伴腦白質(zhì)病變聽障兒童人工耳蝸植入研究現(xiàn)狀

方勤 黃健健，2 唐翔龍 唐安洲 譚頌華

人工耳蝸植入(cochlear implantation, CI)是目前先天性重度、極重度感音神經(jīng)性聾(sensorineural hearing loss, SNHL)兒童重獲聽力最主要的方法，但術(shù)后聾兒的聽覺言語康復(fù)效果受多種因素的影響，中樞情況是其中的重要影響因素之一[1,2]。伴大腦異常的先天性重度、極重度感音神經(jīng)性聾患兒并不少見，并且隨著對嬰幼兒聽力篩查、診斷流程的規(guī)范和磁共振成像(MRI)檢查的普及，發(fā)現(xiàn)聽障兒童中樞異常者明顯增多。先天性SNHL患兒中腦白質(zhì)病變(white matter lesion, WML)的發(fā)病率約12.5%～21%[3]，既往對其關(guān)注不足，目前對于伴WML聽障兒童能否行CI及其術(shù)后聽覺言語康復(fù)效果等仍存在爭議。故本文對伴WML兒童CI的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以供參考。

1 腦白質(zhì)病變的診斷

腦白質(zhì)主要由成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞形成髓鞘包繞軸突所構(gòu)成，約占腦容量的一半，和灰質(zhì)共同組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)元之間動(dòng)作電位的傳遞和大腦不同區(qū)域灰質(zhì)交流的基礎(chǔ)。

腦白質(zhì)病變并非一種單獨(dú)的疾病，而是多種疾病引起腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育不良或脫髓鞘改變的總稱。髓鞘的異常改變是腦白質(zhì)病變患兒出現(xiàn)MRI異常信號(hào)的病理基礎(chǔ)。腦白質(zhì)病變的診斷主要依靠MRI，其影像診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在磁共振T2像的腦白質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)高信號(hào)的白色斑片狀影，在T1像時(shí)呈低信號(hào)的灰暗區(qū)，在水抑制成像的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR序列)中為白色斑片狀高信號(hào)；顱腦MRI可直觀顯示腦白質(zhì)病變的大小、范圍、形態(tài)和部位等。對于常規(guī)MRI不易發(fā)現(xiàn)的較小范圍或早期腦白質(zhì)病變，MRI的功能成像，如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等，可提供更早期、更敏感的腦白質(zhì)病變診斷[4,5]。

伴腦白質(zhì)病變患兒臨床表現(xiàn)輕重不一，診斷主要依靠MRI檢查，還需結(jié)合臨床癥狀、生化檢查，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)基因檢測和觀察隨訪等。由于該疾病種類復(fù)雜、不典型病例的存在以及腦組織病理診斷的可行性低等原因，臨床上難以明確診斷，故此類患兒CI術(shù)前的評估、隨訪觀察尤為重要。

2 腦白質(zhì)病變的分類及病因

腦白質(zhì)病變主要分為兩類[6]：一類為腦白質(zhì)病(又稱為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)，影像學(xué)上多表現(xiàn)為廣泛、彌散的病變，隨訪中病變可進(jìn)展?；純嚎杀憩F(xiàn)為言語障礙、認(rèn)知障礙、智力減退、學(xué)習(xí)障礙、行為障礙等。腦白質(zhì)病又分為四類[7]：脫髓鞘病變(包括感染性脫髓鞘、中毒性脫髓鞘、缺氧性脫髓鞘等)、髓鞘發(fā)育不良(如感染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Alexander病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等)、髓鞘發(fā)育延遲和兒童特發(fā)性腦白質(zhì)腦病四類，無論哪型，患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后均不理想，甚至導(dǎo)致部分患兒夭折。第二類為一些原因造成的腦白質(zhì)繼發(fā)性改變，影像學(xué)上表現(xiàn)為散在的斑片狀陰影，并非真正意義上的腦白質(zhì)病。兒童腦白質(zhì)病變主要為這類繼發(fā)性腦白質(zhì)異常[5]。新生兒缺血缺氧、病毒感染及其免疫機(jī)制、早產(chǎn)及低出生體重兒、高膽紅素血癥、腦膜炎等是嬰兒聽力損失的重要非遺傳因素，同樣被認(rèn)為是嬰幼兒腦白質(zhì)病變的主要原因[8～10]。SNHL患兒中WML的發(fā)生率明顯高于無SNHL的兒童[11]，SNHL與WML密切相關(guān)，但兩者間更確切的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)一步探究。

3 SNHL患兒CI術(shù)前MRI檢查的意義

盡管術(shù)前影像學(xué)檢查對選擇合適的人工耳蝸植入病例至關(guān)重要，但目前尚無國際統(tǒng)一的術(shù)前評估策略[12]。顱腦MRI能直觀顯示顱腦、顱神經(jīng)的形態(tài)學(xué)改變，是多種顱腦疾病敏感的影像檢查方法，也是評價(jià)腦白質(zhì)發(fā)育與損傷情況的主要方法[13]。術(shù)前顱腦MRI的意義在于評估可能共存的腦實(shí)質(zhì)異常，提供CT無法顯示的信息。SNHL患兒CI術(shù)前顱腦MRI發(fā)現(xiàn)約20%～40%的患兒有中樞異常[14]，在一些特殊的SNHL人群中更高達(dá)80%[15]。國內(nèi)研究[16]也報(bào)道先天性重度、極重度SNHL患兒中顱腦MRI的異常檢出率高達(dá)43.88%。Proctor等[17]報(bào)道顱腦MRI檢測的個(gè)體異常差別很大，并且具有廣泛的臨床意義。部分嚴(yán)重的異常，如嚴(yán)重的多囊性腦軟化，可能與患者的預(yù)后高度相關(guān)并可能預(yù)示預(yù)后極差，這種情況下人工耳蝸植入將無意義。Yigit等[12]報(bào)道611例受檢者中MRI發(fā)現(xiàn)了11處HRCT不能顯示的病變，其中503例人工耳蝸植入候選患兒中有2例因術(shù)前的MRI檢查結(jié)果改變了植入側(cè)別，7例患兒根據(jù)MRI和CT兩種檢查結(jié)果改變了植入側(cè)別。Jonas等[18]報(bào)道顱腦MRI發(fā)現(xiàn)30%(49/162)的受檢患兒有異常(其中，兩例患者各有兩處獨(dú)立的異常)，其中18%(9/49)的異常不能用已知的既往疾病解釋，2.5%(4/162)需要轉(zhuǎn)診和進(jìn)一步檢查。此外，術(shù)前MRI有助于診斷聽力損失，不僅可以發(fā)現(xiàn)微小聽神經(jīng)瘤，還對先天性巨細(xì)胞病毒感染的中樞改變有較好的回顧性診斷作用[19]，甚至對核黃疸和巨細(xì)胞病毒感染患兒預(yù)測語言言語感知的結(jié)果方面具有重要作用[2,14]，并有助于改善對兒童CI植入者不良聽覺、言語和語言結(jié)局的預(yù)測[20]?，F(xiàn)已有美國FDA批準(zhǔn)植入后不需移除磁鐵可行MRI檢查的人工耳蝸裝置上市,未來CI術(shù)后患者行MRI檢查更加方便。術(shù)前顱腦MRI無偽影干擾，可為CI后的后續(xù)CT、MRI檢查隨訪提供基線，有利于后續(xù)診療處理。

4 腦白質(zhì)病變的分級(jí)評估方法及應(yīng)用

對腦白質(zhì)病變的程度進(jìn)行分級(jí)是研究其病因、與SNHL關(guān)系、CI后康復(fù)效果評估等的重要基礎(chǔ)，然而目前尚無統(tǒng)一的分級(jí)方案，常用的評估方法有體積測量和基于MRI的測評量表。通常腦白質(zhì)病變的體積小于整個(gè)腦白質(zhì)的10%為局灶性病變；若病變超過全部腦白質(zhì)的10%，則為彌漫性病變。體積測量法需要專門的軟件處理數(shù)字化的MRI信息，臨床應(yīng)用受到一定客觀條件的限制。臨床常用的評估量表有Fazekas量表、Scheltens量表、Ylikoski量表、Manolio量表等，這四個(gè)量表具有不同的特點(diǎn)，可以根據(jù)不同的研究目的選用。Fazekas量表分開評估腦室旁和深部的腦白質(zhì)病變，但不涉及病變數(shù)量，簡單易行，信度效度較好，但評估WML的嚴(yán)重程度不全面，對縱向觀察腦白質(zhì)病變的演變及其與臨床表現(xiàn)的關(guān)系的指導(dǎo)意義不大，適合大樣本多中心研究[21]。改良Scheltens量表的評估包括病變的大小、部位及數(shù)量，與腦白質(zhì)病變的體積之間有很好的相關(guān)性，能夠準(zhǔn)確地評估WML的嚴(yán)重程度，與認(rèn)知障礙相關(guān)性好，適合觀察WML的演變及其與臨床特征之間的關(guān)系，但耗時(shí)相對較多[22]。Ylikoski量表將腦室旁和深部白質(zhì)分開評分，評估病灶大小及數(shù)目，其項(xiàng)目定義明確，一致性好，也適合多中心研究[23]。Manolio量表整體評估WML的范圍，不涉及深部WML，故也不能全面評估WML的嚴(yán)重程度。

國內(nèi)馬新春等[23]的評估方法為：如果在側(cè)腦室下角出現(xiàn)高信號(hào)影，病變面積不超過1 cm2為輕度；病變超過1 cm2且在多處出現(xiàn)高信號(hào)灶為中度；病變范圍更廣且伴有運(yùn)動(dòng)障礙則為重度。該方法結(jié)合了影像和臨床癥狀，簡易可行，也被部分學(xué)者采用。

5 伴腦白質(zhì)病變患兒的CI適應(yīng)癥

由于WML病情演變及其對患兒智力、言語發(fā)育、精神等的影響存在不確定性，部分患兒CI術(shù)后效果不佳，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至加重，故伴腦白質(zhì)病變的聽障兒童是否可行CI存在一定爭議。如果人工耳蝸植入術(shù)前評估發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常，應(yīng)予以重視，盡可能診斷清楚屬于哪一種腦白質(zhì)異常，以鑒別腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和其他繼發(fā)的腦白質(zhì)異常改變。腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患兒由于其基礎(chǔ)疾病預(yù)后不良，多伴有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且進(jìn)行性加重，若手術(shù)，術(shù)后聽力言語康復(fù)效果差，現(xiàn)在多主張不適合行CI。

目前對于僅有MRI影像學(xué)的異常，且又不能明確診斷為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，但無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦白質(zhì)異?；純海覈斯ざ佒踩牍ぷ髦改?2013)指出[24]：若MRI發(fā)現(xiàn)有腦白質(zhì)病變，除了排除常規(guī)CI禁忌癥外，需進(jìn)行智力、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及MRI復(fù)查。如果智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育無倒退，除聽力、言語外其他系統(tǒng)功能基本正常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性錐體束征或體征，DWI中腦白質(zhì)病變區(qū)無高信號(hào)，超過6個(gè)月以上的動(dòng)態(tài)觀察病變無擴(kuò)大，則可考慮CI。

對于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或嚴(yán)重WML的患兒，在沒有把握的情況下，一般至少進(jìn)行2年的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和MRI隨訪，若病情穩(wěn)定或明顯好轉(zhuǎn)，方可考慮手術(shù)[23,25]。術(shù)前應(yīng)聯(lián)合小兒神經(jīng)內(nèi)科仔細(xì)評估，并充分與家長溝通病情，告知利弊和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，使其建立合理的期望值，術(shù)后應(yīng)密切注意患兒康復(fù)情況，制定個(gè)性化的康復(fù)方案，力爭取得良好康復(fù)效果。

6 伴WML的先天性SNHL患兒CI的康復(fù)效果

理論上，CI的有效性取決于聽覺傳導(dǎo)通路完整性和中樞聽覺系統(tǒng)對輸入信息的有效處理。髓鞘發(fā)育不良和脫髓鞘病變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元間信號(hào)傳導(dǎo)速度降低，信號(hào)傳遞不良，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元之間的溝通障礙。聽覺、言語、認(rèn)知功能均依賴于廣泛分布的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及其神經(jīng)傳導(dǎo)和處理速度。腦白質(zhì)病變與認(rèn)知、聽力障礙密切相關(guān)[26]。

臨床上雖然有不少伴WML的患兒接受了CI手術(shù)，但目前尚無大樣本多中心的研究，各研究報(bào)道的此類患兒術(shù)后聽力言語康復(fù)效果并不一致。部分研究未區(qū)分WML病變程度，所得結(jié)論差異較大，若不區(qū)分WML的程度，研究對象異質(zhì)性過大，相關(guān)結(jié)論也不足以闡明WML對CI療效的影響。研究[20,30，31]表明：伴WML聽障兒童CI術(shù)后聽覺言語表現(xiàn)與WML評分高度相關(guān)，病變累及的范圍越廣，聽覺和言語康復(fù)效果越差，其中言語康復(fù)效果受WML程度影響更為明顯。伴重度WML聽障兒童靠近聽覺皮層的非主要區(qū)域可能被激活，CI術(shù)后交流模式與對照組不同，聽覺感知、言語表達(dá)和口頭交流能力的改善程度非常有限。但也有研究[19]報(bào)道特定的聽障兒童中腦部病變的嚴(yán)重程度與人工耳蝸植入的效果并不直接相關(guān)，MRI對未來的聽力和言語康復(fù)沒有預(yù)測作用。

伴WML的聽障兒童CI術(shù)后的療效報(bào)道不一致，可能與腦白質(zhì)病變本身具有異質(zhì)性，即WML的病因可能不同、WML病變程度不同、納入患者的種族和地域有差異、樣本量較小、康復(fù)訓(xùn)練情況不同、療效評價(jià)指標(biāo)不一致、術(shù)后隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同且缺乏長時(shí)間隨訪等諸多因素有關(guān)，亟待進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的多中心研究闡明WML病因與CI的療效、WML病情程度與CI的療效等關(guān)系，以便更精準(zhǔn)預(yù)測伴WML聾兒的CI療效。

7 小結(jié)與展望

WML是SNHL患兒在人工耳蝸植入評估過程中觀察到的最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。顱腦及內(nèi)耳MRI對腦實(shí)質(zhì)病變、蝸神經(jīng)發(fā)育不良、早期耳蝸纖維化等的診斷有獨(dú)特優(yōu)勢，但目前尚無統(tǒng)一的CI術(shù)前影像評估策略。經(jīng)過嚴(yán)格評估排除腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的聾兒可行CI，但不同的人工耳蝸中心報(bào)道的療效不盡相同。如何預(yù)防WML的發(fā)生、篩選伴WML聽障兒童和預(yù)測其CI療效，避免進(jìn)行無效植入，仍是亟待關(guān)注和解決的難題。近年來，功能性MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等先進(jìn)的無創(chuàng)MR技術(shù)在顯示中樞微觀結(jié)構(gòu)和功能方面具有常規(guī)MRI所不具備的優(yōu)勢，臨床工作中已逐步開展并日益成熟。DTI可以定量評估聾兒腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CI術(shù)后效果良好的患者在與語言和聽覺通路相關(guān)的大腦區(qū)域表現(xiàn)出更好的神經(jīng)完整性，下丘的各向異性分?jǐn)?shù)值(fractional anisotropy, FA)是影響術(shù)后聽覺行為分級(jí)(CAP)評分的重要因素[32]。fMRI可以評估術(shù)前聾兒皮層激活情況，可用于評估特殊病例的CI候選資格和伴有中樞彌漫性病變患者植入側(cè)別的選擇[33]，還被探索性地用于預(yù)測兒童CI術(shù)后聽覺言語及口語康復(fù)的效果[34,35]。fMRI技術(shù)可以為CI的潛在益處提供客觀證據(jù)，為進(jìn)一步研究和解決伴WML患兒的CI相關(guān)爭議提供了新的方法和思路，相信隨著后續(xù)研究的深入，在不久的將來對于上述爭議問題能有更佳的答案。