肥胖癥射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的炎癥機(jī)制與治療進(jìn)展

潘廣梅 彭鑫森 劉強(qiáng) 李躍偉 孫明慧 張玉平 呂定超

(1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬長治市人民醫(yī)院急診科，山西 長治 046000；3.長治醫(yī)學(xué)院附屬長治市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 長治 046000)

心力衰竭(heart failure， HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是多種病因?qū)е滦墓δ軗p害的慢性階段[1]。其中，約一半HF為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)，且其發(fā)病率居高不下[2]。盡管HFpEF的心血管死亡率低于射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，但其再次住院率高，生活質(zhì)量差，以及可能轉(zhuǎn)化為HFrEF，因此成為研究熱點(diǎn)[3]。HFpEF病因眾多，肥胖癥是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。肥胖癥HFpEF目前機(jī)制尚不明確，炎癥可能是其主要機(jī)制[2]。此外，由于其復(fù)雜的病理生理機(jī)制，導(dǎo)致缺乏有效的治療方法?，F(xiàn)就肥胖癥HFpEF的炎癥機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 肥胖癥HFpEF的炎癥機(jī)制

1.1 肥胖癥通過全身炎癥促進(jìn)HFpEF的發(fā)生和發(fā)展

越來越多的證據(jù)表明，系統(tǒng)性促炎狀態(tài)(主要由肥胖癥和代謝應(yīng)激引起)是HFpEF病理生理學(xué)的主要決定因素之一[4]。肥胖癥可引起三種HF：HFrEF、高心輸出量HF和HFpEF[5]，三種HF均有醛固酮增多及水鈉潴留，但只有病態(tài)肥胖癥患者才會(huì)出現(xiàn)容量超負(fù)荷的表現(xiàn)，大多數(shù)肥胖癥患者的HF僅表現(xiàn)為心臟容積輕度增加[6]。因此，這些特征很難解釋過度血流動(dòng)力學(xué)壓力是此類患者的主要病因，尤其對(duì)于HFpEF。研究表明，HFpEF主要病理特征之一為心肌炎癥及纖維化[2]，而肥胖癥中炎癥對(duì)心肌的損傷及纖維化作用，導(dǎo)致心室的擴(kuò)張性受損符合HFpEF臨床特征的表現(xiàn)[7]。其次，肥胖癥患者循環(huán)中炎癥因子水平升高，包括瘦素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1和IL-6等，這些炎癥因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞激活，改變基質(zhì)金屬蛋白酶活性，促進(jìn)膠原蛋白增加和其他基質(zhì)蛋白沉積，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化和左心室肥大，這種重塑和病理改變最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量下降[8]。Reddy等[9]在對(duì)RELAX試驗(yàn)(5型磷酸二酯酶抑制劑在HFpEF中改善臨床狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力的研究)進(jìn)行二次分析時(shí)表明，與非肥胖癥HFpEF組相比，肥胖癥HFpEF組血清C反應(yīng)蛋白和尿酸水平顯著升高。此外，HFpEF患者的心肌氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)增加，且在其患者的心內(nèi)膜心肌活檢中已證實(shí)炎癥細(xì)胞的募集[10]。因此，以上發(fā)現(xiàn)均證實(shí)肥胖癥通過全身炎癥促進(jìn)HFpEF的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 心外膜脂肪組織可能作為全身炎癥的局部轉(zhuǎn)換器促發(fā)心肌炎癥

HFpEF的病理特點(diǎn)為心肌炎癥及心肌纖維化，這可能是高度局部事件。肥胖癥作為一種全身炎癥性疾病，它是如何通過局部作用造成心肌的損傷呢？有趣的是，肥胖癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等慢性全身性炎癥都伴隨著心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)的顯著積聚[11]。此外，一項(xiàng)納入1 248例患者的薈萃分析[12]結(jié)果顯示，與無HF組相比，HFpEF組的EAT顯著增加。因此，EAT的局部炎癥反應(yīng)可能為導(dǎo)致心功能不全的潛在機(jī)制[13]。

EAT與心臟的關(guān)系比與總脂肪的關(guān)系更密切。EAT位于冠狀動(dòng)脈的主要分支、心房、右心室游離壁和左心室心尖部，與下面的心肌之間無明顯的解剖邊界，二者共享一個(gè)微循環(huán)，這使得EAT中產(chǎn)生的脂肪因子和間充質(zhì)細(xì)胞能遷移到并直接影響鄰近的心肌[13]。由此可見，EAT的解剖位置決定了其與心臟的關(guān)系比與總脂肪的關(guān)系更密切。

肥胖癥時(shí)EAT通過分泌各種脂肪因子影響心肌。EAT在健康時(shí)滋養(yǎng)心肌，但在超重或肥胖癥時(shí)，它轉(zhuǎn)變?yōu)獒尫糯傺仔灾疽蜃拥膱?chǎng)所，分泌TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1和抵抗素等[14]。這些炎癥因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤，破壞微血管系統(tǒng)，激活促纖維化途徑，從而造成心肌損傷[15]。此外，在肥胖癥患者中，EAT的游離脂肪酸超載，β氧化被過度激活，導(dǎo)致產(chǎn)生活性氧和損傷肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶的活性，從而導(dǎo)致舒張功能障礙[16]。因此，肥胖癥時(shí)EAT從營養(yǎng)來源轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y和纖維化的病灶，分泌各種炎癥因子，直接影響心肌。

綜上所述，EAT可能作為全身炎癥的轉(zhuǎn)換器，介導(dǎo)肥胖癥HFpEF的發(fā)生和發(fā)展。首先，EAT作為心臟最相關(guān)的脂肪庫，其在肥胖癥等相關(guān)炎癥疾病時(shí)具有促炎特性，分泌多種炎癥因子作用于心肌，引起心肌炎癥及纖維化，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力下降[13]。其次，肥胖癥患者的心肌纖維化程度與EAT厚度相關(guān)，而EAT厚度與全身炎癥相關(guān)[13]，Obokata等[17]研究表明與非肥胖癥HFpEF患者相比，肥胖癥HFpEF患者的EAT厚度增加了20%。第三，肥胖癥是一種慢性全身炎癥性疾病，心肌炎癥是局部事件，肥胖癥時(shí)引起EAT的炎癥反應(yīng)，直接影響心肌[18]。總之，不管全身炎癥的來源是什么，EAT作為全身炎癥的轉(zhuǎn)換器，導(dǎo)致鄰近心肌的炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致心臟功能障礙。因此，EAT有望成為其治療的靶點(diǎn)。

1.3 炎癥可能導(dǎo)致HFpEF的微循環(huán)障礙

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙是HFpEF的另一病理特征，肥胖癥患者中升高的炎癥因子可能通過影響血管內(nèi)皮功能而導(dǎo)致這一病理改變。首先，有研究[19]表明肥胖癥患者循環(huán)中水平升高的炎癥因子可促進(jìn)活性氧增加，活性氧導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮活性下降，從而打破微血管收縮和舒張功能的平衡，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。而在HFpEF中，多項(xiàng)研究[20]證明活性氧增加，一氧化氮活性以及利用度下降。近期一項(xiàng)對(duì)41例HFpEF患者行冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估冠狀動(dòng)脈血管活性的研究[21]也顯示，24%的HFpEF患者存在血管內(nèi)皮依賴性微循環(huán)障礙。因此，當(dāng)把肥胖與HFpEF聯(lián)系起來時(shí)，有理由認(rèn)為炎癥可能通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞正常舒縮功能而導(dǎo)致HFpEF的微循環(huán)障礙。其次，肥胖癥的炎癥可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥，從而降低相鄰心肌細(xì)胞中環(huán)單磷酸鳥苷含量以及蛋白激酶G活性，低蛋白激酶G活性導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和心臟間質(zhì)纖維化，最終出現(xiàn)左心室舒張功能障礙[22]。因此，在肥胖癥HFpEF患者中，炎癥導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙而引起心內(nèi)膜缺血，長期缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞僵硬、心肌肥厚和間質(zhì)纖維化，最終出現(xiàn)HFpEF[20]。

2 肥胖癥HFpEF的治療

由于肥胖癥HFpEF的病理生理機(jī)制高度復(fù)雜，對(duì)其尚無確定有效的治療方法，目前主要側(cè)重于生活干預(yù)、體重控制和藥物治療。

2.1 限制熱量和減輕體重

限制熱量攝入和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善肥胖癥HFpEF的心臟重構(gòu)、舒張功能以及生活質(zhì)量[23]。一項(xiàng)對(duì)100例HFpEF的肥胖癥患者進(jìn)行20周的熱量限制或有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的研究[24]表明，無論何種方式均增加了峰值運(yùn)動(dòng)攝氧量，且隨著熱量限制的增加，左心室質(zhì)量指數(shù)和相對(duì)室壁厚度均減小，心室舒張?jiān)缙诔溆俣茸畲笾?舒張晚期充盈速度最大值的比值增加。此外，在一項(xiàng)納入436例HFpEF患者(大多是超重或肥胖癥)的薈萃分析[25]同樣顯示，與對(duì)照組相比，12～24周的步行或騎自行車形式的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著改善了患者的峰值運(yùn)動(dòng)攝氧量、6分鐘步行試驗(yàn)距離和生活質(zhì)量。因此，限制熱量攝入和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在肥胖癥HFpEF患者中顯示出良好的臨床效果。

然而，減輕體重是否對(duì)肥胖癥HFpEF患者長期預(yù)后有利則存爭(zhēng)議。最近一項(xiàng)通過干預(yù)生活方式對(duì)平均體重指數(shù)(body mass index，BMI)為40.8 kg/m2的HFpEF患者進(jìn)行減肥的研究[26]結(jié)果顯示，15周后平均BMI下降約2.04 kg/m2，顯著改善了患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力，但此研究未收集患者長期預(yù)后的數(shù)據(jù)。此外，多項(xiàng)研究表明，在重度肥胖癥患者中(BMI≥40 kg/m2)，手術(shù)快速減肥方法可逆轉(zhuǎn)患者左心室肥大并且改善左心室收縮能力[27]，但這些研究并未專門針對(duì)合并HFpEF的肥胖癥患者。因此，鑒于目前提出的肥胖悖論，減輕體重是否對(duì)肥胖癥HFpEF患者長期預(yù)后有利尚不明確。近期一項(xiàng)基于社區(qū)的觀察性研究[28]顯示，在6 916例HFpEF患者中，經(jīng)44個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，BMI與全因死亡率之間呈U形關(guān)系，BMI為35 kg/m2時(shí)的HFpEF患者全因死亡率最低。另外，Li等[29]的薈萃分析也顯示，HFpEF患者的BMI與其全因死亡率呈U形關(guān)系，當(dāng)BMI為32～34 kg/m2時(shí)，全因死亡率最低。綜上所述，減輕體重短期內(nèi)可改善肥胖癥HFpEF患者的臨床癥狀，但對(duì)于其長期預(yù)后尚不明確，BMI>35 kg/m2的肥胖癥HFpEF患者減輕體重可能改善其長期預(yù)后。

2.2 腦啡肽酶抑制劑

基于利尿鈉肽具有抗炎、抑制心肌纖維化以及促進(jìn)毛細(xì)血管生成的作用，腦啡肽酶抑制劑被建議作為肥胖癥HFpEF的潛在靶向藥物[30]。最近在肥胖和代謝性心臟病小鼠中進(jìn)行的研究[31]顯示，與單獨(dú)使用纈沙坦相比，使用沙庫巴曲纈沙坦治療4個(gè)月后顯著改善了小鼠的舒張功能障礙、間質(zhì)纖維化以及氧化應(yīng)激。然而，在一項(xiàng)4 822例HFpEF患者參加的試驗(yàn)中，沙庫巴曲纈沙坦組與纈沙坦組相比未能降低HF的住院率[32]，這可能是由于研究中HFpEF的病因多樣性，以及病態(tài)肥胖癥患者(BMI>40 kg/m2)被排除在試驗(yàn)之外。此外，有研究[33]表明，利尿鈉肽的循環(huán)水平與EAT厚度呈負(fù)相關(guān)，并能將EAT從病理狀態(tài)恢復(fù)到健康狀態(tài)，從而增強(qiáng)它的營養(yǎng)功能。因此，在肥胖癥HFpEF患者中應(yīng)用腦啡肽酶抑制劑有望改善全身炎癥和減輕EAT的炎癥反應(yīng)。

2.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

多項(xiàng)研究[7]表明鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可減輕氧化應(yīng)激、心肌炎癥及纖維化，因此，其可改善肥胖癥HFpEF的臨床結(jié)果。最近對(duì)醛固酮受體拮抗劑試驗(yàn)性治療HFpEF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)二次分析[34]結(jié)果顯示，與其他組的HFpEF患者相比，合并肥胖癥組的HFpEF患者心血管死亡、心搏驟停以及因HF需住院治療的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。此外，Elkholey等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖癥HFpEF患者中，平均隨訪3.4年后，與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯治療組的主要終點(diǎn)事件減少了39%，并且當(dāng)把BMI做為連續(xù)性變量在螺內(nèi)酯組進(jìn)行分析時(shí)顯示，BMI為33 kg/m2時(shí)螺內(nèi)酯可顯著降低心血管死亡率。其次，鑒于醛固酮可促進(jìn)EAT的炎癥反應(yīng)，拮抗其受體可能減輕EAT的炎癥反應(yīng)[33]。因此，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑有望成為肥胖癥HFpEF患者的治療藥物。

2.4 降血糖類藥物

降血糖類藥物可減少EAT厚度以及減輕EAT的促炎反應(yīng)，使其可能成為肥胖癥HFpEF患者的靶向藥物之一。2021年一項(xiàng)薈萃分析[36]顯示：接受鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium-glucose linked transporter，SGLT-2)抑制劑治療的患者EAT顯著減少。Sato等[37]研究表明，與對(duì)照組相比，使用達(dá)格列凈治療6個(gè)月后，TNF-α水平和EAT體積顯著下降。盡管以上研究均是在糖尿病患者中進(jìn)行，但鑒于肥胖癥與糖尿病同為代謝性疾病，均可引起EAT的炎癥反應(yīng)，因此，SGLT-2抑制劑可能同樣減輕肥胖癥HFpEF患者EAT的炎癥反應(yīng)。此外，近期一項(xiàng)納入5 988例HFpEF患者(平均BMI為29.77 kg/m2)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[38]中，恩格列凈可降低患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，以上證據(jù)表明，SGLT-2抑制劑可能成為這類患者的治療藥物之一。

其他降血糖類藥物，包括胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑和噻唑烷二酮類等也可能減輕EAT的炎癥反應(yīng)。Ziyrek等[39]研究表明，二甲雙胍單藥治療3個(gè)月可使EAT厚度減少10%。此外，二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物均可減少EAT中促炎細(xì)胞因子的分泌，并改善內(nèi)皮功能[13]。然而，對(duì)于胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4抑制劑則存在爭(zhēng)議。有研究[13，40]表明胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4抑制劑可減少EAT的厚度，但不能改善脂肪細(xì)胞的促炎特性，甚至二肽基肽酶-4會(huì)對(duì)EAT的炎癥狀態(tài)產(chǎn)生不利影響，從而可能導(dǎo)致心肌纖維化。因此，二甲雙胍以及噻唑烷二酮類可能對(duì)肥胖癥HFpEF有效，而其他兩種藥物則需進(jìn)一步研究。

2.5 他汀類藥物

他汀類藥物可減輕心肌炎癥、心肌纖維化以及EAT的炎癥反應(yīng)，其可能對(duì)肥胖癥HFpEF有效。近期一項(xiàng)納入193例主動(dòng)脈狹窄患者的多中心研究[41]表明，與未使用阿托伐他汀組相比，使用組的EAT厚度顯著減少，并且經(jīng)EAT活檢證實(shí)其分泌的炎癥因子減少。此外，Raggi等[42]同樣證明，使用他汀類藥物1年后的胸部CT顯示EAT減少，而這一作用與降脂無關(guān)。另外，他汀類藥物可改善肥胖癥HFpEF的微循環(huán)障礙以及心室充盈壓[43]。因此，他汀類藥物除降脂作用外，其抗炎作用也可能使其在肥胖癥HFpEF中獲益。

2.6 抗炎類藥物

鑒于炎癥是肥胖癥HFpEF的主要機(jī)制，抗炎類藥物可能對(duì)肥胖癥HFpEF有效，但目前針對(duì)肥胖癥HFpEF應(yīng)用此類藥物治療的研究較少。有研究[13]表明，抗IL-1β單克隆抗體(卡那單抗)、甲氨蝶呤和秋水仙堿均可降低血液循環(huán)中IL-6、IL-12和TNF-α水平，甚至可減輕EAT的炎癥反應(yīng)。此外，Everett等[44]對(duì)既往有心肌梗死和高敏C反應(yīng)蛋白≥2 mg/L的患者的研究顯示，卡那單抗可降低HF住院率以及HF死亡的復(fù)合終點(diǎn)。因此，以上藥物可能對(duì)肥胖癥HFpEF患者有效，但未來需針對(duì)此類患者的大量臨床研究來證實(shí)。

3 結(jié)論

肥胖癥HFpEF的病理生理機(jī)制高度復(fù)雜。第一，肥胖癥可能通過全身炎癥促進(jìn)HFpEF的發(fā)生和發(fā)展；第二，EAT作為全身炎癥的局部轉(zhuǎn)換器促發(fā)心肌炎癥從而導(dǎo)致HFpEF，EAT可能成為其藥物治療的靶點(diǎn)；第三，炎癥可能導(dǎo)致HFpEF的微循環(huán)障礙。對(duì)于其治療，限制熱量以及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能有效，但減輕體重則存在爭(zhēng)議，減輕體重短期內(nèi)可改善患者的臨床癥狀，但對(duì)于其長期預(yù)后尚不明確，超過一定BMI范圍的肥胖癥HFpEF患者通過減輕體重可能降低其全因死亡率。此外，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、降血糖類藥物、他汀類藥物和抗炎類藥物均顯示出對(duì)減輕EAT的炎癥反應(yīng)有效。目前針對(duì)肥胖癥HFpEF的研究較少，未來需開展更多針對(duì)這類患者的臨床研究。