固腎除濕湯加減聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病腎病蛋白尿的療效及對(duì)炎癥因子、腎功能的影響*

平慧強(qiáng)，何文祥，龍 利

(1.新鄭市人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，河南 新鄭 451100；2.江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430000；3.江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 武漢 430000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是由糖尿病引起的腎臟疾病，是糖尿病常見(jiàn)的微血管疾病之一，有30%～40%的糖尿病患者可并發(fā)糖尿病腎病[1]。據(jù)有關(guān)研究表明，DN是導(dǎo)致終末期腎臟衰竭的常見(jiàn)原因[2]。該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，主要認(rèn)為其與遺傳易感性、胰島素抵抗和凝血異常等有關(guān)[3-4]。DN早期會(huì)出現(xiàn)微量蛋白尿，隨著疾病的發(fā)展，蛋白尿會(huì)越來(lái)越多，逐步發(fā)展為糖尿病腎病蛋白尿。我國(guó)糖尿病腎病患者占終末期腎病的15%，且發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。目前DN的主流治療還是西醫(yī)治療，主要采用降糖藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑等治療，雖能取得一定療效，但總體治療效果欠佳[5]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在DN的防治方面取得了一定進(jìn)展，中醫(yī)學(xué)將糖尿病腎病蛋白尿歸為“消渴”“尿濁”范疇，給予辨證加減治療可緩解病情[6]。2019年1月—2020年12月，筆者采用固腎除濕湯加減聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病腎病蛋白尿55例，觀察其臨床療效及對(duì)炎癥因子和腎功能的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇新鄭市人民醫(yī)院收治的糖尿病腎病蛋白尿患者110例，采用隨機(jī)分組法分為治療組和對(duì)照組。治療組55例，其中男28例，女27例；年齡51～75歲，平均(51.64±3.25)歲；DN病程5～15年，平均(8.24±1.87)年；糖尿病腎病蛋白尿病程4～15年，平均(8.12±1.78)年。對(duì)照組55例，其中男29例，女26例；年齡50～75歲，平均(52.31±2.89)歲；DN病程5～15年，平均(8.34±1.29)年；糖尿病腎病蛋白尿病程4～15年，平均(8.14±1.81)年。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)》[7]中DN蛋白尿的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L；②屬DN微量白蛋白尿期；③24 h尿白蛋白排泄率30～300 mg/24 h，持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《糖尿病腎病中醫(yī)辨證論治》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證為腎陰虧虛型。癥見(jiàn)：尿頻量多、濁如脂膏，腰膝酸軟乏力，頭暈，耳鳴，口干唇燥，皮膚干燥，或五心煩熱，骨蒸潮熱，盜汗，遺精等；舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈細(xì)滑。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②經(jīng)新鄭市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者；③患者及家屬知情同意。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；②合并嚴(yán)重心、肝、肺疾病者；③腫瘤疾病患者；④精神類(lèi)疾病患者；⑤妊娠期婦女；⑥不能完成研究全過(guò)程者。

4 治療方法

兩組均給予地特胰島素注射液[由諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)J20170033，規(guī)格3 mL∶300 U]，每日0.5～1.0 U/kg,皮下注射，每日1次。對(duì)照組采用前列地爾注射液(由蓬萊諾康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)H20140065，規(guī)格2 mL∶10 μg)2 mL加入9 g/L的氯化鈉注射溶液10 mL中，緩慢靜脈滴注,第1周每日1次，之后隔日1次。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用固腎除濕湯加減，藥物組成：熟地黃25 g，山藥20 g，山萸肉20 g，黃精10 g，茯苓15 g，牡丹皮15 g，黨參15 g，黃芪20 g，天冬10 g。每日1劑，將藥物放在1 000 mL水中浸泡1 h后煎煮藥汁至500 mL，每次250 mL，早晚各服1次。

兩組均于連續(xù)治療60 d后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 血清炎癥因子水平

抽取患者空腹靜脈血5 mL，以離心半徑8 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心15 min后，留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒由上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司提供。

5.2 腎功能指標(biāo)

采用全自動(dòng)生化分析儀(由山東博科科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)，型號(hào)BK-1200)檢測(cè)患者24 h尿蛋白定量、24 h尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白(ALB)、血清肌酐(SCr)的水平。

5.3 血糖水平

抽取患者空腹靜脈血及餐后2 h靜脈血5 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平。

5.4 抑郁和焦慮狀態(tài)

①采用患者健康問(wèn)卷抑郁癥狀群量表(PHQ-9)[9]評(píng)估患者的抑郁情況，量表內(nèi)容共有9個(gè)條目，評(píng)分范圍分別為0～3分，總分為27分，分值與抑郁程度呈正相關(guān)。②采用廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)[9]評(píng)估患者的焦慮情況，量表共有7個(gè)條目，每個(gè)條目分值為0～3分，總分為27分，分值與焦慮程度呈正相關(guān)。

5.5 不良反應(yīng)

觀察惡心嘔吐、頭暈、腹瀉、腹脹不良反應(yīng)發(fā)生情況。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]相關(guān)療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀和體征明顯改善，24 h尿蛋白恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀和體征均有改善，24 h尿微白蛋白排泄率降低30%～49%。無(wú)效：臨床癥狀和體征改善不明顯，24 h尿微蛋白排泄率降低<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.07，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組DN蛋白尿患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平對(duì)比

治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組糖尿病腎病蛋白尿患者治療前后血清炎癥因子水平對(duì)比

8.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)對(duì)比

治療后，兩組24 h尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量、BUN、ALB和SCr水平均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組DN蛋白尿患者治療前后腎功能指標(biāo)對(duì)比

8.4 兩組治療前后血糖水平對(duì)比

治療后，兩組FBG和2 h PG水平均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 兩組DN蛋白尿患者治療前后血糖水平對(duì)比

8.5 兩組治療前后抑郁和焦慮評(píng)分對(duì)比

治療后，兩組PHQ-9和GAD-7評(píng)分均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組DN蛋白尿患者治療前后抑郁和焦慮評(píng)分對(duì)比 分，

8.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=1.03，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表6。

表6 兩組DN蛋白尿患者不良反應(yīng)對(duì)比 例

9 討 論

近年來(lái)，DN的發(fā)病率逐漸升高。該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究認(rèn)為其與炎癥因子、遺傳因素、細(xì)胞因子等有關(guān)[11]。DN好發(fā)于糖尿病患者、吸煙者、高血脂者，反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染的患者也是常見(jiàn)的DN高發(fā)人群。DN主要表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿及腎功能的進(jìn)行性減退，具體癥狀為高血壓、水腫、泡沫尿、乏力、面色蒼白，個(gè)別患者還可能出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)貧血等并發(fā)癥[12-13]。蛋白尿是DN的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，且與DN的嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展密切相關(guān)。微量的白蛋白尿如果不被積極干預(yù)，會(huì)逐漸發(fā)展為明顯蛋白尿甚至大量蛋白尿，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。蛋白尿不僅成為DN重要的生物標(biāo)記物，而且是促進(jìn)疾病迅速進(jìn)展的關(guān)鍵因素，因此，探討DN蛋白尿的發(fā)生機(jī)制具有重要的臨床意義。

DN患者因糖代謝紊亂、蛋白尿、炎癥因子水平高等對(duì)腎功能損害巨大，會(huì)出現(xiàn)四肢靜脈血管疼痛。前列地爾注射液為前列腺素藥物，是一種較強(qiáng)的擴(kuò)血管藥物，能有效減少血小板的聚集和血栓形成，治療四肢靜脈血管疼痛有顯著的療效，其作用機(jī)制為降低腎小球毛細(xì)血管靜水壓、降低血管壓力，使損傷減小[14-15]；此外，該藥能夠改善腎臟的血液微循環(huán)，通過(guò)抑制血小板聚集，降低血管血液黏稠度，提高血液循環(huán)速度，加快新陳代謝，降低血脂[16]。

中醫(yī)學(xué)將DN蛋白尿可歸為“消渴”“尿濁”范疇。消渴之名首見(jiàn)于《素問(wèn)·奇病論篇》，書(shū)曰：“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！备鶕?jù)病機(jī)和癥狀的不同，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“消癉”“肺消”“膈消”“消中”等名稱(chēng)記載，認(rèn)為五臟虛弱、過(guò)食肥甘、情志失調(diào)為該病的主要病因，內(nèi)熱為主要病機(jī)?！睹貍髯C治要訣及類(lèi)方》[17]將消渴分為上消、中消、下消三類(lèi)?！蹲C治準(zhǔn)繩》曰：“渴而多飲為上消(經(jīng)謂膈消),消谷善饑為中消(經(jīng)謂消中),渴而便數(shù)有膏為下消(經(jīng)謂腎消)?！北敬窝芯恐校摬”孀C為下消中的腎陰虧虛型。腎陰虧虛,腎失固攝,無(wú)以約束小便,則尿頻量多;水谷精微下注,則小便混濁如脂膏,有甜味；腰為腎之府,腎虛則導(dǎo)致腰膝酸軟、倦怠乏力;腦為髓之海，腎開(kāi)竅于耳，腎陰(精)不足,腦?？仗?則頭暈耳鳴；大量津液隨尿排出,不能濡潤(rùn)口舌、皮膚,則口干唇燥、皮膚干燥;舌質(zhì)紅、苔少、脈細(xì)數(shù)均為陰虛火旺之象。固腎除濕湯加減方中熟地黃，滋陰補(bǔ)血；山藥滋養(yǎng)脾陰，固攝精微；山萸肉滋補(bǔ)肝腎，收斂精氣；黃精補(bǔ)脾除濕；茯苓能夠加強(qiáng)健脾滲濕的作用；牡丹皮清瀉肝腎火熱；天冬養(yǎng)陰潛陽(yáng)；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，消腫利水；黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黨參有增強(qiáng)免疫力、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用，能加強(qiáng)前列地爾擴(kuò)血管的功效，降低患者血脂、血液黏稠度[18]。

血清炎性因子IL-6、TNF-α是臨床常用的評(píng)估炎癥程度的敏感性指標(biāo),與機(jī)體炎癥水平呈正比。本次研究結(jié)果顯示，治療組治療后IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.01),說(shuō)明加用固腎除濕湯能夠降低炎癥反應(yīng)。此與池楊峰等[19]研究結(jié)果有細(xì)微差異，但總體均呈降低，造成這一結(jié)果的原因可能與病例數(shù)較少或是治療時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。DN患者早期腎臟損害診斷的可靠標(biāo)準(zhǔn)為尿微量白蛋白。本次研究中，治療組治療后24 h尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量、BUN、ALB和SCr水平均明顯降低，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明加用固腎除濕湯加減治療可以明顯降低尿白蛋白，改善腎功能，此與隋曉嬋等[20]研究結(jié)果一致。長(zhǎng)期的藥物使用會(huì)增加患者對(duì)疾病的恐懼心理，部分患者甚至出現(xiàn)抑郁、焦慮。本次研究結(jié)果顯示，治療組治療后PHQ-9、GAD-7評(píng)分均較治療前和對(duì)照組顯著降低(P<0.01)，說(shuō)明加用固腎除濕湯可以改善患者抑郁、焦慮狀態(tài)。

綜上所述，固腎除濕湯加減聯(lián)合前列地爾注射液治療DN蛋白尿安全有效，能顯著改善腎功能，降低炎癥反應(yīng)和血糖，改善抑郁和焦慮狀態(tài)，值得臨床進(jìn)一步研究。