兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速的遺傳學(xué)機(jī)制及治療研究進(jìn)展

景冠軍

(北京市海淀區(qū)北下關(guān)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 北京 100081)

CPVT屬于一種罕見(jiàn)且高度惡性的遺傳性心律失常。CPVT以多態(tài)或雙向性室性心動(dòng)過(guò)速(ventricular tachycardia，VT)為主要特點(diǎn)，可在體育鍛煉或情緒壓力由兒茶酚胺觸發(fā)導(dǎo)致發(fā)病，患者通常無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病[1～3]。CPVT多起始于兒童時(shí)期，臨床癥狀主要變現(xiàn)為心悸、頭暈甚至抽搐等，CPVT患者預(yù)后效果個(gè)體差異較大[4]。本研究對(duì)CPVT的遺傳機(jī)制以及臨床治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述，具體如下：

1 臨床診斷

標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)壓力測(cè)試是診斷CPVT最可靠的方法之一。國(guó)際上把平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)作為診斷CPVT的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。室性心律失常出現(xiàn)時(shí)，竇率超過(guò)一個(gè)單獨(dú)的閾值率，通常在心率為110-130bpm時(shí)。當(dāng)竇率進(jìn)一步增加時(shí)，心律失常變得更加復(fù)雜，由早產(chǎn)兒心室復(fù)合物、對(duì)聯(lián)、雙核和雙向或多態(tài)VT組成，常按此順序出現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)、高度可重復(fù)的多態(tài)VT是CPVT的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。當(dāng)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)停止時(shí)，心律失常逐漸消失。超聲心動(dòng)圖是排除結(jié)構(gòu)性心臟病的必要條件。心臟腫瘤、冠狀動(dòng)脈異?；虿煌男募〔⊥ǔ２淮嬖陔s音，而對(duì)于CPVT診斷，還應(yīng)當(dāng)應(yīng)排除電解質(zhì)異常以及使用任何已知的觸發(fā)心律失常的藥物。如果病人的竇性心律在監(jiān)測(cè)過(guò)程中超過(guò)個(gè)人心律失常誘導(dǎo)閾值，24小時(shí)Holter監(jiān)測(cè)可能揭示CPVT典型的心律失常。24小時(shí)Holter監(jiān)測(cè)對(duì)尚未進(jìn)行運(yùn)動(dòng)壓力測(cè)試的年輕、身體活躍的兒童非常有用。

2 遺傳學(xué)機(jī)制

迄今為止，醫(yī)學(xué)研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CPVT的5種相關(guān)致病基因，主要包括RyR2基因突變、集鈣蛋白(Calsequestrin,CASQ2)基因突變、反式2，3烯酰輔酶A還原酶樣蛋白(trans-2,3-enoyl-CoA reductase-like protein,TECRL)基因突變、CaM基因突變、TRDN基因突變，除此之外，還有KCNJ2基因，醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為，該基因可能也屬于CPVT的致病基因。其中，RyR2基因突變屬于CPVT基因突變所有分類中最為常見(jiàn)的一種，突變比例能達(dá)到一半多，但其導(dǎo)致CPVT的相關(guān)機(jī)制并不十分清楚；CASQ2基因突變?cè)贑PVT基因突變所有分類中占比4%左右，其主要存在純合突變和復(fù)合雜合突變兩種方式；TECRL基因突變可能與其R196Q純合突變、雜合突變有關(guān)，可以致使臨床上CPVT與長(zhǎng)QT綜合征的重疊，但是，目前來(lái)看，關(guān)于上述的機(jī)制并不明確；CaM基因突變致使機(jī)體產(chǎn)生CPVT的相關(guān)機(jī)制也并不清楚，但是，其可能與CALM3-A103V的突變有關(guān)；TRDN基因突變會(huì)致使機(jī)體的蛋白表達(dá)減少，在這種情況下，可能會(huì)最終致使機(jī)體發(fā)生鈣超載，從而發(fā)生CPVT[6～10]。CPVT常見(jiàn)遺傳機(jī)制主要包括染色體顯性遺傳(CPVT1)、隱性遺傳(CPVT2)，其中更為常見(jiàn)的1型CPVT(MIM#604772)是由染色體上的心臟Ryanodine受體基因RyR2突變引起的1q42-q43肌漿網(wǎng)鈣釋放缺陷的結(jié)果[11]。在常見(jiàn)染色體隱性變異體中，2型CPVT(MIM#611938)作為一種致病基因，是位于1p13-21染色體上的心臟鈣序列素基因CASQ2。CASQ2為一種鈣緩沖蛋白，在控制肌漿網(wǎng)向胞漿的鈣釋放中起著積極的作用。到目前為止，RyR2基因有70多個(gè)已知突變，與CPVT相關(guān)的CASQ2基因有7個(gè)已知突變。在<2%的CPVT患者中，RyR2基因的突變已在大約50%案例和CASQ2基因中被發(fā)現(xiàn)，其他未知的CPVT基因可能存在。

3 治療和預(yù)后

未經(jīng)治療的CPVT病例在20-30歲時(shí)的累積死亡率為30-50%，因此CPVT患者需及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)呐R床治療，以提高其生存率[12]。臨床上治療CPVT的主要方式包括藥物治療、手術(shù)治療、基因治療3種，其中，藥物治療是CPVT患者的主要治療方式，目前臨床把β-抗腎上腺素能藥物作為其首選藥物。β-受體阻滯劑是有效的預(yù)防暈厥再發(fā)作的藥物，CPVT患者需要終身應(yīng)用。對(duì)于部分實(shí)施過(guò)心臟驟停、持續(xù)VT或切分術(shù)的患者，盡管β-阻滯劑具備一定的臨床療效，但植入式心臟復(fù)律除顫器仍是十分關(guān)鍵的。規(guī)律的藥物對(duì)于提高CPVT患者的存活率十分關(guān)鍵，因?yàn)榧词股倭艘粍┮部赡軐?dǎo)致心律失常，并增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)和Holter監(jiān)測(cè)可能有助于幫助確定CPVT患者的β抗腎上腺素使用劑量，通過(guò)藥物來(lái)控制心律失常。該藥物的目的是避免CPVT的心率超過(guò)閾值心率，一些研究報(bào)告了β-抗腎上腺素能藥物能夠有效的預(yù)防心血管事件，然而，也有一些臨床研究報(bào)告了其治療后仍存在高復(fù)發(fā)率情況，甚至猝死[13]。盡管鈣通道拮抗劑聯(lián)合β抗腎上腺素藥物已被證明能顯著減少CPVT患者運(yùn)動(dòng)引起的室性心律失常，但目前臨床對(duì)影響患者用藥后的療效的因素尚未明確。

4 總結(jié)

CPVT是一種在沒(méi)有心臟結(jié)構(gòu)缺陷的情況下所發(fā)生的惡性遺傳性心臟心律失常，具備較高的死亡率[14]。CPVT患者多經(jīng)歷了室性心律失常、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、情緒緊張或接觸過(guò)兒茶酚胺，除了典型的臨床案例外，也有非典型CPVT病例的報(bào)道，如合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)或睡眠中突然死亡[15]。CPVT的臨床診斷相對(duì)較為困難，尤其是嬰幼兒患者。當(dāng)遇到類似癥狀時(shí)，應(yīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)心電圖和Holter監(jiān)測(cè)，而CPVT不能通過(guò)靜息心電圖或其他心臟研究診斷。有時(shí)，運(yùn)動(dòng)引起的心律失常只能在第一次切分發(fā)作后延遲數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間后才能表現(xiàn)出來(lái)，這強(qiáng)調(diào)了在高度懷疑CPVT時(shí)反復(fù)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)的必要性。在新的CPVT診斷的情況下，必須將評(píng)估擴(kuò)大到其他家庭成員，以尋找其他潛在的CPVT患者。在已知基因突變的情況下，通過(guò)基因檢測(cè)篩選家庭成員是可能的。在大多數(shù)CPVT病例中，β-抗腎上腺素能藥物可以預(yù)防癥狀。藥物治療在所有CPVT病例中均有提示，包括診斷為CPVT基因缺陷的無(wú)癥狀患者。但是關(guān)于CPVT患者的遺傳機(jī)制以及影響其藥物治療效果的因素仍有待臨床進(jìn)一步研究。