固腸止瀉膠囊聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對(duì)炎癥、免疫指標(biāo)的影響

任清華，梁淑紅，陳成群，段小星

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種發(fā)生于腸道黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥疾病，臨床癥狀可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液性膿血便等，常遷延不愈[1-2]。隨著人們生活及飲食方式的變化，UC發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，是結(jié)直腸癌的新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。若UC未得到及時(shí)有效的治療，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、貧血、低蛋白血癥等并發(fā)癥[3]。UC的病因雖尚未完全明確，但已證實(shí)與遺傳因素、腸道上皮屏障、共生菌群、抗原識(shí)別、免疫反應(yīng)失調(diào)及炎癥反應(yīng)相關(guān)[4]。盡管皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑等西藥能有效緩解UC病情，但需長期用藥，停藥后易復(fù)發(fā)且存在肝腎不良反應(yīng)，并不是最佳的臨床療法[5-6]。大量研究表明，中藥通過辨證論治，在減輕UC臨床癥狀、并發(fā)癥和保護(hù)靶器官等方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢[7-8]。固腸止瀉膠囊由黃連、干姜、木香、烏梅、延胡索、罌粟殼6味中藥組成，具有調(diào)和肝脾、澀腸止痛之功效?；诖?，2020年3月—2022年2月，筆者采用固腸止瀉膠囊聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療UC52例，觀察其治療效果及對(duì)炎癥、免疫功能的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院按照隨機(jī)數(shù)字表法將某院接收和治療的104例UC患者分為治療組和對(duì)照組。治療組52例，男27例，女25例；年齡25～57歲，平均(43.08±7.28)歲；病程1.6～4.7年，平均(3.25±0.69)年；病變范圍為直腸者29例，左半結(jié)腸者19例，廣泛結(jié)腸者4例。對(duì)照組52例，男28例，女24例；年齡29～58歲，平均(44.46±6.80)歲；病程1.9～4.8年，平均(3.08±0.76)年；病變范圍為直腸者31例，左半結(jié)腸者16例，廣泛結(jié)腸者5例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

UC尚無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)進(jìn)行綜合分析；在排除腸結(jié)核、阿米巴痢疾、細(xì)菌性痢疾等感染性結(jié)腸炎，以及放射性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎等非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上，按照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程診斷。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[9]中辨證分型為肝郁脾虛型。主癥：①腹痛則瀉，瀉后痛減；②大便稀溏或有少量黏液便；③情緒緊張或抑郁惱怒等誘因可導(dǎo)致以上癥狀加重。次癥：①胸悶喜嘆息；②噯氣頻頻；③胸脅脹痛。舌脈：舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。具有2項(xiàng)主癥和1～2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈象即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～60歲者；③3個(gè)月內(nèi)未接受過UC治療者；④對(duì)本研究知情并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并缺血性、感染性或放射性腸炎者；②既往接受過腸道手術(shù)者；③患有嚴(yán)重心、肝、腎疾病或惡性腫瘤者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥對(duì)本研究所用藥物過敏者；⑦精神異?；蛘J(rèn)知功能障礙者。

4 治療方法

所有患者均給予糾正電解質(zhì)平衡紊亂、補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)等對(duì)癥治療。對(duì)照組給予美沙拉嗪腸溶片(由葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980148，0.25 g×24片)，急性發(fā)作期，1 g/次，4次/d；維持治療期，0.5 g/次，3次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服固腸止瀉膠囊(由西安阿房宮藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20060074，0.67 g×36粒)，6粒/次，3次/d。

兩組均治療8周后判定療效。

5 觀測指標(biāo)與方法

內(nèi)鏡評(píng)分：包括血管紋理(正常計(jì)0分、斑塊狀消失計(jì)1分、完全消失計(jì)2分)、出血(無計(jì)0分、黏膜滲血計(jì)1分、腸腔內(nèi)輕度出血計(jì)2分、腸腔內(nèi)中重度出血計(jì)3分)、糜爛和潰瘍(無計(jì)0分、糜爛計(jì)1分、淺表潰瘍計(jì)2分、深潰瘍計(jì)3分)3項(xiàng)，累加評(píng)分0～8分，評(píng)分越高表示病情越嚴(yán)重[10]。

疾病活動(dòng)指數(shù)(改良Mayo評(píng)分)：包括排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和醫(yī)師總體評(píng)價(jià)4項(xiàng)，各項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0～3分，累加評(píng)分0～12分，評(píng)分越高表示病情活動(dòng)性越強(qiáng)。

于治療前后，采取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血清，-20 ℃保存，待測；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL)-6水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測定；C反應(yīng)蛋白(CRP)水平采用免疫比濁法測定；外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+采用流式細(xì)胞分析儀檢測，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[9]擬定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分×100%。治愈：中醫(yī)癥狀和體征基本上得到改善，療效指數(shù)>95%。顯效：中醫(yī)癥狀和體征明顯得到改善，療效指數(shù)<70%～95%。有效：中醫(yī)癥狀和體征明顯得到改善，療效指數(shù)<30%～70%。無效：中醫(yī)癥狀和體征無明顯改善或加重，療效指數(shù)≤30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，μ=2.84，P<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組UC患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后內(nèi)鏡評(píng)分和疾病活動(dòng)指數(shù)對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的內(nèi)鏡評(píng)分和疾病活動(dòng)指數(shù)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組內(nèi)鏡評(píng)分和疾病活動(dòng)指數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組UC患者治療前后內(nèi)鏡評(píng)分和疾病活動(dòng)指數(shù)對(duì)比 分，

8.3 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的炎癥指標(biāo)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組炎癥指標(biāo)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組UC患者治療前后血清炎癥指標(biāo)對(duì)比

8.4 兩組治療前后免疫功能對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的免疫功能均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組免疫功能對(duì)比明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組UC患者治療前后免疫功能對(duì)比

8.5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=0.70，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組UC患者不良反應(yīng)對(duì)比 例

9 討 論

UC是導(dǎo)致慢性腸道炎癥和腸黏膜屏障功能障礙的炎癥性腸病之一，具有反復(fù)發(fā)作、治愈難度大等特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，脾虛為發(fā)病之根本，而濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)于腸道為標(biāo)實(shí)。既往研究表明，采用中藥治療UC具有多靶點(diǎn)調(diào)控、療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢[11]。固腸止瀉膠囊中含有烏梅、黃連、干姜、木香、延胡索和罌粟殼6味中藥。其中，烏梅澀腸生津，用于久瀉久痢，嘔吐腹痛；黃連清熱燥濕，瀉火解毒，用于濕熱痞滿、嘔吐、瀉??；干姜溫中散寒，燥濕，用于脘腹冷痛、嘔吐泄瀉；木香行氣止痛，健脾，用于泄瀉腹痛；延胡索行氣止痛，用于脘腹疼痛；罌粟殼澀腸止痛，用于久瀉久痢。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，烏梅可通過調(diào)控腸道組織中核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)(NF-κB)、信使核糖核酸(mR-NA)表達(dá)，降低IL-1、IL-6水平而發(fā)揮抗炎作用[12]。黃連和木香可通過介導(dǎo)細(xì)胞免疫、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療UC的作用[13]。姜的有效成分姜黃素和6-姜烯酚可通過影響結(jié)腸上皮細(xì)胞信號(hào)通路或轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)而修復(fù)UC小鼠受損結(jié)腸黏膜組織[14-15]。在本研究中，治療組治療后的內(nèi)鏡評(píng)分、疾病活動(dòng)指數(shù)均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，療效明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，說明在美沙拉嗪的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用固腸止瀉膠囊治療UC，療效更優(yōu)且安全可靠。

盡管UC的病因尚不清楚，但其特征可能是腸黏膜炎癥，從直腸開始并可能累及整個(gè)結(jié)腸。各種類型的細(xì)胞，包括抗原呈遞細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、T輔助細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)、抑制和維持炎癥在UC發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。此外，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)因其信號(hào)功能而在UC發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。TNF-α、IL-6等促炎癥細(xì)胞因子水平的上調(diào)以及IL-10、IL-37等抑制炎癥細(xì)胞因子水平的下調(diào)共同介導(dǎo)UC進(jìn)展[16]。TNF-α作為UC發(fā)生啟動(dòng)因子，調(diào)控UC進(jìn)展，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17-18]。IL-6水平的高低與UC病變累及范圍、病情嚴(yán)重程度相關(guān)，在臨床上常被用作評(píng)價(jià)療效及預(yù)后的指標(biāo)[19-20]。CRP是機(jī)體遭受組織損傷或外界刺激時(shí)產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種敏感性炎癥標(biāo)志物。在本研究中，治療組患者治療后的TNF-α、IL-6及CRP、CD8+水平較治療前和對(duì)照組均明顯降低，CD4+水平和CD4+/CD8+較治療前和對(duì)照組均明顯升高(P<0.01)，提示固腸止瀉膠囊能夠減輕炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)免疫功能，此可能與該中成藥中的姜黃素[21]、延胡索總生物堿[22]、小檗堿[23-25]、木香烴內(nèi)酯[26-27]等成分相關(guān)。

綜上所述，對(duì)于接受美沙拉嗪治療的UC患者而言，聯(lián)合應(yīng)用固腸止瀉膠囊能夠改善臨床治療效果，緩解患者炎癥反應(yīng)，強(qiáng)化患者免疫功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加，值得臨床推廣。