結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療研究進(jìn)展＊

李 瑞，袁 宇，蔡 挺

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 天津 301617；2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院 寧波 315010）

癌癥是全球死亡率排行第二的主要疾病，而結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最為常見(jiàn)的癌癥種類[1]。CRC 是一種具有多種致病機(jī)制的異質(zhì)性疾病，涉及體細(xì)胞突變、基因融合、遺傳不穩(wěn)定性和表觀遺傳學(xué)改變[2-4]。大約70%的散發(fā)性CRC 是從腺瘤性息肉發(fā)展而來(lái)的，而25%-30%是通過(guò)無(wú)柄鋸齒狀病變引起的[5]。CRC 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜多樣，并由多種危險(xiǎn)因素引起，包括環(huán)境和飲食因素、個(gè)人習(xí)慣、家族性和遺傳性等[6]。目前手術(shù)切除是CRC 治療的主要手段，即使將切除術(shù)與現(xiàn)代輔助性全身療法結(jié)合使用，也僅能治愈20%的患者[7]。每年有超過(guò)185 萬(wàn)例病例和850 000 例死亡，在新的CRC 診斷中，20%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，另外25%出現(xiàn)局部疾病的患者之后會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[8]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病的患者來(lái)說(shuō)，治療選擇很少?；熓浅Ｒ?guī)推薦的治療方法，但只有有限的靶向腫瘤的治療藥物被應(yīng)用于臨床，如表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，而且藥物僅適用于具有特定突變特征的患者[9]。為了更好的闡明CRC 的發(fā)病機(jī)制以及好的治療手段，本文重點(diǎn)介紹CRC 的主要篩查方法、CRC 進(jìn)展中所涉及到的通路、臨床上CRC 主要的治療方法以及中醫(yī)藥在CRC 治療中的研究進(jìn)展。

1 結(jié)直腸癌的篩查

1.1 結(jié)腸鏡檢

結(jié)腸鏡檢是目前CRC 最常見(jiàn)的早期篩查方式，高靈敏度，可顯示整個(gè)結(jié)腸[10]，不僅可以檢測(cè)早期癌癥，還可以檢測(cè)和清除息肉，并為CRC 的發(fā)病率和死亡率提供長(zhǎng)期保護(hù)[11]。一項(xiàng)對(duì)6 項(xiàng)觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，總體CRC 發(fā)生率降低了69%，CRC 死亡率降低了68%，這些均與結(jié)腸鏡篩查有關(guān)[12]。但是存在一定的局限性，例如：有創(chuàng)、不愉快的腸準(zhǔn)備工作、需要特殊的設(shè)施和鎮(zhèn)靜劑、需要麻醉、患者依從性低、腸穿孔或出血等風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。

乙狀結(jié)腸鏡檢查與結(jié)腸鏡檢有一定的差異和相似性，兩者區(qū)別在于乙狀結(jié)腸鏡僅檢查結(jié)腸遠(yuǎn)端一半，不需要鎮(zhèn)靜，并且在檢查當(dāng)天灌腸就已經(jīng)包括在準(zhǔn)備工作之中[10]。該方法對(duì)CRC 結(jié)腸部分檢測(cè)的敏感性相對(duì)較高，但其對(duì)晚期體內(nèi)腺瘤的靈敏度約為70%。乙狀結(jié)腸鏡檢查的臨床病例分析對(duì)照研究結(jié)果表明，遠(yuǎn)端結(jié)腸CRC 的死亡率降低了60%，由于對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸缺乏篩查，所以目前指南主要建議聯(lián)合高敏糞便潛血試驗(yàn)使用[16-17]。

1.2 糞便潛血試驗(yàn)（Fecal occult blood test，F(xiàn)OBT）

FOBT 是結(jié)直腸癌篩查的一項(xiàng)重要試驗(yàn)，它包括愈創(chuàng)木脂潛血試驗(yàn)（Guaiac-based fecal occult blood test，gFOBT） 和 糞 便 免 疫 學(xué) 試 驗(yàn)（Fecal immunochemical test，F(xiàn)IT）[18]。隨機(jī)研究表明，F(xiàn)OBT 篩查可以降低CRC 的死亡率18-33%[19]。gFOBT 利用完整或游離血紅蛋白的假過(guò)氧化物酶活性，基于過(guò)氧化氫酶氧化愈創(chuàng)木脂，并與糞便中的任何過(guò)氧化物酶反應(yīng)，但這種反應(yīng)不是人類血液中特有的，與含有過(guò)氧化物酶的食物、藥物和化學(xué)物質(zhì)均可發(fā)生反應(yīng)[20]。FIT檢測(cè)完整血紅蛋白及其早期降解產(chǎn)物的珠蛋白部分來(lái)發(fā)揮篩查的作用[21-22]。研究表明，在檢測(cè)任何類型的結(jié)直腸腫瘤方面，F(xiàn)IT 的靈敏度和特異性明顯優(yōu)于gFOBT[23-24]。

1.3 多靶點(diǎn)糞便DNA（Multi-target stool DNA，mtsDNA）

mt-sDNA 測(cè)試于2014 年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)，用于篩查≥50 歲的CRC 中等風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體[25]。在一項(xiàng)對(duì)近10,000 名平均患病風(fēng)險(xiǎn)在50 歲及以上的可評(píng)估參與者的研究中發(fā)現(xiàn)，mt-sDNA 測(cè)試對(duì)CRC 的敏感度為92%，對(duì)非進(jìn)展期腺瘤（Non-advanced adenoma，NAA）或結(jié)腸鏡檢查陰性的參與者的特異度為87%，而對(duì)晚期癌前病變的敏感度為42%[26]。mtsDNA 檢測(cè)、gFOBT 和FIT 是目前指南認(rèn)可的非侵入性CRC 篩查方法，與每年建議進(jìn)行一次檢查的gFOBT 和FIT 相比，mt-s DNA 檢測(cè)建議每三年進(jìn)行一次[27]。在最近的兩項(xiàng)建模研究中，發(fā)現(xiàn)每10 年進(jìn)行一次FIT 和結(jié)腸鏡檢查比每3 年進(jìn)行mt-sDNA 測(cè)試更有效且成本更低[28-29]。

1.4 計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)腸成像（Computed tomography colonography，CTC）

CTC 將CT 掃描與基于能夠可視化整個(gè)結(jié)直腸的2D 和3D 可視化模式的圖像重建相結(jié)合[30]。在CRC 篩查研究中，CTC確定直徑≥10 mm的結(jié)直腸息肉和癌癥幾乎與標(biāo)準(zhǔn)的光學(xué)結(jié)腸鏡檢查（Optical colonoscopy，OC）一樣[31]，但相對(duì)于OC 的潛在優(yōu)勢(shì)包括手術(shù)時(shí)間短，無(wú)鎮(zhèn)靜要求或之后需要伴侶，以及手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低[32,33]。臨床上研究表明，CRC 篩查的檢出率＞90%，息肉≥10 mm 的檢出率＞90%，息肉≥6 mm 的檢出率為78%[34]。CTC 的危害包括輻射暴露和結(jié)腸外發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)小息肉（≤5mm）方面不如OC準(zhǔn)確[13,34]。

2 對(duì)CRC發(fā)病分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)

2.1 Wnt/β-catenin通路

Wnt信號(hào)通路是一條發(fā)現(xiàn)較早且不斷研究演變的經(jīng)典通路，參與機(jī)體胚胎發(fā)育和組織內(nèi)部穩(wěn)態(tài)平衡的多個(gè)發(fā)育事件，包括細(xì)胞增殖、干細(xì)胞自我功能更新和細(xì)胞分化等[35]。經(jīng)典的Wnt 途徑可導(dǎo)致β-catenin的積聚，在細(xì)胞核中會(huì)和T 細(xì)胞因子以及淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子產(chǎn)生結(jié)合。除此之外，β-catenin 還與輔活化因子p300和Creb 結(jié)合蛋白有關(guān)[36-38]。Wnt途徑調(diào)節(jié)大腸腺瘤性息肉病突變的成分在＞80%的大腸癌中被發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在疾病發(fā)展的早期，并被認(rèn)為啟動(dòng)了結(jié)直腸上皮的惡性轉(zhuǎn)化[39]。Wnt 信號(hào)直接調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄，例如Oct4、Sox2和Klf4可誘導(dǎo)多能性，c-MYC、TCF和CyclinD1 促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[36]。Wnt 信號(hào)通路對(duì)腸道干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的持續(xù)自我增殖、更新和分化過(guò)程十分關(guān)鍵[40]。此外，Wnt信號(hào)還與CRC 的侵襲和轉(zhuǎn)移、化療耐藥有關(guān)，通過(guò)誘導(dǎo)相應(yīng)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，在促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮不可或缺的作用[41,42]。

2.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）通路

血管生成是新血管形成的過(guò)程，涉及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，涉及VEGF 等多種因素[43]。VEGF 主要通過(guò)自分泌信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制直接對(duì)多種癌細(xì)胞產(chǎn)生影響[44]。有研究表明在CRC 中，VEGF 水平和VEGFR活性增強(qiáng)并且與不良預(yù)后相關(guān)[45]。在結(jié)腸粘膜中檢測(cè)VEGF 的表達(dá)，對(duì)比發(fā)現(xiàn)在健康腸粘膜中其表達(dá)正常，而良性腺瘤中表達(dá)有著明顯上調(diào)，并且隨著進(jìn)一步惡化，其含量會(huì)逐漸增加，腫瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞具有最高的VEGF 表達(dá)[46]。在結(jié)腸癌中，在血清饑餓的情況下，ERK 途徑的激活在VEGF 的上調(diào)中起著重要作用[47]。異 常HIF-1α、KRAS、TP53 以 及COX-2 表 達(dá) 調(diào) 節(jié)VEGF-VEGFR 活性改變，從而促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和遷移[44,48]。

2.3 法尼醇X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）信號(hào)傳導(dǎo)

腸道膽汁酸（Bile acids, BAs）水平升高是CRC 的危險(xiǎn)因素[49]。異常高水平的BA 會(huì)觸發(fā)結(jié)腸粘膜同時(shí)產(chǎn)生有害作用，如DNA 氧化損傷，炎癥和過(guò)度增殖，從而在啟動(dòng)后階段極大地促進(jìn)CRC 進(jìn)展[50]。FXR 在體外和體內(nèi)對(duì)幾種類型的癌癥表現(xiàn)出關(guān)鍵的抗癌功能[51]，除了調(diào)節(jié)代謝紊亂外，在腸道腫瘤發(fā)生方面也發(fā)揮著作用[52]。FXR是BA動(dòng)態(tài)平衡的主要調(diào)節(jié)器，控制著整個(gè)腸-肝軸的合成、外排、內(nèi)流和排毒，有效減緩CRC 的進(jìn)展[53]。有研究表明全身FXR 的喪失會(huì)增強(qiáng)自發(fā)性CRC 的進(jìn)展，并且肥胖誘導(dǎo)的BA 失衡通過(guò)抑制Apcmin/+小鼠中的腸FXR 來(lái)促進(jìn)腸干細(xì)胞增殖[54]。FXR 敲低導(dǎo)致慢性結(jié)腸炎小鼠腸道腫瘤發(fā)生是通過(guò)促進(jìn)Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致早期死亡和增加的腫瘤進(jìn)展[55]。此外，F(xiàn)XR 還通過(guò)JAK2/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)，在結(jié)腸直腸癌中誘導(dǎo)腫瘤形成[56]。

2.4 核因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路

NF-κB 是在腫瘤中頻繁表達(dá)的關(guān)鍵炎性轉(zhuǎn)錄因子，大量研究調(diào)查了實(shí)體瘤中NF-κB 表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性[57]。NF-κB 信號(hào)通路的過(guò)度激活與CRC 的細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成、炎癥、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)[58]。通過(guò)外界刺激（微生物、致癌因子、放化療等），細(xì)胞表面可被刺激的受體包括Toll樣受體、T/B細(xì)胞受體和腫瘤壞死因子受體，它們與其特定配體相互作用，導(dǎo)致IκB激酶復(fù)合體發(fā)生上調(diào)，NF-κB的激活是由泛素-蛋白酶體途徑對(duì)發(fā)生磷酸化的IκB 進(jìn)行降解，從而在免疫反應(yīng)、細(xì)胞存活、細(xì)胞死亡和炎癥中都起著關(guān)鍵作用[58-59]。例如，布比卡因可以抑制CRC 細(xì)胞中由TLR4受體與配體結(jié)合導(dǎo)致的IKK 磷酸化、IκB 磷酸化和NF-κB表達(dá)，從而抑制SW480細(xì)胞增殖[60]。此外，NFκB和其他緊密相連的信號(hào)通路共同發(fā)揮作用，例如人結(jié)腸癌干細(xì)胞能夠在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移，參與這一過(guò)程的信號(hào)通路包括IL-6/STAT3、AMPK/MTOR 和NF-κB[61-62]；增強(qiáng)的NF-κB 活性同時(shí)也大大促進(jìn)Wnt 的激活，獲得腫瘤啟動(dòng)能力，這與激發(fā)非干細(xì)胞的去分化能力有關(guān)[63]。

3 臨床對(duì)CRC的治療

3.1 手術(shù)切除及放化療

手術(shù)治療是根據(jù)腫瘤的位置、分期等因素綜合性選擇效果最確切的局部治療方法，分為傳統(tǒng)開放手術(shù)（Traditional open surgery，OS）、腹 腔 鏡 輔 助 手 術(shù)（Laparoscopic-assisted surgery，LAS）、機(jī) 器 人 手 術(shù)等[64]。Kitano指出，與OS相比，LAS是結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，住院時(shí)間更短，恢復(fù)更快，且疼痛減輕，不會(huì)對(duì)老人增加有害影響[65,66]。然而，先前的一些研究表明，與CRC 的OS 相比，LAS 需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間，當(dāng)涉及大型和重度腫瘤時(shí)，由于缺乏觸覺(jué)反饋和足夠的暴露，LAS 在解剖時(shí)變得麻煩[67]。腹腔鏡手術(shù)最適合結(jié)腸癌和上直腸癌，而機(jī)器人手術(shù)最適用于中低位直腸癌（特別是骨盆狹窄的男性和BMI 高的患者），極大地促進(jìn)了微創(chuàng)入路，并且在大多數(shù)情況下，允許保留骨盆自主神經(jīng)[68]。

3.2 放療與化療

CRC 在手術(shù)后，還是會(huì)存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，放化療用于手術(shù)前被稱為新輔助療法，用于手術(shù)之后被稱為輔助放化療。目前臨床上常用的藥物有氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康等[69]。Ⅲ期惡性結(jié)腸癌患者手術(shù)后一般具有15%-50%再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，含有氟尿嘧啶（卡培他濱等）腸癌藥物的術(shù)后化療方案不僅能夠有效減少17%的患者復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，還可增加腸癌患者總體生存率，一些臨床研究也成功發(fā)現(xiàn)增加奧沙利鉑的劑量能夠有效提高Ⅲ期惡性結(jié)腸癌患者的總體生存期[70]。但放、化療不可避免會(huì)存在不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、藥物性肝炎等[71]。隨著對(duì)疾病的深入研究，目前臨床上也出現(xiàn)了化療聯(lián)合靶點(diǎn)的靶向治療方法，例如血管生成抑制劑，EGFR 靶向治療，BRAF 突變靶向治療等方法[72]，具有靶向性、專一性、特異性和非細(xì)胞毒性的顯著特點(diǎn)。

3.3 免疫治療

免疫療法已迅速成為多種類型實(shí)體癌（包括一部分CRC）的主要治療方式。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫逃避參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，在臨床試驗(yàn)中展示出較好療效及耐受[73]。CRC的免疫治療從特異性主動(dòng)免疫、非特異性主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫三方面進(jìn)行[74]。在CRC中，免疫檢查點(diǎn)療法于2017年獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，用于治療失配修復(fù)缺陷（Defective mismatchrepair，dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高水平（Microsatellite instability-high，dMMR-MSI-H）的嚴(yán)重突變的腫瘤[75]。最常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)有細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4、程序性死亡受體1 及其配體PD-L1，通過(guò)調(diào)控早、后期的T 細(xì)胞增殖影響白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子和干擾素γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[76]。

4 中醫(yī)藥對(duì)CRC的治療

4.1 中藥抗CRC作用機(jī)制

中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為CRC 主要是由于內(nèi)因外因共同作用引起的，發(fā)病主要是因?yàn)轱嬍巢划?dāng)，逐漸形成久虧易消瘦的長(zhǎng)久瀉，導(dǎo)致脾不健運(yùn)、濕熱蘊(yùn)毒下迫大腸[77-78]。直腸癌屬“臟毒”“便血”范疇，由脾腎功能不足，久瀉久痢，濕熱蘊(yùn)結(jié)，氣血流通不暢，下注浸淫腸道，濕毒凝結(jié)瘀滯所致，故以健脾和胃、扶正理氣、清熱利濕為主要治療方向[79,80]。

4.1.1 虛癥與CRC的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本、氣血生化之源，運(yùn)化水谷、抗邪，若脾氣旺盛則不易受外邪的侵襲[81]?！督饏T要略》強(qiáng)調(diào)“脾旺則四季不受邪”，脾能夠控制免疫細(xì)胞的分化、成熟，脾虛則形成免疫抑制微環(huán)境[82]。腫瘤微環(huán)境的異常會(huì)對(duì)細(xì)胞代謝產(chǎn)生影響，具有對(duì)腫瘤細(xì)胞的篩選作用，進(jìn)而提高腫瘤惡性程度，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[83-84]。脾虛則宗氣不足，不能貫心脈以行呼吸，使人體處于慢性缺氧狀態(tài)，會(huì)直接造成人體紅細(xì)胞膜上的蛋白B 區(qū)在細(xì)胞分子水平上的非正常變化，不能進(jìn)行陰離子間的互相交換，造成氧氣缺乏，供應(yīng)不足的狀態(tài)[85]。脾虛還可導(dǎo)致慢性、低度炎癥誘導(dǎo)HIF-1α等因子釋放，促進(jìn)瓦博格效應(yīng)的生成[86]。此外，脾虛與腸道菌群調(diào)節(jié)免疫有關(guān)，有益菌雙歧桿菌增多，則正氣旺，能夠激活免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)殺傷性T 細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[87]。健脾中藥可調(diào)控腫瘤微環(huán)境，對(duì)CRC 治療具有重要意義。

4.1.2 血瘀與CRC的關(guān)系

癌癥惡病質(zhì)患者多處于帶瘤生存狀態(tài)，癌瘤總因氣滯血瘀、痰阻毒聚而成，可導(dǎo)致局部氣血經(jīng)絡(luò)不通，這與炎癥反應(yīng)作用于人體局部造成的病理變化相似[88]。瘀血是進(jìn)入人體血液中的離經(jīng)之血無(wú)法及時(shí)地將其排除或迅速使其消散，滯留在體內(nèi)；或體內(nèi)血液因運(yùn)行不暢、停滯、積存于經(jīng)脈或其他臟腑而形成的一種病理性產(chǎn)物，又被稱為“惡血”“留血”“衃血”“敗血”等，與疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[89]。肖雪等人發(fā)現(xiàn)臨床生化指標(biāo)中白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、白介素（IL-1、IL-6、IL-8等）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等在血瘀證中具有顯著差異，結(jié)合代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)血瘀證所涉及到能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多個(gè)關(guān)鍵通路，說(shuō)明炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激在血瘀證中起著較為重要的作用[90]。此外，腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證有密切關(guān)系[91]。因此活血化瘀藥在治療CRC中使用十分重要。

4.2 中藥治療在CRC的臨床應(yīng)用

癌癥作為全球發(fā)生率和死亡率極高的疾病，對(duì)人類健康造成了嚴(yán)重威脅。目前對(duì)于癌癥的治療多為手術(shù)切除結(jié)合放化療輔助治療，但放、化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可能對(duì)正常細(xì)胞造成損傷[92]。中醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤的診治由來(lái)已久，中醫(yī)藥有效地減少了放、化療導(dǎo)致的各種副作用、增強(qiáng)機(jī)體體質(zhì)、提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀、延長(zhǎng)生存周期等[93]。一些中藥衍生的化合物具有抗癌特性，可抑制人類癌癥的發(fā)生、擴(kuò)散、血管生成和轉(zhuǎn)移，如白藜蘆醇、姜黃素和小檗堿都已在許多臨床試驗(yàn)中評(píng)估過(guò)，可用于治療多種類型的癌癥[94]。

4.2.1 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞增殖

細(xì)胞凋亡是癌癥進(jìn)展期間的多個(gè)步驟中非常重要的腫瘤抑制機(jī)制，還是有效的治療效應(yīng)機(jī)制[95]。Li等[96]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂中分離的補(bǔ)骨脂乙素（Corylifolinin）能夠抑制CRC 細(xì)胞中的AKT/GSK-3β/β-catenin 途徑，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Park等[97]發(fā)現(xiàn)肉桂的抗癌活性可能通過(guò)蛋白酶體降解和轉(zhuǎn)錄抑制下調(diào)cyclin D1 來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并可能通過(guò)活性氧（ROS）依賴性NF-κB 和ATF3 激活誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮作用。此外，雷公藤紅素有效地調(diào)節(jié)HSF1 的活性表達(dá)，通過(guò)增強(qiáng)LKB1 的轉(zhuǎn)錄進(jìn)一步激活A(yù)MPKα和YAP表達(dá)，并通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑提高對(duì)β-catenin 的降解，在體外和體內(nèi)抑制CRC細(xì)胞的增殖[98]。鐘宇等[99]研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了中藥的抗癌作用，異丁酰紫草素能夠顯著地誘導(dǎo)多種人結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，且抑制增殖的作用與藥物作用的時(shí)間、濃度呈一定的相關(guān)性，另一方面，異丁酰紫草素還可以抑制PI3K/Akt/m-TOR 信號(hào)通路，從而使細(xì)胞生長(zhǎng)周期發(fā)生改變。

4.2.2 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

免疫系統(tǒng)通過(guò)首先破壞轉(zhuǎn)化的腸細(xì)胞來(lái)消除轉(zhuǎn)化的腸細(xì)胞，雕刻它們并選擇不再被識(shí)別并且對(duì)免疫效應(yīng)物不敏感的變體，最終誘導(dǎo)其在腫瘤的微環(huán)境內(nèi)部呈現(xiàn)免疫抑制的狀態(tài)，能夠促進(jìn)免疫逃逸和腫瘤生長(zhǎng)[100]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME），包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，在CRC 的發(fā)展和進(jìn)展中起著重要作用[101]。Buhrmann C 等[102]研究顯示，白藜蘆 醇/Sirt1 信號(hào)傳導(dǎo)的多個(gè)分子靶點(diǎn)可以抑制促炎性多細(xì)胞TME中CRC 腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。中藥抗癌方法可以從多個(gè)環(huán)節(jié)中有效地調(diào)控CRC 的微環(huán)境，如騰龍補(bǔ)中湯不但可以有效地提高人體CRC 的免疫細(xì)胞CD4+、CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量，而且對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制的效果，通過(guò)這些途徑對(duì)CRC 發(fā)揮了治療作用[103]。藤龍補(bǔ)中湯的主要作用在于可以有效改善晚期惡性CRC 病人的自體免疫,其發(fā)揮作用與增加機(jī)體內(nèi)細(xì)胞亞群數(shù)量及Th1 細(xì)胞分化產(chǎn)生的免疫反應(yīng)相關(guān)，其中涉及到的CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞等[104]。

4.2.3 抑制腫瘤血管生成

血管生成是維持腫瘤細(xì)胞存活和侵襲性的關(guān)鍵事件，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（Vascular endothelial growth factor A，VEGFA）是腫瘤細(xì)胞中分泌的一種不可或缺的促血管生成因子，其表達(dá)在CRC 中經(jīng)常被上調(diào)[105]。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）抑制劑可能通過(guò)抑制血管生成途徑抑制大腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移[106]。丹參酮ⅡA不僅大大降低了HIF-1α 的表達(dá)并抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌，而且還有效地降低了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、血管形成和轉(zhuǎn)移[107]。齊墩果酸是存在于各種草藥中的天然五環(huán)三萜酸化合物，通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（Vascular endothelial growth factor A-2，VEGFR2）的磷酸化介導(dǎo)的腫瘤血管生成的OA 依賴性抑制，其導(dǎo)致MEK/ERK/JNK 途徑的抑制[108]。Lin等的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，夏枯草具有治療人結(jié)腸癌的療效，在HT-29 裸鼠中移植瘤血管的生成，其作用機(jī)制主要介導(dǎo)STAT3信號(hào)的通路，并且它還能夠直接下調(diào)VEGF-A 和VEGFR-2等的表達(dá)[109]。

4.2.4 中藥抗腫瘤聯(lián)合用藥

近年來(lái)，中藥聯(lián)合用藥在臨床上多有應(yīng)用，既可以聯(lián)合放化療增強(qiáng)療效、提高生活質(zhì)量，還可以聯(lián)合手術(shù)增強(qiáng)免疫、抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[78]。參麥注射液是一種廣泛應(yīng)用于中國(guó)癌癥聯(lián)合治療的中藥注射液，它不僅能夠有效重塑機(jī)體中促進(jìn)血管生成因子和抗血管生成因子的穩(wěn)態(tài)，還可以促進(jìn)腫瘤中血管的正常化，從而增強(qiáng)藥物輸送和抗腫瘤作用[110]。人參皂苷Rg3是一種具有抗血管生成作用的中藥成分，研究結(jié)果表明它不但能夠在體內(nèi)外抑制大腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移，還能夠增強(qiáng)5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑對(duì)體內(nèi)細(xì)胞的毒性[111]。彭天書等[78,112]在觀察120 例結(jié)腸癌病人術(shù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后除了經(jīng)過(guò)常規(guī)化療外，再次服用天馬顆粒劑治療的病人較其他患者相比不但能夠有效地改善其生存質(zhì)量、降低經(jīng)過(guò)常規(guī)化療后對(duì)胃腸道的副作用，還可以有效地降低結(jié)腸癌病人的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。

5 總結(jié)與展望

CRC 作為常見(jiàn)的胃腸道實(shí)體瘤，發(fā)病率與死亡率位居世界疾病譜前列，因此備受關(guān)注。臨床上對(duì)于CRC 的篩查、發(fā)病以及治療的研究越來(lái)越多。盡管目前已經(jīng)采用了手術(shù)、放療、化療和靶向治療等方法，對(duì)CRC 的治療已經(jīng)有了一定的進(jìn)展。但由于早期CRC的臨床癥狀不明顯、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、放化療對(duì)人機(jī)體存在損害等限制因素，所以中藥的出現(xiàn)對(duì)CRC 的治療帶來(lái)了新的機(jī)遇。中藥因?yàn)樗陨砭哂卸喟悬c(diǎn)、對(duì)癥綜合治療、聯(lián)合多種臨床已經(jīng)應(yīng)用的化療藥物治療、有效減輕嚴(yán)重的藥物副作用和大幅提高藥物治療作用效果等諸多優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于患者健康、正常生存生活質(zhì)量以及治療預(yù)后來(lái)說(shuō)尤其意義重大。