痛情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)環(huán)路研究進(jìn)展＊

王 帥，曹祖懋，李志剛

（北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 北京 100029）

1 情緒與痛情緒的定義

情緒，是對整體主觀情感體驗的通稱，是人對外在客觀事物的感知反饋以及相應(yīng)的行為反應(yīng)[1]。痛情緒是疾病中最常見的情緒和派生多種消極情緒的根本，疼痛的兩個基本成分是感覺分辨和情緒體驗，痛的情緒成分包括原發(fā)性痛不愉快（primary unpleasantness）和繼發(fā)性痛情緒（secondary pain affect）兩部分[2]。國際疼痛研究會對痛的定義是：“痛是一種與組織受損或潛在危機(jī)相關(guān)的不悅的主觀體會和情緒經(jīng)歷”[3]。強(qiáng)烈的主觀體驗始終是痛區(qū)別于機(jī)體感受其他刺激的一個顯著特征。

情緒的定義、本質(zhì)和表現(xiàn)形式屬于心理學(xué)研究范疇，目前，情緒變化作為激素和疾病等生理病理改變最常見的伴隨狀態(tài)正逐步受到醫(yī)學(xué)界持續(xù)廣泛的關(guān)注，生物醫(yī)學(xué)界力求從神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)環(huán)路等方面解讀情緒的異常變化，以期為臨床診斷治療提供更多參考依據(jù)。

2 痛情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 5-羥色胺（5-HT）

單胺5-羥色胺起源于背溝核（DRN），又稱血清素（serotonin），是從血清中提煉出的一種具有縮血管作用的神經(jīng)活性物質(zhì)，在腦干下行抑制系統(tǒng)中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，參與調(diào)控各種與情緒和情感有關(guān)的疾病，例如焦慮，恐懼和壓力[4]。5-HT 各種受體類型包括5-HT1～5-HT7 家族，其中還包含受體亞型，其作用的差異性源于5-HT 受體亞型的多樣性，5-HT 受體包括作用于突觸前的自身受體和作用于突觸后的特異性受體[5]。有關(guān)于各種受體的研究正在逐步深入，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT7受體可調(diào)節(jié)疼痛，但這取決于受體的分布，激動劑或拮抗劑的劑量和給藥途徑[6]。5-HT3 受體的特異性在于，它是一種配體門控離子通道，能介導(dǎo)5-HT 快速興奮反應(yīng)性突觸傳遞，其他的5-HT 受體均為G 蛋白偶聯(lián)受體[7]。靶向血清素1A 受體治療研究結(jié)果表明，突觸前和突觸后5-HT1A受體的不加區(qū)別的激活可能不會產(chǎn)生任何治療益處，5-HT 異受體的偏活化可能是治療的有效策略[8]。5HT2A 受體拮抗劑的局部預(yù)處理可阻止5HT 引起的熱痛覺過敏和水腫。這些數(shù)據(jù)說明激素可通過5HT2A 受體調(diào)控周圍系統(tǒng)5HT 所誘發(fā)的疼痛[9]。

疼痛和抑郁通常是相關(guān)的。抑郁癥患者的疼痛主訴發(fā)生率為13-100%，慢性疼痛患者的抑郁癥發(fā)生頻率為1.5-100%[10]。慢性疼痛中的共病性抑郁癥狀（CDS）的調(diào)控途徑，涉及從背脊核（5HTDRN）到杏仁核（CeA）中央核中表達(dá)生長抑素（SOM）和非SOM中間神經(jīng)元的5羥色胺（5-HT）投影[11]。

脊髓-Sm-VLO-PAG-是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的痛覺負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，該環(huán)路的重要作用是在針刺興奮細(xì)纖維時產(chǎn)生量化聯(lián)合鎮(zhèn)痛效應(yīng)，阿片肽、5-HT、谷氨酸及GABA神經(jīng)遞質(zhì)及其受體可能參與該通路的痛覺調(diào)制作用[12]。另有研究表明，5-HT 的鎮(zhèn)痛作用是獨立于內(nèi)啡肽介導(dǎo)通路的；NE 和5-HT 在腦干下行抑制系統(tǒng)中也以相似的路徑實現(xiàn)脊髓層面鎮(zhèn)痛作用[13]。單胺在疼痛信號傳導(dǎo)中具有復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用，疼痛的抑制作用歸因于α2-腎上腺素能受體的激活，而疼痛促進(jìn)歸因于5-HT3受體的激活[14]。

2.2 多巴胺（DA）

多巴胺是哺乳動物腦中主要最豐富的兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)，DA的中樞作用是由至少五個G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的，大多數(shù)被歸類為兩個亞家族：刺激腺苷酸環(huán)化酶活性的D1 類DA 受體（DARs）（包括D1R 和D5R），和抑制腺苷酸環(huán)化酶的D2類DARs（包括D2R，D3R和D4R）[15]。多巴胺受體主要通過cAMP介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、替代性G 蛋白偶聯(lián)作用、離子通道或與受體脫敏有關(guān)的蛋白相互作用，對于多巴胺受體結(jié)構(gòu)、生化和功能特性方面的研究推進(jìn)了多巴胺受體靶向藥物的開發(fā)和藥理活性化合物的研究[16]。從中腦邊緣（A11）多巴胺細(xì)胞群投射到脊髓背角的多巴胺能神經(jīng)元下降，通過介導(dǎo)多巴胺D2 樣受體在脊髓背角釋放多巴胺并抑制傷害性傳遞[17]。腹側(cè)被蓋區(qū)（A10）的多巴胺能神經(jīng)元釋放伏隔核中的多巴胺，并通過D2樣受體增強(qiáng)鎮(zhèn)痛活性[18]。腦多巴胺（DA）在抑郁癥中起作用，并且DA 受體亞型3（D3R）激動劑具有抗抑郁作用，D3R 缺乏會導(dǎo)致無法歸因于運動功能障礙的焦慮和抑郁癥狀[19]，D3R 既位于突觸后神經(jīng)元，又位于突觸前神經(jīng)元，不僅能介導(dǎo)多巴胺能傳遞，而且能夠調(diào)節(jié)DA的合成和釋放[20]。

腦內(nèi)主要的DA通路包括：①中腦黑質(zhì)（SN）-紋狀體通路；②中腦腹側(cè)背蓋（VTA）-邊緣系統(tǒng)（包括伏隔核，杏仁體等結(jié)構(gòu)）通路；③中腦腹側(cè)背蓋（VTA）-大腦皮層通路[21]。在強(qiáng)直性疼痛中，通過多巴胺能系統(tǒng)刺激下丘腦外側(cè)（LH）引起的抗傷害感受的海馬CA1區(qū)[22]。前額葉皮層（PFC）從中腦VTA 接受多巴胺能神經(jīng)支配，多巴胺可以通過D2R改變PFC傷害性反應(yīng)[23]。緩解疼痛的獎勵作用需要在前扣帶回皮質(zhì)（ACC）中使用阿片類藥物信號傳導(dǎo)，激活中腦多巴胺神經(jīng)元，并釋放伏伏核（NAc）中的多巴胺[24]。慢性疼痛狀態(tài)會在大腦獎勵中心的多個部位（包括伏隔核，腹側(cè)被蓋區(qū)和前額葉皮層）誘發(fā)神經(jīng)元可塑性和功能連接的變化[25]。

2.3 去甲腎上腺素（NE）

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，去甲腎上腺素能神經(jīng)元分為七個簇或組，從A1 到A7，位于腦干中[26]。去痛時去甲腎上腺素能系統(tǒng)通過不同的受體直接或間接起作用，NE 受體的作用由鳥嘌呤核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G 蛋白）介導(dǎo)，α1-腎上腺素受體既可以通過Gq 蛋白與磷脂酶C 偶聯(lián)，也可以直接與鈣內(nèi)流偶聯(lián)[27]，從而刺激信號傳導(dǎo)。在脊髓上區(qū)廣泛發(fā)現(xiàn)a1A，a2A 和a2B腎上腺素能受體，多數(shù)與上升的疼痛途徑的廣泛分布相吻合[28]。NE 通過thea1-腎上腺素受體下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLT-1mRNA 的表達(dá)，涉及慢性疼痛模型中GLT-1下調(diào)的機(jī)制[29]。中央杏仁核被去甲腎上腺素能系統(tǒng)密集支配，并從藍(lán)斑軌跡接收其主要的腎上腺素能纖維，并從腹外側(cè)延髓輸入較小的去甲腎上腺素能，杏仁核中央幾乎存在所有類型的腎上腺素能受體[30]。

去甲腎上腺素能系統(tǒng)對于包括疼痛在內(nèi)的多種神經(jīng)性活動至關(guān)重要。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中NE 的主要生產(chǎn)者，藍(lán)斑（LC）是目前針對多種疼痛研究比較全面的核，主要歸因于其特別的位置，除了重要的LC 螺旋降序途徑外，通過該核的上升途徑可能是去甲腎上腺素能輸入疼痛過程中較高部位的原因[31]。在LC 中這些腎上腺素能受體在去甲腎上腺素能細(xì)胞體中起抑制性自體受體的作用[32]，支持它們在調(diào)節(jié)LC 電活動的負(fù)反饋回路中的作用。腦中含有80%的去甲腎上腺素神經(jīng)元的藍(lán)斑軌跡（LC）說明了對急性和持續(xù)性疼痛的內(nèi)在抑制機(jī)制，并且積累去甲腎上腺素可以通過脊髓中的α2-腎上腺素能受體抑制慢性疼痛[33]。

慢性疼痛難以診斷和治療，并且通常與精神疾病并存，疼痛和情緒障礙可能共享神經(jīng)系統(tǒng)途徑和神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)，抑郁癥與5-羥色胺和去甲腎上腺素異常有關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)也調(diào)節(jié)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)[34]?？挂钟羲幰种粕窠?jīng)性疼痛的主要機(jī)制是增加脊髓中的去甲腎上腺素，再激活LC，從而直接抑制疼痛并激活受損的降腎上腺素能抑制系統(tǒng)，多巴胺和5-HT 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也會增加，并可能以輔助方式增強(qiáng)去甲腎上腺素的抑制作用[35]。

2.4 強(qiáng)啡肽（DYN）

強(qiáng)啡肽（Dynorphin，DYN）是一種涉及疼痛、成癮和情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽，1979 年，一種活性靈敏度高的阿片樣17肽從豬垂體中被提取并命名為強(qiáng)啡肽，與腦啡肽（enkephalin，ENK）、內(nèi)啡肽（endorphin，EP）、孤啡肽（nociceptin，orphanin-FQ，OFQ）和 內(nèi) 嗎 啡 肽（endomorphin，EM）同屬于內(nèi)源性阿片肽[36]。共有3 種阿片受體介導(dǎo)以上幾種神經(jīng)肽，受體能夠下調(diào)cAMP激活，μ 和σ 型受體的活化會聯(lián)合增加K+通道的感應(yīng)和啟動，延緩神經(jīng)元極限化和動作電位差形成[37]。κ型受體的活化抑制Ca2+通道的開放，并通過NMDACa2+-NOS/NO 通路，生成過量的NO，發(fā)揮致痛，甚至是神經(jīng)毒性作用，阿片受體活化的整體機(jī)制是抑制神經(jīng)傳導(dǎo)[38]。Dynorphin/κ 阿片受體系統(tǒng)廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑在調(diào)節(jié)情緒和情緒行為方面發(fā)揮著重要的作用[39]。κ 阿片受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族在大腦中，主要存在于氏族、皮質(zhì)、下丘腦、內(nèi)肝細(xì)胞核和細(xì)胞核中[40]。

在電針鎮(zhèn)痛的研究中，頻率為2 Hz 主要促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放內(nèi)啡肽和腦啡肽，100 Hz 主要促使脊髓釋放強(qiáng)啡肽，而2/100 Hz則促使兩者同時釋放，并產(chǎn)生協(xié)同陣痛效應(yīng)，可優(yōu)化陣痛方案[41]。另外，2+100 Hz電針鎮(zhèn)痛效果較2/100 Hz電針差，由此，疏密波仍然是較好的選擇[42]。另有研究表明，炎癥響應(yīng)和電針刺激可聯(lián)動激活強(qiáng)啡肽能代償傷害系統(tǒng)，在脊髓體系規(guī)劃對炎性侵害和疼痛感知的調(diào)制[43]。在艾灸研究中，溫和灸天樞、上巨虛穴加快合成L6-S1 脊髓節(jié)段Dyn 適用于實驗型慢性內(nèi)臟痛大鼠，并可協(xié)同促進(jìn)κ 受體mRNA 的顯性表達(dá)，證實了脊髓水平Dyn 系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用[44]。

3 痛情緒相關(guān)神經(jīng)環(huán)路

3.1 cAMP/PKA/CREB信號通路

痛記憶的形成與多條分子信號通路相關(guān)，其中cAMP/PKA/CREB 通路在ACC 腦區(qū)中的作用與痛記憶最為相關(guān)[45]。cAMP/PKA/CREB 信號通路在疼痛和記憶過程中對神經(jīng)元突觸可塑性起關(guān)鍵作用[46]。作為該閉環(huán)的中間信使，cAMP 可以調(diào)配和構(gòu)建算數(shù)算法、情感記憶等高級學(xué)習(xí)行為過程中長期的突觸可塑性的形態(tài)，PKA 是cAMP 打通下行細(xì)胞分子事件的最關(guān)鍵蛋白[47]。當(dāng)細(xì)胞中的cAMP 增多時，PKA 的催化亞基就會釋放出自身的cAMP 結(jié)合調(diào)節(jié)亞基，并催化其底物發(fā)生磷酸化[48]。PKA 是一種G蛋白偶聯(lián)受體，更是一種非選擇特異性陽離子通道，可被多種內(nèi)源性物理和化學(xué)活化物識別并感應(yīng)刺激，痛苦的燒灼感即歸因于PKA 的耦合性激活[49]。PKA 受體主要存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)的感受神經(jīng)元中，但其也存在于包括腦和脊髓在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。PKA 參與疼痛的傳遞和調(diào)節(jié)，以及多種疼痛刺激的整合，PKA 具有調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性病理痛的作用[50]。PKA 的上、下行調(diào)制因子分別是cAMP 和CREB，并且cAMP、CREB 也是串聯(lián)作用于神經(jīng)性病理痛感覺的兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)，cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）在記憶形成和功能中起著至關(guān)重要的作用[51]。

PKA 通過不同靶標(biāo)的磷酸化改變轉(zhuǎn)錄，CREB 是一種轉(zhuǎn)錄因子，由許多同工型結(jié)構(gòu)，并通過與位于某些基因啟動子中的cAMP 反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合而起作用，細(xì)胞內(nèi)cAMP 的增加會激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶MAPK/CREB 級聯(lián)反應(yīng)[52]。轉(zhuǎn)錄因子cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB 對于依賴于活性的基因表達(dá)至關(guān)重要，該轉(zhuǎn)錄因子可被多種細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化以響應(yīng)廣泛的生理和病理刺激，CREB 激活可能是一種分子開關(guān)，將海馬中的短時突觸轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時突觸可塑性[53]。因此，CREB 被認(rèn)為有助于與持續(xù)性疼痛狀態(tài)相關(guān)的中樞致敏作用。

3.2 Ca2+/CaMK/CREB信號通路。

CREB 活化磷酸化的發(fā)生部分歸因于細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的升高[54]。神經(jīng)遞質(zhì)能夠通過Ca2+感知的信號通路聚合和拓展基因的讀檔和表達(dá)[55]。長時程記憶形成進(jìn)程中，CREB 是Ca2+介導(dǎo)的中間信號元素，涵蓋CREB在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)分子磷酸化，基于Ca2+依賴性的分子水平作用體系，形成新生突觸，聯(lián)通多維度信息并長期儲存交互滲透形成長時程記憶[56]。CREB 通過絲氨酸133（S133）的磷酸化激活，絲氨酸133是Ca2+依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶標(biāo)，例如蛋白激酶A（PKA）和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶（CaMK）[57]。當(dāng)一種CRE 結(jié)合蛋白被激酶磷酸化時，一種含CRE 的啟動子的體外轉(zhuǎn)錄隨之增強(qiáng)。Ca2+能同多種分子相互作用，主要是Ca2+結(jié)合蛋白（calmodulin，CaM）。Ca2+與CaM 結(jié)合，可以活化多種蛋白激酶，包括CaM 激酶Ⅰ（CaMKI）、CaM激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和CaM 激酶Ⅳ（CaMKⅣ），在細(xì)胞水平CaMKⅣ的激活由Ca2+依賴性CREB 激酶作用和拆解[58]，CaMKIV 有調(diào)節(jié)神經(jīng)元基因轉(zhuǎn)錄和突觸可塑性的重要作用，可能主要涉及痛相關(guān)的認(rèn)知記憶而非急性傷害性反應(yīng)。另外，腦神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能的調(diào)節(jié)也是Ca2+依賴[59]。

4 總結(jié)與展望

5-HT、DA、NE和DYN是CNS中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛參與痛情緒調(diào)節(jié)的各種機(jī)制，且慢性疼痛密切聯(lián)系和伴發(fā)多種壓抑性情緒。目前，痛情緒研究進(jìn)展已從對低水平單一神經(jīng)遞質(zhì)的研究拓展為對神經(jīng)環(huán)路各分子互聯(lián)互通和信息傳遞的結(jié)構(gòu)化精確化的研究。同一神經(jīng)遞質(zhì)在不同部位的作用截然相反，因其受體種類繁多、介導(dǎo)機(jī)制多樣和涉及的神經(jīng)環(huán)路有所不同等因素。通過了解內(nèi)在機(jī)制來有效調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，使其在適度范圍內(nèi)發(fā)揮最優(yōu)效果。神經(jīng)遞質(zhì)與痛情緒有無因果關(guān)系，或是互為因果關(guān)系，遞質(zhì)與神經(jīng)環(huán)路的先后出現(xiàn)，是否互為促進(jìn)仍存在諸多矛盾及和有待研究之處，對于痛情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及其神經(jīng)環(huán)路的研究，有利于為藥物鎮(zhèn)痛和其他治療手段提供理論依據(jù)，隨著生物醫(yī)學(xué)界對痛情緒的持續(xù)廣泛關(guān)注以及科研技術(shù)的發(fā)展，緩解和治療疼痛及其伴隨消極情緒將會取得更大的進(jìn)步空間。