慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥關(guān)系的思考

黃術(shù)兵，曲秀霞

(江南大學(xué)無錫醫(yī)學(xué)院，江蘇 無錫 214122)

抑郁癥，一種情緒障礙性精神性疾病，同焦慮癥有復(fù)雜的相互關(guān)系，是當(dāng)今社會最廣泛的精神頑疾之一。抑郁癥對人類精神健康影響重大，全世界目前有近2.64億抑郁癥患者，中國抑郁癥患者數(shù)目也不低于5 400萬。抑郁癥可表現(xiàn)為單次或反復(fù)多次的抑郁發(fā)作，抑郁癥的研究是心理科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)以及精神病學(xué)領(lǐng)域的重點研究項目，抑郁癥研究取得重大突破則是人類心理和精神健康的迫切需求。抑郁癥引發(fā)因素廣泛，多種身體和精神疾病會伴發(fā)抑郁狀態(tài)，并且癌癥、高血壓、糖尿病等長期性疾病都已被發(fā)現(xiàn)和抑郁癥

有關(guān)。臨床發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢和慢性疼痛患者抑郁癥發(fā)生率較高，而瘙癢和疼痛也是抑郁癥患者主訴的癥狀[1]。關(guān)于抑郁癥的發(fā)生機(jī)制，學(xué)術(shù)界先后提出單胺學(xué)說和神經(jīng)免疫等假說?；诼责W和慢性疼痛患者具有較高抑郁癥發(fā)病率的臨床研究，為論證抑郁癥的本質(zhì)，本文在全科醫(yī)學(xué)理念下以新的視角探討了慢性疼痛、慢性瘙癢和抑郁癥的關(guān)系，提出了三者可能的共病聯(lián)系，為抑郁癥的基礎(chǔ)及臨床研究提供了新的方向，并希望能夠促進(jìn)臨床慢性病相關(guān)抑郁癥狀治療的新思考。

1 慢性瘙癢和抑郁癥

瘙癢或癢是一種激發(fā)欲望去搔抓的感覺，臨床上通常將持續(xù)超過6周的瘙癢定義為慢性瘙癢，根據(jù)引發(fā)瘙癢原因的不同，臨床上將瘙癢劃分為皮膚源性、系統(tǒng)性、神經(jīng)源性、精神障礙性、藥物源性以及特殊人群的瘙癢等6種分類[23]。慢性瘙癢是很多類型的皮膚病的典型特征，瘙癢不僅涉及皮膚疾病，也與多種系統(tǒng)性疾病相關(guān)，原發(fā)或繼發(fā)代謝性或內(nèi)分泌疾病，血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病等都可引發(fā)瘙癢，對患者的生活質(zhì)量有著重大影響[2,45]。

醫(yī)學(xué)界較早關(guān)注慢性瘙癢為主要癥狀的皮膚病和抑郁癥的緊密聯(lián)系，皮膚病患者的精神問題也是時至今日人們探討的熱門話題之一。心理因素被認(rèn)為是引起瘙癢癥的重要病因。研究表明，有瘙癢癥狀的皮膚病患者，其皮膚瘙癢程度和疾病的嚴(yán)重程度并不對等，流行病學(xué)顯示情緒障礙是慢性瘙癢患者的一項典型特征，而以抑郁癥情緒障礙最為突出。吳潔等[6]對124名濕疹患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)66.1%的患者存在抑郁癥心理。一項針對老年皮膚病患者抑郁癥情緒的調(diào)查顯示，在病例組中的患者中重度抑郁癥情緒發(fā)生率為58.8%，顯著高于對照組的22.7%[7]。在臨床環(huán)境中，慢性頑固性瘙癢患者通常有著身體上和精神上的雙重折磨，在慢性瘙癢的過程中惡性的“搔抓發(fā)癢搔抓”循環(huán)會損害患者的精神狀態(tài)，誘發(fā)嗜睡、認(rèn)知缺陷和快感缺乏等癥狀，并最終導(dǎo)致抑郁癥[89]。此外，瘙癢在精神病學(xué)中是一種常見的共病，尤其在抑郁癥患者當(dāng)中瘙癢似乎是一種相當(dāng)普遍的現(xiàn)象[10]。國內(nèi)各類皮膚病和抑郁癥關(guān)系的研究報道很多，對這些皮膚病的研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作的皮膚病相對一過性的皮膚病更易導(dǎo)致抑郁癥，伴發(fā)慢性瘙癢的皮膚病比無慢性瘙癢的皮膚病會造成較高的抑郁癥發(fā)病率，該類研究國內(nèi)和國外的研究結(jié)論基本一致。

2 慢性疼痛和抑郁癥

疼痛是一種由急性或潛在組織損傷引起的或以這些損傷來描述的不愉快的感覺及情感體驗，因此疼痛是一種多維度現(xiàn)象，包括感覺、情感、動機(jī)、環(huán)境及認(rèn)知成分，即是一種生理反應(yīng)，也是一種主觀自覺癥狀，而慢性疼痛是一種由生物、心理和社會因素共同作用引起的以疼痛為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是疼痛持續(xù)時間超過正常組織愈合的3個月時間[11]。與慢性瘙癢類似，多種疾病會伴發(fā)慢性疼痛，臨床上認(rèn)為慢性疼痛是一種具有廣泛疾病基礎(chǔ)的癥狀，帕金森病、癌癥等軀體疾病都可導(dǎo)致慢性疼痛。

疼痛的病理機(jī)制尚不十分清晰，慢性疼痛的機(jī)制則更為復(fù)雜。生理機(jī)制和心理機(jī)制被認(rèn)為共同構(gòu)成了疼痛的產(chǎn)生機(jī)制。在慢性疼痛的患者康復(fù)過程中，患者身體內(nèi)可以出現(xiàn)神經(jīng)的重交聯(lián)，即神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性改變和神經(jīng)刺激敏感性改變，并且傷害性刺激與痛覺之間并非簡單的應(yīng)答關(guān)系，刺激強(qiáng)度和疼痛強(qiáng)度也不盡一致，心理因素對疼痛性質(zhì)、強(qiáng)度、時間及空間的感知、分辨和反應(yīng)程度均產(chǎn)生影響，表明心理過程與疼痛有密切關(guān)系[12]。

慢性疼痛和心理疾病有著復(fù)雜的關(guān)系，疼痛，尤其是慢性疼痛可以導(dǎo)致抑郁癥和焦慮，而負(fù)性情緒也可以導(dǎo)致和加重疼痛。流行病學(xué)資料顯示，34%～66%的抑郁癥患者伴有慢性疼痛[13]，30%～45%的慢性疼痛患者正經(jīng)受重型抑郁癥的困擾[11]。此外，對于有持續(xù)性抑郁癥的患者，疼痛的持續(xù)發(fā)作增加了抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險[14]，而重度抑郁癥患者的疼痛癥狀較為顯著并且持續(xù)時間較長，甚至造成很高的致殘率[15]。目前慢性疼痛與抑郁癥有著緊密的關(guān)聯(lián)已成為多數(shù)學(xué)者的共識，并且人們普遍認(rèn)識到心理因素干預(yù)對于慢性疼痛的治療及愈后的重要性。

3 關(guān)于慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥的思考

3.1 慢性瘙癢和慢性疼痛是否存在特殊聯(lián)系

疼痛和瘙癢在病理生理上有一些相似之處，兩者都是復(fù)雜的、令人不愉快的、多維度經(jīng)歷，對健康生活體驗有著負(fù)性影響。瘙癢和疼痛的產(chǎn)生機(jī)制目前都不完全明確，人體的傷害感受器接受各種物理或化學(xué)的刺激，脊髓傳導(dǎo)系統(tǒng)將刺激信號運(yùn)輸至大腦，從而產(chǎn)生疼痛或瘙癢的感覺[16]。關(guān)于瘙癢的基本機(jī)制以及疼痛和瘙癢的本質(zhì)關(guān)系有一個長期的爭論，有研究者就曾提出瘙癢是否為特殊的疼痛這一十分吸引人的問題。針對這一問題，學(xué)者先后提出強(qiáng)度理論和特異性理論。強(qiáng)度理論認(rèn)為瘙癢和疼痛纖維重疊，當(dāng)疼痛通路被激活時，癢的感覺傳輸會被抑制，痛覺感受器的放電頻率是影響疼痛和瘙癢感覺的因素，低水平的痛覺感受器激活可引起瘙癢感，而高頻率的痛覺感受器激活可引起疼痛感[1718]。但強(qiáng)度理論并不能完全解釋疼痛和瘙癢的區(qū)別，因此特異性理論被提出，特異性理論認(rèn)為瘙癢信號和疼痛信號是由不同脊髓神經(jīng)元特異性傳遞[19]。近來國際上已經(jīng)漸有共識，認(rèn)為疼痛和瘙癢的感覺存在著各自獨(dú)特的路徑[20]。

雖然瘙癢和疼痛在感覺傳輸通路上存在區(qū)別，但疼痛和瘙癢復(fù)雜的相互作用顯然不能夠被忽視。一方面抓撓引起的疼痛感覺可抑制瘙癢，并且鎮(zhèn)痛類阿片類藥物可產(chǎn)生瘙癢，瘙癢和疼痛之間存在拮抗作用獲得了很多研究的支持[16,21]。另一方面，疼痛和瘙癢相關(guān)的外周介質(zhì)以及受體之間有廣泛的重疊，并且在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非常相似的神經(jīng)敏化機(jī)致，并且初級感覺神經(jīng)元中負(fù)責(zé)感受疼痛刺激的細(xì)胞亞群中有一小部分專門負(fù)責(zé)感受瘙癢刺激，初級感覺神經(jīng)元上可同時表達(dá)感受疼痛或瘙癢刺激的受體，并且Toll 樣受體不僅可能夠介導(dǎo)疼痛信號還可以介導(dǎo)瘙癢信號[16,2223]。此外臨床研究還發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)瘙癢的獨(dú)特感覺的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)與負(fù)責(zé)疼痛的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)緊密相連，脊髓前外側(cè)索的手術(shù)損傷可減輕慢性疼痛，也可消除瘙癢[17]。瘙癢和疼痛的研究的進(jìn)展表明主司癢覺和痛覺的受體及通道既有交叉重疊，同時又有各自獨(dú)特的機(jī)制，因此瘙癢和疼痛的界限并不是完全清晰劃分的，瘙癢和疼痛似乎還存在著其他特殊聯(lián)系需要進(jìn)行深入的研究和探討。

3.2 慢性瘙癢和慢性疼痛是否分享相同的機(jī)制導(dǎo)致抑郁癥

急性疼痛和急性瘙癢的差異是顯著的，但慢性瘙癢和慢性疼痛有著許多相似的機(jī)制，這些機(jī)制包括周邊敏化、中樞敏化，脊髓抑制性控制的損失，和神經(jīng)免疫和神經(jīng)膠質(zhì)的相互作用[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢和慢性疼痛都和抑郁癥聯(lián)系密切，嚴(yán)重的疼痛和瘙癢癥狀的患者更有可能出現(xiàn)睡眠障礙、疲勞和生活質(zhì)量下降，并誘發(fā)抑郁癥，對此我們提出了一個比較吸引人的問題：慢性瘙癢和慢性疼痛在導(dǎo)致抑郁癥方面是否具有相似性，或者兩者分享相同的致抑郁癥機(jī)制？對比已公開的資料相關(guān)慢性瘙癢和慢性疼痛和抑郁癥互作關(guān)系，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)免疫內(nèi)分泌軸的調(diào)節(jié)以及社會心理因素可能是慢性瘙癢和慢性疼痛導(dǎo)致抑郁癥的共同因素。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)受體失調(diào)被認(rèn)為是抑郁癥的生化基礎(chǔ)，免疫反應(yīng)則被認(rèn)為在其中發(fā)揮重要作用，免疫系統(tǒng)的激活已被證明可以誘發(fā)抑郁癥患者的情緒變化，導(dǎo)致如快感缺乏、厭食癥和社交退縮等類似于抑郁癥的疾病行為[24]。慢性瘙癢和慢性疼痛都與免疫系統(tǒng)聯(lián)系緊密，并且共同受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)[16,25]。皮膚瘙癢的影響因素主要是由于神經(jīng)免疫作用，皮膚作為神經(jīng)免疫內(nèi)分泌器官，和感覺神經(jīng)、自主神經(jīng)以及中樞神經(jīng)的相關(guān)聯(lián)，并且皮膚含有大量神經(jīng)肽，而神經(jīng)肽連接神經(jīng)免疫內(nèi)分泌軸的分子機(jī)制的失調(diào)會引起生理和心因性的瘙癢[5,26]。免疫系統(tǒng)在組織炎癥過程中的疼痛致敏中起重要作用，急性炎癥會引起疼痛感增加和疾病行為等典型的適應(yīng)性反應(yīng)，而慢性炎癥則導(dǎo)致這些典型的疾病行為轉(zhuǎn)變慢性疼痛和抑郁癥[15]。因此慢性瘙癢和慢性疼痛可能共同通過神經(jīng)免疫內(nèi)分泌機(jī)制作用，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳導(dǎo)的異常，進(jìn)而累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并誘發(fā)抑郁癥。

社會心理因素被認(rèn)為是慢性瘙癢和慢性疼痛導(dǎo)致抑郁癥的另一重要原因，這是因為患者除掉要承受疾病本身帶來的痛苦外，來自于家庭、社交方面的壓力會對患者心理產(chǎn)生很大的影響。因為認(rèn)知風(fēng)格和人格特點等因素影響，不同患者對疾病造成的壓力的心理反應(yīng)并不相同，消極的心理反應(yīng)往往是抑郁癥發(fā)生和發(fā)展的危險因素。在生物心理社會模型被提出以來，人們對很多疾病也有了新的認(rèn)知，因此臨床上除了使用標(biāo)準(zhǔn)化方法治療慢性瘙癢和慢性疼痛外，很多時候心理治療干預(yù)和精神藥物也被納入到治療方案[1]，這對于防范和治療慢性瘙癢及慢性疼痛相關(guān)的抑郁癥具有十分重要的意義。

3.3 慢性疼痛、慢性瘙癢以及抑郁癥是否存在核心致病機(jī)制的一致性

慢性病常伴發(fā)瘙癢或者疼痛癥狀，同時慢性病伴發(fā)抑郁癥在臨床上同樣較為常見，一個值得關(guān)注的地方則是同一慢性病導(dǎo)致慢性瘙癢及疼痛的同時伴發(fā)抑郁癥在臨床上是存在的，因此一個有趣的問題便產(chǎn)生了，即慢性瘙癢、慢性疼痛以及抑郁癥三者是否存在相同的核心致病機(jī)制呢？關(guān)于此問題，我們提出了一個大膽的猜想，即慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥的根本的機(jī)制在于感知覺中樞的受累，而不論三者之中誰引發(fā)感知覺的中樞神經(jīng)功能的紊亂，最終都能夠引起另外兩種病癥。

已有研究發(fā)現(xiàn)慢性疼痛、慢性瘙癢和情緒障礙經(jīng)常相互伴隨，目前大量的研究信息表明這三類疾病的病理的分子機(jī)制重疊[1]。社會心理因素能夠?qū)е缕ふ詈鸵钟舭Y，對罹患抑郁癥和慢性瘙癢的雙重患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，可以顯著減輕患者的抑郁癥和瘙癢癥狀。慢性瘙癢和抑郁癥相互作用的因素中，不管二者誰是因誰是果，神經(jīng)損傷，神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)可能是共同的因素[2627]。關(guān)于慢性疼痛和抑郁癥，有一種假說認(rèn)為疼痛和抑郁癥同時發(fā)生，因為它們有相似的心理或生物學(xué)基礎(chǔ)，并有共同的病理生理學(xué)機(jī)制，如血清素缺乏或血漿皮質(zhì)醇分泌過多，國內(nèi)學(xué)者在動物實驗上的結(jié)果表明大鼠腦內(nèi)一種色氨酸代謝限速酶介導(dǎo)了疼痛和抑郁癥之間的聯(lián)系，并且很多抑郁癥相關(guān)的腦區(qū)同樣影響疼痛[2829]。更為重要的是慢性瘙癢、慢性疼痛和情緒共同涉及很多大腦結(jié)構(gòu)，并共享相同的神經(jīng)回路和影響神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)，這些共享的通路不僅實現(xiàn)了疾病在不同水平內(nèi)的相互調(diào)節(jié)，而且實現(xiàn)了在不同腦區(qū)間、細(xì)胞間和通過神經(jīng)化學(xué)信號的相互調(diào)節(jié)[11,30]。

更多來自于臨床的研究結(jié)果可能支持到慢性瘙癢、慢性疼痛以及抑郁癥可能存在核心致病機(jī)制的一致性。臨床表明抗抑郁癥藥可有效用于慢性瘙癢的治療，對于難治性的慢性瘙癢，尤其是伴有嚴(yán)重情緒障礙或同時患有抑郁癥的瘙癢患者，應(yīng)用抗抑郁癥藥可以獲得雙重收益[31]。臨床疼痛的研究上同樣取得類似的積極效果，目前臨床上針對慢性疼痛使用抗抑郁癥藥的治療取得非常不錯的效果，對于神經(jīng)病理性疼痛病人，三環(huán)類抗抑郁癥藥和5羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑為一線治療推薦藥物，而選擇性5羥色胺再攝取抑制劑和安非他酮通常為三線治療藥物[32]。此外臨床應(yīng)用雙側(cè)扣帶前回?fù)p毀術(shù)治療慢性神經(jīng)病理性疼痛，對患者并發(fā)的重度抑郁癥同樣有效果[33]。但瘙癢、疼痛和抑郁癥的兩兩關(guān)系以及三者的共同關(guān)系目前并沒有確切的定論，一種觀點認(rèn)為瘙癢或疼痛作為獨(dú)立的疾病，和抑郁癥相互影響；也有觀點認(rèn)為瘙癢或疼痛只是抑郁癥等精神類疾病伴發(fā)的軀體障礙，心理因素成為瘙癢和疼痛的主要誘因。本文則從全科醫(yī)學(xué)的角度思考慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥這三類疾病的關(guān)系，猜測任何其中一種疾病的發(fā)展，最終可能導(dǎo)致另外一種或兩種疾病，并探討三類疾病存在相同的核心致病因素以及將三者進(jìn)行相同的疾病歸因的可能性。鑒于三者復(fù)雜的相關(guān)性，更多的研究工作需要深入開展，并且這種研究工作對臨床藥物和疾病的臨床診治具有十分重要的意義。

4 結(jié)語

對慢性瘙癢、慢性疼痛以及抑郁癥關(guān)系的深入探究，將有助于促進(jìn)對抑郁癥的正確的認(rèn)識，進(jìn)一步揭開抑郁癥的本質(zhì)，此外也還將為防范臨床慢性瘙癢和慢性疼痛患者滑向抑郁癥提示新的治療和護(hù)理策略，對早日攻克抑郁癥具有十分重要的意義。在身心健康實為真正健康的理念指導(dǎo)下，從不同視角下進(jìn)行疾病的基礎(chǔ)和臨床診治研究，綜合評估不同疾病之間的本質(zhì)聯(lián)系，將有助于推動人類健康事業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。