櫞酸咖啡因主要通過CYP1A2 代謝,與成年人相比,由于新生兒肝腎功能發(fā)育不成熟,咖啡因的代謝受肝酶的限制,在體內(nèi)清除也非常緩慢,并且?guī)缀跞恳栽徒?jīng)腎臟排泄,新生兒用藥后的排泄率約為86%(6 d 內(nèi)),半衰期為3～4 d；9 個月的嬰兒對枸櫞酸咖啡因的代謝能力接近于成人,排泄率約為1%,半衰期逐漸縮短為5 h［13］。與茶堿相比,咖啡因的治療范圍更廣,其有效血藥濃度在5～25 mg/L,即使給藥濃度＞50 mg/L 也很少出現(xiàn)不良事件,因此無需進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測。目前國際上推薦用于治療AOP 的方案為負(fù)荷劑量20 mg/kg,24 h 后使用5～10 mg/(kg·d)的維持劑量［14］。然而,對于咖啡因預(yù)防和治療AOP 的最佳劑量仍然不確定。

作為一項前瞻性隨機(jī)試驗,本次研究旨在評估兩種不同劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP 的有效性和安全性。結(jié)果顯示,高劑量咖啡因組患兒治療有效率76.9%高于低劑量咖啡因組的53.7%,呼吸暫停發(fā)作次數(shù)(4.11±1.32)次/d 少于低劑量咖啡因組的(5.94±1.70)次/d,住院時間(21.45±2.85)d 短于低劑量咖啡因組的(25.34±1.32)d,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。上述結(jié)果與文獻(xiàn)報道［15］一致。有文獻(xiàn)［16］報道,高劑量咖啡因的使用會引起患兒心動過速發(fā)作和喂養(yǎng)困難增加,本次研究結(jié)果顯示,高劑量咖啡因組患兒不良事件發(fā)生率43.6%與低劑量咖啡因組的34.1%比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。由此說明高劑量枸櫞酸咖啡因并未增加患兒的不良事件。

綜上所述,給予呼吸暫停早產(chǎn)兒高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療的效果優(yōu)于低劑量枸櫞酸咖啡因,而且未增加相關(guān)藥物不良事件,但高劑量枸櫞酸咖啡因是否為最佳劑量,還需要后續(xù)大量的研究證實(shí)。