預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)在遺傳性卵巢癌中的應(yīng)用

馮 征，溫 灝

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤婦科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

卵巢癌在全球女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率居第3位，死亡率居第2位［1］。中國每年卵巢癌新發(fā)病例5.21萬人，死亡病例2.25萬人，是威脅女性健康的常見疾病之一［2］。多數(shù)卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，總體療效并不理想，多數(shù)患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥，5年生存率不足50%［3］。有效預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)有利于提高卵巢癌的整體療效。然而，目前尚無有效的卵巢癌篩查及早期診斷方法。因此，對高危人群進(jìn)行積極預(yù)防干預(yù)尤為重要。

流行病學(xué)研究［4］顯示，一般人群一生罹患卵巢癌的概率約為1.5%，攜帶BRCA1/2基因致病突變的女性發(fā)生卵巢癌的概率顯著提高。有研究［5］報(bào)道，攜帶BRCA1基因致病突變的女性罹患卵巢癌的概率高達(dá)59.0%，攜帶BRCA2基因致病突變的女性罹患卵巢癌的概率為16.5%。此外，攜帶其他同源重組修復(fù)通路相關(guān)基因及錯配修復(fù)基因致病突變同樣會增加罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)基因不同發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為3%～ 11%不等［6-7］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［8］推薦，對于攜帶卵巢癌易感基因突變的患者，在相應(yīng)年齡進(jìn)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）。RRSO是否同時(shí)行子宮切除目前仍存在爭議。此外，近年來，有學(xué)者提出預(yù)防性輸卵管切除及延遲性卵巢切除術(shù)（prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy，PSDO）概念，以避免過早切除卵巢對機(jī)體造成損害，其預(yù)防效果仍待證實(shí)。本文旨在探討預(yù)防性手術(shù)在遺傳性卵巢癌中應(yīng)用的現(xiàn)狀及爭議，以期使預(yù)防性手術(shù)的開展更加規(guī)范化、個(gè)體化。

1 理論基礎(chǔ)

研究認(rèn)為，卵巢癌的發(fā)生既可起源于卵巢本身，亦可來源于輸卵管上皮，即卵巢癌起源“二元論”假說［9］。部分高級別漿液性癌是由輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC）或微小浸潤癌的腫瘤細(xì)胞脫落播散而成。同時(shí)，輸卵管切除術(shù)在某種程度上能夠降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美國婦產(chǎn)科協(xié)會建議在子宮切除手術(shù)的同時(shí)可考慮行機(jī)會性輸卵管切除［10］。

2 適用人群

目前NCCN指南［8］明確建議的進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)的遺傳性卵巢癌高危人群及其年齡為BRCA1（35～ 40歲）、BRCA2（40～ 45歲）、BRIP1、RAD51C和RAD51D（45～ 50歲）。此外，林奇綜合征患者，一生中卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為3.0%～ 11.0%，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為12.8%～ 48.9%，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會依據(jù)基因突變的具體情況而有所不同［11］。因此，對于林奇綜合征患者可考慮行預(yù)防性子宮切除術(shù)+RRSO。

對于其他遺傳性卵巢癌相關(guān)基因突變攜帶者，是否需行預(yù)防性手術(shù)仍存在爭議。有研究［12］提示，PALB2基因突變可增加罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，但由于攜帶突變樣本量較小，仍需大樣本人群研究證實(shí)。目前，僅部分中心推薦對PALB2致病突變攜帶者進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)。對于攜帶TP53突變者，即利-弗勞梅尼綜合征患者，盡管目前無明確證據(jù)證實(shí)其卵巢癌發(fā)病率顯著升高。但基礎(chǔ)研究［13］提示，輸卵管傘端TP53突變是STIC及高級別漿液性癌的前驅(qū)病變。因此，在臨床實(shí)踐中，需結(jié)合患者基因突變情況、個(gè)人史、家族史及手術(shù)意愿進(jìn)行個(gè)體化處理。

3 手術(shù)實(shí)施要點(diǎn)

3.1 術(shù)前準(zhǔn)備

⑴ 手術(shù)時(shí)機(jī)：推薦攜帶有害基因突變的患者在完成生育或無生育要求后，進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，同時(shí)，應(yīng)告知患者預(yù)防性子宮附件切除術(shù)后的預(yù)期壽命獲益隨手術(shù)時(shí)年齡增長逐漸降低。例如，對攜帶致病基因突變的老年女性，應(yīng)告知其相應(yīng)年齡發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防效果。因此，建議患者在指南推薦年齡及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)治療。

⑵ 病情評估：術(shù)前應(yīng)完善糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及盆腔B超，對于術(shù)前存在子宮附件占位性病變或CA125升高的患者，應(yīng)告知可能根據(jù)術(shù)中快速冷凍切片病理學(xué)檢查結(jié)果，改變手術(shù)方式和范圍。同時(shí)，因預(yù)防性手術(shù)取材要求，應(yīng)提前與病理科溝通，以免術(shù)中快速冷凍切片病理學(xué)檢查影響后續(xù)石蠟包埋組織取材質(zhì)量。

⑶ 術(shù)前告知：①替代治療，盡管預(yù)防性雙附件切除是目前最有效的降低卵巢癌發(fā)病的手段，術(shù)前仍需告知其他收效甚微的替代治療，如密切篩查、藥物治療；② 不良影響，預(yù)防性雙附件切除術(shù)可直接導(dǎo)致絕經(jīng)和不育，術(shù)前應(yīng)告知患者絕經(jīng)所帶來的包括骨密度、心血管功能、性生活質(zhì)量等不良后果，同時(shí)，對于仍有生育意愿但短期內(nèi)不進(jìn)行生育的患者，可考慮行胚胎凍存、輔助生殖等技術(shù)完成生育；③擴(kuò)大手術(shù)，應(yīng)告知患者術(shù)中或術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)卵巢癌的可能，需術(shù)中擴(kuò)大手術(shù)范圍或二次補(bǔ)充手術(shù)。

3.2 手術(shù)途徑

開腹或腹腔鏡手術(shù)均可，首選腹腔鏡手術(shù)，有利于全面探查盆腔和腹腔情況。

3.3 RRSO手術(shù)過程

3.3.1 全面探查

①探查上腹部、腸管表面、網(wǎng)膜、闌尾及盆腔臟器；② 對任何可疑異常的腹腔內(nèi)病灶進(jìn)行活檢；③收集腹腔沖洗液。

3.3.2 雙附件切除范圍

完整的輸卵管卵巢切除，所有的輸卵管組織直至宮角處，切除2 cm的卵巢血管，以及包裹輸卵管卵巢的所有腹膜組織，尤其是與輸卵管/卵巢粘連的盆壁腹膜。

3.3.3 標(biāo)本處理

①減少術(shù)中對輸卵管及卵巢的鉗夾，盡可能避免創(chuàng)傷性的細(xì)胞脫落；② 卵巢及輸卵管應(yīng)當(dāng)放在取物袋中取出；③按照分段式全輸卵管及傘端切取檢查法（sectioning and extensively examining the fimbriae，SEE-FIM）對卵巢及輸卵管進(jìn)行取材。

3.4 同時(shí)行子宮切除術(shù)

⑴ 林奇綜合征患者同時(shí)行子宮切除術(shù)，以預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

⑵ 對于具有乳腺癌病史并需內(nèi)分泌治療者，同時(shí)行子宮切除術(shù)有利于避免藥物導(dǎo)致的內(nèi)膜病變。

⑶ 攜帶BRCA1基因突變的患者，可考慮同時(shí)行子宮切除術(shù)，以降低子宮漿液性癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) ［14］。

⑷ 合并子宮其他需要同時(shí)干預(yù)的疾病，如子宮肌瘤、子宮脫垂等。

3.5 PSDO的研究進(jìn)展

目前，對危險(xiǎn)人群行單純性輸卵管切除保留卵巢在卵巢癌預(yù)防中的作用并不明確，除臨床試驗(yàn)外不作為診療推薦。于是有學(xué)者提出了PSDO的概念，即早期先行輸卵管切除，待推遲的卵巢切除作為輸卵管卵巢切除術(shù)的另一選擇，以提高BRCA1/2突變攜帶者更年期相關(guān)的生活質(zhì)量。荷蘭一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)多中心TUBA研究［15］共納入577例BRCA1/2基因致病突變攜帶者，其中394例患者接受了PSDO，154例患者接受了RRSO，RRSO組患者可考慮是否使用激素替代治療，PSDO組患者推薦行卵巢切除的年齡為BRCA1（40～ 45歲）、BRCA2（45～ 50歲）。兩組對比發(fā)現(xiàn)，PSDO患者圍絕經(jīng)期相關(guān)生活質(zhì)量較RRSO患者顯著提高。但其對腫瘤預(yù)防的效果仍待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。美國進(jìn)行了類似的WISP研究（NCT02760849），其研究結(jié)論有待進(jìn)一步隨訪。

4 術(shù)后隨訪

4.1 術(shù)后病理學(xué)檢查及結(jié)果處理

4.1.1 SEE-FIM取材

RRSO標(biāo)本均要求進(jìn)行SEE-FIM取材［16］。取材時(shí)需將輸卵管和卵巢放在福爾馬林中固定1～ 2 h，以減少取材時(shí)組織脫落的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，距最遠(yuǎn)端2 cm處橫斷輸卵管，將遠(yuǎn)端部分沿長軸矢狀面切成4份，并以2～ 3 mm的間隔對剩余的輸卵管和卵巢進(jìn)行取材，以防遺漏微小病灶。此外，對存在疑問區(qū)域，通常進(jìn)行p53和Ki-67免疫組織化學(xué)染色用以輔助診斷。

4.1.2 不同病理學(xué)處理

預(yù)防性切除術(shù)后病理學(xué)類型分為良性病變、p53印跡、輸卵管漿液性上皮內(nèi)瘤變（serous tubal intraepithelial lesion，STIL）、STIC和癌。p53印跡是預(yù)防性手術(shù)中較常見的病理學(xué)類型［17-18］。在未攜帶致病基因突變患者的雙附件切除標(biāo)本中，亦可觀察到p53印跡，因此其致病性仍有待證實(shí)。Akahane等［19］比較了RRSO和常規(guī)雙附件切除標(biāo)本中p53印跡相關(guān)的TP53基因突變情況，結(jié)果顯示，大部分BRCA1/2攜帶者的RRSO標(biāo)本中攜帶TP53基因致病突變，而普通患者標(biāo)本中未檢出TP53基因有害突變?；A(chǔ)研究［20］顯示，對小鼠輸卵管類器官進(jìn)行TP53基因和BRCA1基因同時(shí)敲除可導(dǎo)致腫瘤形成。因此，在RRSO患者中，p53印跡可看做卵巢癌的前驅(qū)病變。對于STIC的處理目前存在爭議。Van Der Hoeven等［21］回顧了82例攜帶BRCA1/2基因且預(yù)防性手術(shù)發(fā)現(xiàn)STIC的患者，11%患者出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，且補(bǔ)充分期手術(shù)或化療的患者中未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Patrono等［22］研究報(bào)道，67例STIC患者中，11例術(shù)后接受了化療，最終3例（4.5%）患者發(fā)生了腹膜癌?？梢妼τ赟TIC患者，應(yīng)進(jìn)行積極干預(yù)及嚴(yán)密隨訪。多項(xiàng)研究［23-25］報(bào)道，預(yù)防性手術(shù)中隱匿性卵巢癌的發(fā)現(xiàn)比例為2.6%～ 4.2%。對于此類患者，應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)充分期手術(shù)及術(shù)后輔助 化療。

4.2 原發(fā)性腹膜癌監(jiān)測

在進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)后，應(yīng)告知患者，盡管手術(shù)可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但后續(xù)仍有發(fā)生原發(fā)性腹膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。Dowdy等［26］報(bào)道，預(yù)防性附件切除術(shù)后的漿液性腹膜癌的發(fā)生率為1.7%，該比例與正常人群罹患卵巢癌的概率相當(dāng)。近期一項(xiàng)meta分析［27］顯示，STIC是預(yù)防性手術(shù)后腹膜癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，其5和10年腹膜癌的發(fā)生概率分別為10.5%和27.5%。對于預(yù)防性手術(shù)不同病理學(xué)結(jié)局的患者其發(fā)生腹膜癌的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同。目前尚無有效監(jiān)測腹膜癌的手段，需告知患者其發(fā)生腹膜癌的風(fēng)險(xiǎn)情況。

4.3 手術(shù)絕經(jīng)相關(guān)問題

因預(yù)防性手術(shù)的推薦年齡通常小于自然絕經(jīng)的平均年齡，患者通常面臨手術(shù)絕經(jīng)相關(guān)問題。低雌激素所帶來的不良后果包括骨密度、心血管功能及性生活質(zhì)量等。通常可采用激素替代或非激素方式改善相關(guān)癥狀，但并不能完全緩解［28-30］。Moss等［29］調(diào)研了RRSO±激素替代治療患者相關(guān)圍絕經(jīng)期癥狀（潮熱、焦慮、陰道干澀、睡眠障礙等），并將保留卵巢的女性患者作為對照。結(jié)果顯示，81%～ 87%未行激素替代治療的RRSO患者具有大部分圍絕經(jīng)期癥狀，使用激素替代治療的RRSO患者仍有36%～ 41%具有大部分癥狀，而對照組7%～ 9%的患者有相關(guān)癥狀。另一項(xiàng)來自荷蘭的研究［28］顯示，絕經(jīng)前女性行RRSO后其雌激素水平顯著下降，并與圍絕經(jīng)期癥狀相關(guān)。絕經(jīng)后女性行RRSO后期的圍絕經(jīng)期癥狀與雄激素水平下降相關(guān)。因此，在預(yù)防性切除手術(shù)時(shí)，需告知患者手術(shù)帶來的相關(guān) 影響。

5 結(jié)論與展望

RRSO是目前降低高風(fēng)險(xiǎn)女性卵巢癌發(fā)病率的最有效手段。手術(shù)和病理取材的規(guī)范性是預(yù)防性手術(shù)發(fā)揮作用的有力保障。同時(shí)，預(yù)防性手術(shù)目前仍有許多問題亟待解決，如對于癌前病變的處理、延遲性卵巢切除術(shù)的預(yù)防作用等。此外，不同基因突變攜帶者的處理不盡相同。因此，多中心研究和長期隨訪有待進(jìn)一步開展，以實(shí)現(xiàn)遺傳性卵巢癌的全程管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。