強(qiáng)脈沖光對瞼板腺功能障礙相關(guān)干眼的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳苗，林麗霞

中山大學(xué)中山眼科中心、眼科學(xué)國家重點實驗室、廣東省眼科視覺科學(xué)重點實驗室角膜科(廣東廣州 510060)

干眼是眼科實踐中最常見的疾病之一，降低了患者的生活質(zhì)量和工作效率。大多數(shù)干眼與瞼板腺功能障礙(MGD)相關(guān)。傳統(tǒng)的治療，如人工淚液、熱敷、局部抗炎或抗生素，往往不能完整和長期緩解癥狀和體征。強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light， IPL)已廣泛應(yīng)用于皮膚科領(lǐng)域，用于治療各種皮膚疾病。迄今為止，多項臨床研究顯示，IPL作為干眼輔助治療的安全性和有效性均有積極的結(jié)果。本文綜述了IPL的可能作用機(jī)制、使用方法和安全性以及單純或聯(lián)合治療MGD患者的臨床結(jié)果。

1 IPL簡述及發(fā)展

IPL是一種高輸出功率氙燈產(chǎn)生的寬譜非相關(guān)光，波長范圍在500～1 200 nm之間。它可刺激皮膚中血紅蛋白、黑色素和水等靶色基，誘發(fā)熱效應(yīng)。血紅蛋白受熱變性、凝固，最終導(dǎo)致血管閉塞；黑色素吸收熱能后被破壞擊碎，毛囊被破壞后則可達(dá)到永久脫毛的效果，因此最早應(yīng)用于皮膚科治療皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管瘤、面部紅斑痤瘡、色素痣等疾病[1]。2002年，Toyos等[2]發(fā)現(xiàn)用IPL治療面部酒渣鼻患者，不僅減輕面部紅斑，而且還改善患者M(jìn)GD的臨床體征和癥狀。于是臨床醫(yī)生開始嘗試用IPL來治療MGD，并取得了初步的效果。此后IPL在不斷優(yōu)化的同時，增加了雙脈沖和三脈沖，并通過計算機(jī)連續(xù)調(diào)節(jié)強(qiáng)光脈沖寬度，進(jìn)一步提高治療效果。IPL具有適應(yīng)證廣、療效好、耐受性好等特點。目前，IPL已經(jīng)成為國際干眼協(xié)作組對干眼的推薦治療手段之一。

2 IPL眼部治療原理

IPL治療MGD干眼的機(jī)制目前尚不完全清楚，目前較為公認(rèn)的研究理論有以下幾條：

2.1 減少瞼緣毛細(xì)血管 IPL使MGD患者瞼板腺周圍小血管閉塞，減少瞼緣的毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕眼部炎性反應(yīng)。 Gupta等[3]的一項多中心隊列研究涉及100例MGD患者，他們平均每隔3～6周接受4次IPL治療。結(jié)果顯示，MGD患者瞼緣水腫、瞼緣血管增生指數(shù)均減少。Vergés等[4]納入了44例(88只眼)患者，在經(jīng)過IPL治療后，瞼緣分析、瞼板堵塞的數(shù)量、腺體的分泌質(zhì)量和表達(dá)能力均有顯著改善。其中瞼緣毛細(xì)血管擴(kuò)張和瞼緣炎是改善最顯著的兩種。

2.2 減少眼瞼螨蟲數(shù)量 IPL可以減少眼瞼皮膚表面螨蟲的數(shù)量。螨蟲是瞼緣炎及瞼板腺功能障礙的一個重要致病因素。Cheng等[5]對25例MGD患者進(jìn)行了一項回顧性研究，這些患者在42 d的療程中接受了4次IPL治療。他們報告了蠕形螨的根除率為20%，同時，瞼板腺的功能和形態(tài)也有所改善。Zhang等[6]進(jìn)行的單盲、隨機(jī)、對照臨床試驗中，增加了采用茶樹油(TTO)治療蠕形螨的對照組。兩個研究組均顯示蠕形螨感染顯著減少，臨床參數(shù)有所改善。與TTO對照組相比，接受IPL治療的研究組顯示眼表疾病指數(shù)(OSDI)、瞼脂質(zhì)量和淚膜破裂時間(TBUT)顯著改善。兩種治療方法在根除蠕形螨方面效果相似。然而，有研究提出TTO有眼部刺激性和發(fā)紅的不良反應(yīng)[7]。

2.3 促進(jìn)脂質(zhì)分泌 IPL治療過程中局部組織溫度升高，可軟化瞼脂，促進(jìn)瞼脂的分泌。通過改善瞼脂的分泌，使淚膜穩(wěn)定性增加，從而改善干眼癥狀。通過淚膜脂質(zhì)厚度來反映瞼板腺分泌狀態(tài)是目前研究中比較公認(rèn)的方法。Vigo等[8]和Craig等[9]的前瞻性研究報告中顯示，在經(jīng)過IPL治療后，患者在脂質(zhì)層等級、NIBUT和干眼癥狀的主觀自我報告評分方面有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。Arita等[10]研究了31例(62只眼)難治性MGD接受4～8次IPL治療的患者，在最后一次治療4周后，在標(biāo)準(zhǔn)患者評估問卷(SPEED)評分、TBUT、瞼板腺分級等均有明顯改善，74%的眼睛在干涉條紋圖上表現(xiàn)出由1型脂質(zhì)缺乏到正常狀態(tài)的變化，盡管Schirmer檢驗和瞼板腺形態(tài)保仍保持不變。因此IPL對改善MGD患者的瞼板腺分泌狀態(tài)有促進(jìn)作用。

2.4 減輕炎癥反應(yīng) IPL可以減少淚液中的炎癥因子的含量，緩解干眼所致的眼表炎癥。 Liu等[11]在一項研究中，報道了44例MGD患者在3次IPL治療后淚液炎癥標(biāo)志物的變化。結(jié)果顯示淚液中IL-17A、IL-6和前列腺素E2水平下降，其中IL-17A和IL-6在MGD致DED的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，這些炎癥因子的減少與部分臨床癥狀和體征的改善是一致的。Li等[12]收集了IPL治療后的干眼患者的淚液，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，CXCL1、CCL11、TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6顯著降低，TIMP-1顯著升高。

2.5 光化學(xué)調(diào)節(jié)作用 特定波長的IPL可對線粒體產(chǎn)生刺激作用，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞活性[13]。IPL產(chǎn)生光化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈上組分的氧化還原性質(zhì)發(fā)生變化，導(dǎo)致電子傳遞加快，從而增加三磷酸腺苷的產(chǎn)生。三磷酸腺苷的升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度升高，作為信號促進(jìn)細(xì)胞發(fā)育和生長的不同生理反應(yīng)，如成纖維細(xì)胞增殖增加，膠原合成增強(qiáng)和局部血液流動，這些都能改善瞼板腺內(nèi)在結(jié)構(gòu)和循環(huán)。Yin等[14]在一項18例MGD患者的隊列研究中，分析了IPL治療對瞼板腺形態(tài)變化的影響?；颊哌M(jìn)行了3次IPL的治療，對照組接受眼瞼衛(wèi)生治療。盡管OSDI評分、TBUT和瞼板腺功能在兩組中都有所改善，但只有IPL治療組顯示瞼板腺形態(tài)有顯著改善，表現(xiàn)為瞼板腺腺泡的最長直徑、腺體周圍炎癥細(xì)胞陽性率和單位密度均明顯改善，推測IPL可能對瞼板腺微結(jié)構(gòu)有特殊的改善作用。IPL能夠激活成纖維細(xì)胞和增強(qiáng)膠原蛋白的合成這一效應(yīng)可以使與皮膚隨年齡增長而失去剛性和彈性的自然趨勢得以改善，減少眼瞼邊緣位置不佳和不完整的眨眼，改善瞼板分泌減少和眼淚蒸發(fā)增加[15-16]。

3 IPL使用方法

IPL設(shè)備允許調(diào)節(jié)波長、脈沖持續(xù)時間、脈沖間隔和沖量，從而使用量身定制的方法治療不同患者的廣泛病癥，治療強(qiáng)度取決于患者的皮膚類型，IPL波長與光的穿透深度呈正相關(guān)，根據(jù)患者皮膚的類型和狀況，應(yīng)用特定的截止濾波器有助于選擇性地發(fā)射出最佳波長光譜，以針對特定深度的結(jié)構(gòu)。光治療的強(qiáng)度是由Fitzpatrick量表來為患者的皮膚類型打分，F(xiàn)itzpatrick皮膚類型評分為>Ⅳ的受試者不能接受IPL治療，因為它們有導(dǎo)致色素減退和瘢痕的風(fēng)險[17]。IPL的治療禁忌證包括某些自身免疫性疾病、癲癇、皮膚瘢痕史和光敏藥物使用史。除了選擇正確的波長外，治療的效果還依賴于施加到目標(biāo)表面的脈沖的持續(xù)時間、間隔和通量。脈沖傳遞可以單次、兩次或三次重復(fù)，持續(xù)時間通常在0.5～>20 ms之間[18]。

IPL自1994年開始應(yīng)用于臨床，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已經(jīng)更新到目前最新的第五代。國外大多數(shù)IPL設(shè)備使用低強(qiáng)度能量(8.5～20 J/cm2)，設(shè)置為專有的“干眼模式”。在眼睛上放置保護(hù)性眼罩，治療區(qū)域去除化妝品及毛發(fā)，并用超聲波凝膠覆蓋。從內(nèi)眼角到下眼瞼下方的顳區(qū)，治療范圍有輕微的重疊。國內(nèi)以優(yōu)化脈沖技術(shù)和可調(diào)節(jié)技術(shù)為代表的設(shè)備，均可以針對不同適應(yīng)證和不同膚色的患者設(shè)置不同的治療參數(shù)，可調(diào)節(jié)的能量梯度為10～16 J，脈寬為3.5～13 ms，脈沖延遲為40～60 ms。大部分中國人的皮膚類型屬于Ⅲ～Ⅳ型之間，濾光片選擇范圍在560～590 nm之間。在操作上，國內(nèi)專家共識推薦光斑從患者一側(cè)耳際開始照射，沿下瞼盡量靠近瞼緣處行進(jìn)，直至另一側(cè)耳際。每個治療光斑相接且重疊部分不超過10%。

關(guān)于IPL治療后患者應(yīng)該接受的治療并沒有普遍的共識。大多數(shù)研究作者建議患者繼續(xù)使用眼科藥物，如淚液替代品、熱敷和omega-3補充劑。國內(nèi)專家共識推薦IPL照射后配合行瞼板腺按摩，同時建議患者持續(xù)進(jìn)行熱敷治療、使用人工淚液，并做好瞼緣清潔。IPL治療1個療程后需再次做眼表、淚液及瞼板腺功能檢查，以評估治療效果，療程末次IPL治療完成后3～6個月可根據(jù)患者OSDI評分及上述檢測結(jié)果調(diào)整或重新制定治療方案[19]。

在療程方面，目前臨床上關(guān)于IPL治療MGD相關(guān)干眼的治療療程在2～12次之間，隨訪時間也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，存在較大差異。國外文獻(xiàn)報道大多數(shù)IPL治療包括3～4次治療，治療間隔時間為3～6周，隨后，每4～12個月進(jìn)行一個療程，以維持治療效果[20-21]。國內(nèi)專家共識建議初始治療時持續(xù)3～4次作為1個療程，2次間隔時間2～4周，單次療程通常為2～4個月。IPL治療次數(shù)可能因疾病嚴(yán)重程度、患者特點和主觀滿意度而不同。Leng等[22]發(fā)表的meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn) IPL療效受治療次數(shù)和頻率的影響。因此關(guān)于更有效的IPL治療方案，包括治療次數(shù)、治療時間、每個治療之間的時間間隔以及隨訪時間的最佳方案仍需要進(jìn)一步的探索和評估。

4 IPL在MGD干眼中的治療研究

4.1 MGD相關(guān)干眼的IPL治療研究 在早期的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IPL治療MGD患者有明顯療效[9，23]。Yan等[24]研究共納入132例MGD所致干眼患者。實驗組(66例)采用IPL治療，對照組(66例)采用眼瞼腺體按摩結(jié)合熱敷治療。實驗組總有效率為90.2%，對照組總有效率為80.0%，實驗組療效優(yōu)于對照組。隨著時間的推移，兩組中重度異常的瞼板腺質(zhì)量評分、淚河高度、淚液分泌量都有所下降(P<0.05)，但實驗組降低水平優(yōu)于對照組。在滿意度調(diào)查中，接受IPL治療的患者在第7天和第30天滿意度顯著高于對照組(P<0.05)。IPL治療MGD相關(guān)干眼比傳統(tǒng)的瞼板腺按摩結(jié)合熱敷更有效。Li等[25]選擇中重度MGD干眼病患者30例進(jìn)行IPL治療?；颊吒裳郯Y狀均有改善，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚和眼部并發(fā)癥。因此傳統(tǒng)瞼板腺按摩雖然具有類似的、更直接的清除導(dǎo)管梗阻的效果，可以緩解癥狀，但光熱效果似乎對瞼板腺本身的影響更大，經(jīng)過反復(fù)治療，瞼板腺逐漸開始產(chǎn)生正常的瞼脂。與熱敷相比，IPL的光熱效應(yīng)更直接、有效地融化異常的瞼板腺。

雖然IPL在治療MGD干眼上已有療效，可改善患者癥狀，但I(xiàn)PL聯(lián)合治療MGD干眼癥狀的療效是否能使患者獲得更大受益，仍值得探討。

4.2 IPL聯(lián)合瞼板按壓治療研究 瞼板腺按壓(MGX)是一種對瞼板腺施加壓力以幫助其脂質(zhì)排出并清除任何潛在阻塞的技術(shù)。通過分析IPL聯(lián)合瞼板按壓治療MGD和干眼癥的療效，可以更好地了解各種可用的治療方法。

Vegunta等[26]在2015年進(jìn)行了回顧性研究，納入了35例患者接受IPL+MGX治療。結(jié)果表明，89%的患者SPEED問卷得分降低，77%的患者瞼板腺功能改善。Rong等[27]對44例患者進(jìn)行了一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲對照研究。實驗組隨機(jī)選擇患者一只眼進(jìn)行IPL治療，另一只眼接受假性IPL治療并作為對照。每隔4周1次IPL治療，并累計治療3次；另外，雙眼同時用MGX和人工淚液治療，治療周期結(jié)束后，實驗組瞼板腺分泌評分 (MGYSS)、TBUT、SPEED和CFS均有所改善。而對照組僅在SPEED和CFS上有改善(P<0.001)。隨后Rong等[28]對IPL+MGX改善TBUT和瞼板腺功能的長期治療(>6個月)效果進(jìn)行探索。在他們的研究中，28例MGD患者接受了IPL+MGX治療，每4周進(jìn)行一次。治療組TBUT和MGYSS改善更明顯，持續(xù)到隨訪6個月，但9個月后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Arita等[29]將45例MGD患者分為IPL+MGX聯(lián)合治療組與僅MGX治療組。研究顯示IPL+MGX組在治療開始后6～32周，脂質(zhì)層等級明顯改善，而MGX組未見明顯改善。在治療后24～32周，IPL+MGX組LLT、NIBUT、BUT、瞼緣異常與MGX組相比也有明顯改善。提示IPL和MGX聯(lián)合治療可進(jìn)一步改善難治性MGD患者的淚膜穩(wěn)態(tài)，改善眼部癥狀，且維持較長時間。為了進(jìn)一步比較IPL、MGX以及其聯(lián)合治療的效果，Chen等[30]分析100例MGD患者，隨機(jī)分為MGX治療組、IPL治療組和IPL+MGX治療組，在研究中，每組的臨床參數(shù)在3次相同的治療后都有顯著改善。IPL組和IPL+MGX組的療效比MGX組更高、更持久，且IPL+MGX組改善指標(biāo)多于IPL組，持續(xù)時間更長。因此，我們推測MGX在IPL治療中具有協(xié)同作用，提示臨床癥狀嚴(yán)重的患者可考慮采用IPL+MGX的聯(lián)合治療方案。

4.3 IPL聯(lián)合低水平激光療法治療研究 IPL除了和MGX聯(lián)合治療以外，還可以與其他手段相聯(lián)合，如低水平激光療法(low level light therapy， LLLT)。Stonecipher等[31]及 Solomos等[32]進(jìn)行的回顧性研究中，顯示IPL聯(lián)合LLLT治療可顯著提高OSDI評分、TBUT、CFS評分、瞼板腺評分，并減輕瞼板腺功能障礙。Pérez-Silguero等[33]研究了156例患者，接受了4次IPL+LLLT聯(lián)合治療，結(jié)果顯示除了OSDI評分、TBUT、CFS等有所改善；在癥狀嚴(yán)重程度較高的樣本中，治療結(jié)束1年后仍有持續(xù)改善。LLLT的臨床研究仍處于初級階段，但對于常規(guī)治療無法改善病情的患者，可作為一種輔助治療。

5 IPL使用安全性

5.1 IPL安全性研究 目前IPL技術(shù)已廣泛應(yīng)用于皮膚科相關(guān)治療領(lǐng)域，盡管關(guān)于IPL治療MGD及其相關(guān)性干眼的文獻(xiàn)報道還只有少數(shù)，但從報道的結(jié)果來看，其具有明顯的效果和相對較好的安全性。Yurttaser等[34]回顧性分析了43例MGD患者，包括瞼板腺輕度萎縮22例，中度萎縮17例，重度萎縮4例。結(jié)果表明除Schirmer試驗外，治療后輕度和中度萎縮患者的所有干眼參數(shù)均有顯著改善，且效果持續(xù)到12個月的隨訪，但嚴(yán)重萎縮患者在任何時間點的任何參數(shù)均未觀察到顯著改善。在輕度和中度萎縮組，OSDI評分以及NIBUT在1個月時開始改善，而CFS和瞼板腺丟失評分在3個月時出現(xiàn)最早的改變。除4例患者出現(xiàn)暫時性局部紅腫外，未觀察到其他不良事件，IPL能使早期癥狀和體征得到改善，并對瞼板腺產(chǎn)生長期有益的影響。

此外，大部分IPL治療研究主要應(yīng)用于下眼瞼，避免廣譜光穿透到眼內(nèi)組織，這可能會對眼內(nèi)組織造成潛在的損害。盡管如此，有部分研究證實對上眼瞼瞼板腺也是有效和安全的[3]。Li等[25]選擇中重度MGD干眼病患者30例，隨機(jī)分為兩組。A組15例對照組給予正常下瞼IPL治療。B組15例下瞼治療同時進(jìn)行上眼瞼IPL治療。兩組患者干眼癥狀均有改善。B組術(shù)后恢復(fù)優(yōu)于A組，B組患者滿意度良好，A組患者滿意度隨治療時間延長而下降。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚和眼部并發(fā)癥。因此對于上下瞼治療均有良好的安全性和有效性。

5.2 不良反應(yīng)及處理 IPL治療后可能出現(xiàn)眼部或皮膚的不良反應(yīng)，可能與能量密度過高、皮膚敏感性有關(guān)。眼部血供豐富且富含色素，色素沉著的虹膜吸收與IPL相同波長范圍的光，是IPL最易受影響和脆弱的目標(biāo)之一。IPL設(shè)備在使用過程中都有損傷眼組織的風(fēng)險，一般由于忽視眼部保護(hù)等不當(dāng)操作導(dǎo)致。既往研究記錄了與此相關(guān)的眼部并發(fā)癥，包括前葡萄膜炎、永久性虹膜萎縮和瞳孔缺損以及長期的畏光和疼痛，甚至誘發(fā)瞳孔阻滯和繼發(fā)性青光眼[35-36]。除了操作不當(dāng)導(dǎo)致的眼部并發(fā)癥外，該治療還可能出現(xiàn)輕微和短暫的皮膚副作用，如疼痛、紅斑、色素缺失或沉著過度、起泡和淺表結(jié)痂。

由于激光或光源治療對Fitzpatrick得分較高的人具有更大的風(fēng)險，因此我們需確保治療的安全性。Li等[37]在針對深膚色患者(Ⅲ/Ⅳ Fitzpatrick評分)的最佳參數(shù)研究中，比較了相同脈沖設(shè)置、不同濾光器和能量密度(560 nm，16 mJ/cm2vs.590 nm， 14 mJ/cm2)的兩種類型的參數(shù)設(shè)置。術(shù)后最常見的反應(yīng)為紅斑，其中高能量組有超過半數(shù)受試者發(fā)生紅斑，這些紅斑通常在1～3 d內(nèi)消退。兩組在TBUT、OSDI等臨床療效方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而高能量組的不適癥狀更明顯、不良反應(yīng)更多，表明長波長加低能量參數(shù)是Ⅲ/Ⅳ型皮膚患者的更優(yōu)選擇。大齡組(>40歲)受試者中，有3例出現(xiàn)色素沉著，隨訪期間色素沉著未完全消退，而年輕組受試者未發(fā)現(xiàn)色素沉著。其原因可能是大齡受試者的皮膚基礎(chǔ)色素病變更多，導(dǎo)致色素沉著風(fēng)險增加。此外，Toyos等[2]報道在91例患者中14%發(fā)生不良事件，其中2例終止治療。除面部不良反應(yīng)外，還包括結(jié)膜囊腫，飛蚊癥等眼部不良反應(yīng)；大部分眼部腫脹等不良反應(yīng)在1周內(nèi)自行消除。Rong等[27]報道了5例患者在IPL治療過程中出現(xiàn)輕度疼痛和灼燒，1例患者出現(xiàn)部分睫毛脫落。

為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，強(qiáng)烈建議在整個過程中使用眼罩或眼盾。目前，新一代的IPL設(shè)備具有方形脈沖和瞬間冷卻裝置，可降低使用風(fēng)險，但仍需謹(jǐn)慎操作，根據(jù)年齡、全身情況、皮膚狀態(tài)和皮膚色素等進(jìn)行個性化參數(shù)調(diào)節(jié)，減少不良反應(yīng)發(fā)生率。操作者應(yīng)該通過評估患者在治療期間的皮膚反應(yīng)和疼痛反應(yīng)程度來調(diào)整照射能量、脈寬及脈沖延遲，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，可用抗生素軟膏、燙傷膏藥或表皮生長因子治療，并密切觀察后續(xù)變化。

6 展望

IPL為代表的光脈沖療法的出現(xiàn)為MGD干眼患者提供了治療的新選擇，也為眼科醫(yī)師提供了新的治療思路。關(guān)于將IPL用于MGD干眼治療的相關(guān)研究已開展，均表現(xiàn)了明顯的治療效果和良好的安全性，但仍需進(jìn)一步的研究來確定IPL治療的最佳療程和治療方案。

利益相關(guān)聲明：本文作者聲明沒有利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：陳苗搜集文獻(xiàn)和整理文獻(xiàn)，撰寫論文，林麗霞對論文作審閱及定稿。