冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架植入術(shù)后限期行非心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗血小板治療研究進(jìn)展

美合日阿依·約麥爾 孟丹心 李益民 黃進(jìn)

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 211166；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210029)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)是指經(jīng)導(dǎo)管通過各種方法擴(kuò)張狹窄的冠狀動(dòng)脈，從而達(dá)到解除狹窄和改善心肌血供的治療方法。目前，藥物洗脫支架(drug-eluting stent， DES)的植入廣泛應(yīng)用于臨床。PCI后進(jìn)行一定時(shí)間的雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT)是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成并減少缺血事件的關(guān)鍵。中國(guó)的PCI技術(shù)發(fā)展迅猛，每年P(guān)CI例數(shù)已接近100萬，接受DAPT的患者數(shù)量也隨之快速增長(zhǎng)[1]。有研究結(jié)果顯示：約3.5%的患者需在PCI后的前6個(gè)月行非心臟手術(shù)[2]，12個(gè)月內(nèi)行非心臟手術(shù)的患者占比為5%～10%[3]?；颊叻每寡“逅幨菄中g(shù)期發(fā)生出血事件的重要因素，若停用則可使血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，臨床上如何更好地選擇治療策略至關(guān)重要。然而國(guó)內(nèi)外指南在患者接受手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)以及圍手術(shù)期抗血小板治療方案的選用上存在差異[4-6]?，F(xiàn)擬重點(diǎn)針對(duì)冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后單純抗血小板治療而不合并抗凝治療的患者，限期內(nèi)行非心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗血小板治療方案的選擇進(jìn)行闡述。

1 常見抗血小板藥

1.1 環(huán)氧酶抑制劑

環(huán)氧酶抑制劑的代表藥物主要為阿司匹林，其可通過不可逆地抑制環(huán)氧化酶影響血小板聚集。它可使環(huán)氧化酶第530位的絲氨酸殘基乙?；茐牧嗣富罨行?，抑制前列腺素G2和前列腺素H2的形成，從而阻斷血栓烷A2的生成，以此發(fā)揮其抗血小板作用，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥。阿司匹林的半衰期短，為15～20 min，達(dá)峰時(shí)間為0.3～2 h，由腎臟代謝，因此使用時(shí)需考慮腎功能情況。

1.2 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12是ADP作用于血小板表面上的一種G蛋白耦聯(lián)受體，也是ADP阻斷藥的作用靶點(diǎn)。P2Y12受體拮抗劑是一類作用于血小板受體，對(duì)ADP引起的血小板聚集起抑制作用的藥物。臨床上常見的P2Y12受體拮抗劑有噻吩吡啶類(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶類(替格瑞洛)。氯吡格雷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物后，與血小板P2Y12受體不可逆地結(jié)合，從而抑制血小板的聚集，其由肝臟代謝，半衰期為8 h。替格瑞洛屬于新型P2Y12受體拮抗劑，無需代謝活化，直接且可逆性地抑制血小板P2Y12受體，其抗血小板功能的強(qiáng)度要高于氯吡格雷，起效更快，需0.5～4 h，平均半衰期為7.2 h，停藥后接受手術(shù)的等待時(shí)間更短。

1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)是血小板表面的受體，其與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集和血栓形成最終的共同途徑。其主要介導(dǎo)纖維蛋白原、血管性血友病因子和玻璃粘連蛋白與血小板的結(jié)合，從而使血小板發(fā)生交聯(lián)，引起血小板聚集。目前臨床上常用的GPⅡb/Ⅲa抑制劑主要有替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗。(1)替羅非班可阻斷血小板的交聯(lián)和纖維蛋白原與血小板的相互作用，從而產(chǎn)生抗血小板作用，在靜脈注射后5 min內(nèi)達(dá)到>90%的血小板聚集抑制作用。替羅非班的生物半衰期很短，為1.4～1.8 h，血小板活性在停藥后4～8 h內(nèi)恢復(fù)。(2)依替巴肽可逆地與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，在給藥5 min內(nèi)對(duì)血小板聚集的抑制率>80%，血漿半衰期為2～3 h，停藥后約4 h血小板活性開始恢復(fù)[7]。(3)阿昔單抗特異性地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板凝集，血漿半衰期約為10 min。阿昔單抗的劑量為0.2 mg/kg時(shí)，至少可阻斷80%以上的GPⅡb/Ⅲa受體。

1.4 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑中的主要代表藥物為西洛他唑，其通過抑制磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度上升，使動(dòng)脈血管擴(kuò)張，防止血管閉塞。

1.5 其他抗血小板藥

沙格雷酯是一種5-羥色胺受體拮抗劑，可與5-羥色胺2受體特異性結(jié)合，從而抑制血小板的聚集，臨床上可輔助阿司匹林行抗血小板治療。血栓烷合成酶抑制劑的主要代表藥物為奧扎格雷，可抑制血栓烷A2并促進(jìn)前列環(huán)素的產(chǎn)生，達(dá)到抑制血小板聚集的目的。前列環(huán)素是一種血小板腺苷酸環(huán)化酶刺激劑，能抑制多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集，同時(shí)又能擴(kuò)張小血管。

2 圍手術(shù)期抗血小板應(yīng)用相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

2.1 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

患者在進(jìn)行非心臟手術(shù)前，需由各學(xué)科專家綜合評(píng)估其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)最新共識(shí)[5]建議在進(jìn)行評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)關(guān)注患者的臨床證據(jù)、造影證據(jù)以及手術(shù)距離PCI的時(shí)間。缺血風(fēng)險(xiǎn)升高的臨床證據(jù)包括此次PCI時(shí)表現(xiàn)為急性冠脈綜合征以及既往多次心肌梗死病史等，造影證據(jù)則包含長(zhǎng)支架或多個(gè)支架以及重疊支架等。有研究[8-9]顯示PCI后4～6周內(nèi)手術(shù)，血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最高，而6個(gè)月后趨于穩(wěn)定。擇期非心臟手術(shù)最好應(yīng)推遲至金屬裸支架植入30 d后、DES植入6個(gè)月后進(jìn)行。然而，無論是繼續(xù)還是停止抗血小板治療，侵入性外科手術(shù)都會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致促炎和高凝狀態(tài)，使患者容易出現(xiàn)血栓并發(fā)癥[6]。Cao等[10]在最近一項(xiàng)回顧性分析中納入747例PCI后1年內(nèi)行非心臟手術(shù)患者，評(píng)估了圍手術(shù)期抗血小板藥中斷者(n=343)與未停藥者(n=404)不同的臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，停用抗血小板藥本身與增加主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)(3.8% vs 3.5%，P=0.617)。Smilowitz等[2]的研究納入7 696例PCI后6個(gè)月內(nèi)因非心臟手術(shù)再次入院的患者，評(píng)估了不同基礎(chǔ)疾病下行PCI后圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，在因急性心肌梗死和因穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病行PCI的患者中，圍手術(shù)期死亡或心肌梗死的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.2% vs 8.0%，P=0.84)。

2.2 出血風(fēng)險(xiǎn)

手術(shù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上決定著后續(xù)的抗血小板治療方案。出血風(fēng)險(xiǎn)將由患者自身出血風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)共同決定，前者可參考PRECISE-DAPT評(píng)分[11]，共包括5個(gè)預(yù)測(cè)因子，分別為年齡、基線血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐清除率以及既往出血，評(píng)分≥25分即可認(rèn)定為高出血風(fēng)險(xiǎn)，而后者目前尚無明確的參考標(biāo)準(zhǔn)，公認(rèn)的高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)有神經(jīng)外科手術(shù)、骨科髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和泌尿外科腎部分切除術(shù)等。Cao等[10]依據(jù)2014 年ESC/ESA有關(guān)非心臟手術(shù)指南[4]，根據(jù)手術(shù)類型將非心臟手術(shù)分為高危、中危和低危，其中高危包括肝臟切除、腎上腺切除和肺移植等，中危包括脾切除和食管裂孔疝修補(bǔ)等，低危包括乳房表面手術(shù)和甲狀腺切除等。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)30 d心血管死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的大致估計(jì)，結(jié)果顯示，中危組(n=311)與低危組(n=347)MACE發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.2% vs 2.9%，P=0.804)，出血事件發(fā)生率則顯著增加(13.8% vs 5.8%，P=0.001)；而高危組(n=89)與低危組在上述不良事件上均有差異，出血事件發(fā)生率更顯著(7.9% vs 2.9%，P=0.038；25.8% vs 5.8%，P<0.001)。行緊急手術(shù)患者(n=654)的MACE發(fā)生率與出血事件發(fā)生率相比擇期手術(shù)患者(n=93)要高(11.8% vs 2.5%，P<0.001；32.3% vs 8.6%，P<0.001)。此研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)可能主要與預(yù)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)的緊迫性相關(guān)。Smilowitz等[2]的研究結(jié)果同樣提示緊急或急診手術(shù)患者的MACE發(fā)生率高于擇期手術(shù)患者(10.3% vs 5.0%，P<0.001)，PCI后第1個(gè)月內(nèi)行非心臟手術(shù)的死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)最大。

3 圍手術(shù)期抗血小板藥的應(yīng)用

3.1 DAPT持續(xù)時(shí)間

對(duì)于行PCI后的患者，理論上應(yīng)在完全完成DAPT后進(jìn)行選擇性非心臟手術(shù)，但在面臨需限期行非心臟手術(shù)患者時(shí)，如何制定圍手術(shù)期抗血小板治療方案也成了一大難題。至今，DAPT的最佳持續(xù)時(shí)間仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。延長(zhǎng)DAPT的使用時(shí)間降低了缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)，但增加了出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定DAPT的持續(xù)時(shí)間時(shí)必須仔細(xì)考慮缺血和出血危險(xiǎn)之間的關(guān)鍵權(quán)衡[12]。2018年ESC/EACTS指南[13]建議穩(wěn)定性冠心病患者行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后無論支架類型如何，推薦持續(xù)6個(gè)月DAPT。而2016年ACC/AHA指南[14]建議對(duì)于穩(wěn)定性缺血性心臟病患者，金屬裸支架植入術(shù)后持續(xù)1個(gè)月DAPT，DES植入術(shù)后維持6個(gè)月DAPT。ESC/EACTS指南[13]和ACC/AHA指南[14]均建議急性冠脈綜合征患者至少接受12個(gè)月的DAPT，隨后進(jìn)行阿司匹林單一治療。對(duì)于接受DAPT的患者，阿司匹林的推薦日劑量為81 mg(75～100 mg)?！?021 ACC/AHA/SCAI冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建指南》[15]提出在行PCI的患者中，較短時(shí)間的DAPT(1～3個(gè)月)是合理的，隨后過渡到P2Y12抑制劑單一治療，以降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。但該試驗(yàn)未評(píng)估支架內(nèi)血栓形成的差異。在最近的國(guó)內(nèi)外指南[1，15]中，植入DES的穩(wěn)定性缺血性心臟病患者術(shù)后至少維持DAPT 6個(gè)月、急性冠脈綜合征患者術(shù)后至少維持DAPT 1年的觀點(diǎn)仍為ⅠA類推薦。

3.2 抗血小板藥停藥方案

《2016 ACC/AHA冠心病患者雙抗療程指南更新要點(diǎn)》[14]建議植入金屬裸支架術(shù)后4～6周或植入DES術(shù)后6個(gè)月可停用抗血小板藥行非心臟手術(shù)，且建議圍手術(shù)期停用氯吡格雷或替格瑞洛，低劑量的阿司匹林應(yīng)持續(xù)使用。P2Y12抑制劑的停用時(shí)間取決于它們可逆或不可逆地抑制血小板功能的能力，該指南建議術(shù)前5 d停用氯吡格雷/替格瑞洛，術(shù)前7 d停用普拉格雷，手術(shù)后一旦止血成功，口服P2Y12抑制劑[應(yīng)盡快以負(fù)荷量重新啟動(dòng)(最好在48 h內(nèi))]，且恢復(fù)時(shí)的負(fù)荷劑量如氯吡格雷應(yīng)為600 mg[6]。為了降低缺血事件的發(fā)生率，只有在術(shù)中止血困難的情況下，如神經(jīng)外科手術(shù)，才應(yīng)考慮術(shù)前停用阿司匹林[4]。由于體內(nèi)合成血栓烷A2的能力恢復(fù)需待新生血小板補(bǔ)充(需7～8 d)，因此在行必須停用阿司匹林的手術(shù)時(shí)，建議在術(shù)前7 d停用。

3.3 現(xiàn)有的橋接策略

目前尚無確切證據(jù)支持在外科手術(shù)前使用短效抗血小板藥進(jìn)行橋接治療。在PCI后DAPT期間，中斷抗血小板藥所引起的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)必須與手術(shù)出血增加的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡，從而決定是否需停藥和橋接。最近的國(guó)內(nèi)專家共識(shí)[5]在血栓和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者中建議繼續(xù)使用阿司匹林，停用P2Y12受體抑制劑，考慮橋接。而另有專家[16]提出患者在有高缺血性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和高手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)停用全部抗血小板藥，行橋接治療。關(guān)于圍手術(shù)期停用全部抗血小板藥的舉措是否能給患者帶來更大效益，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。該專家[16]還指出低分子肝素具有一定的抗血小板作用，臨床醫(yī)師可在臨床工作中按照經(jīng)驗(yàn)使用進(jìn)行橋接治療。但國(guó)內(nèi)外指南[5，17]則明確指出不建議使用低分子肝素。圍手術(shù)期使用抗凝劑(如普通肝素和低分子肝素)與增加出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18-19]。此外，普通肝素是血小板活化的誘導(dǎo)劑，可潛在地導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生[18-19]。

目前國(guó)內(nèi)外常見的靜脈橋接療法主要包括小分子GPⅡb/Ⅲa抑制劑(替羅非班或依替巴肽)和靜脈注射P2Y12抑制劑坎格雷洛等。具體方案為：(1)替羅非班在術(shù)前3 d開始靜脈泵入，持續(xù)到術(shù)前4～6 h。目前還無臨床研究探討其在橋接治療中的最佳使用劑量，故在橋接治療中的使用劑量與在PCI中的使用劑量相同[0.1 μg/(kg·min)]，藥物代謝情況受腎功能影響較大，對(duì)于腎功能不全的患者(肌酐清除率<30 mL/min)，替羅非班的半衰期可延長(zhǎng)3倍，此類患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，劑量應(yīng)減半，術(shù)前8～12 h即可停用。Walker等[9]在一項(xiàng)對(duì)替羅非班橋接策略進(jìn)行的回顧性分析中納入20例因外科手術(shù)或無法口服任何藥物而在PCI后6個(gè)月內(nèi)需DAPT中斷的患者，研究發(fā)現(xiàn)替羅非班治療期間有4例患者發(fā)生輕微出血，未發(fā)生MACE或重大出血事件。最終得出結(jié)論，替羅非班輸注可能是抗血小板橋接的安全選擇。(2)依替巴肽是一種環(huán)狀七肽，對(duì)GPⅡb/Ⅲa受體具有高度選擇性，阻斷受體后能迅速分解。Barra等[20]在一項(xiàng)回顧性分析中納入18例PCI后1年內(nèi)圍手術(shù)期使用依替巴肽橋接的患者，觀察到無血栓栓塞事件發(fā)生或支架內(nèi)血栓形成，術(shù)后發(fā)生1例大出血事件和1例輕微出血事件，結(jié)果表明靜脈注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑橋接似乎可行。但該研究最主要的局限性在于并未設(shè)置對(duì)照組，無法確定依替巴肽與臨床結(jié)局的因果關(guān)系。(3)坎格雷洛是一種新的直接P2Y12血小板受體抑制劑，半衰期短，起效快。正常血小板功能在停止輸液后1 h內(nèi)完全恢復(fù)。但目前該藥在國(guó)內(nèi)尚無產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市，其對(duì)亞裔的藥效、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)語

總之，PCI后患者行限期非心臟手術(shù)時(shí)抗血小板藥的圍手術(shù)期處理，與傳統(tǒng)的中斷DAPT相比，靜脈橋接療法具有起效快、作用強(qiáng)以及停藥后恢復(fù)快等特點(diǎn)，可在同時(shí)具有高出血和高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者中嘗試應(yīng)用。但最終應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，由心臟科、外科和麻醉科等多學(xué)科專家綜合評(píng)估患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，從而決定圍手術(shù)期是否停藥、停藥時(shí)機(jī)、是否需橋接以及最佳的橋接方案，最終使患者受益最大化。