疏肝活血解郁湯聯(lián)合西藥治療中風(fēng)后抑郁的療效及對(duì)HAMD-24、NIHSS、ADL評(píng)分的影響*

鄭文旭

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473006)

中風(fēng)后抑郁(post stroke depression，PSD)又稱卒中后抑郁，是中風(fēng)后常見(jiàn)的并發(fā)癥或合并癥之一，我國(guó)發(fā)病率為34.2%[1]，有逐年升高的趨勢(shì)。該病是一種疾病創(chuàng)傷后的心理、情感性障礙疾病，以情緒低落、言語(yǔ)減少、動(dòng)作遲鈍、悲觀甚至自殺厭世等為臨床表現(xiàn)。輕者影響生活質(zhì)量和卒中恢復(fù)進(jìn)程，造成較高的致殘率[2]；重者自殺失去生命，給家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。西醫(yī)學(xué)多采用抗抑郁藥物治療，如單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑等，長(zhǎng)期服用雖然會(huì)有一定效果，但其肝腎毒性、依賴性和停藥后的復(fù)發(fā)性限制了臨床的使用[3]。中醫(yī)學(xué)在治療此類疾病上可充分發(fā)揮其“整體觀念”“辨證論治”的雙重優(yōu)勢(shì)[4]，在治療抑郁的同時(shí)兼顧中風(fēng)病的康復(fù)，彰顯了中醫(yī)藥療效確切、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。筆者認(rèn)為，PSD的病因與肝郁、血瘀關(guān)系密切。2019年6月—2019年12月，筆者觀察疏肝活血解郁湯聯(lián)合西藥治療PSD的療效及對(duì)漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)(HAMD-24)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)、日常生活能力評(píng)定量表(ADL)評(píng)分的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇南陽(yáng)市中心醫(yī)院中風(fēng)后抑郁住院患者60例，按入院的先后順序分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，男18例，女12例；年齡51～65歲，平均(62.32±9.18)歲；病程2～12個(gè)月；平均(4.67±2.54)月。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡52～67歲，平均(63.18±7.74)歲；病程3～10個(gè)月；平均(4.82±2.78)月。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性缺血性腦卒中的診斷按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①急性發(fā)病病史；②神經(jīng)功能局灶性缺損(如吞咽、語(yǔ)言障礙，身體一側(cè)的肢體麻木或無(wú)力等)或神經(jīng)功能全面性缺損；③體征或癥狀持續(xù)的時(shí)間不限，多逐漸進(jìn)展或呈階段性進(jìn)展；④經(jīng)顱腦MR或CT排除腦出血，可發(fā)現(xiàn)缺血梗死部位。抑郁癥的診斷按照《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(精神障礙分類)》[6]中有關(guān)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。(1)情緒低落，并伴有下列表現(xiàn)之一：①精力疲憊，身體疲乏；②對(duì)生活喪失興趣；③自責(zé)、內(nèi)疚，自我評(píng)價(jià)差；④有自傷行為和自殺念頭；⑤思考能力不足；⑥食欲差、體質(zhì)量下降明顯；⑦失眠或睡眠差。(2)社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：不能進(jìn)行有效的社會(huì)交往。(3)病程標(biāo)準(zhǔn)：有以上情緒低落和社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)2周以上。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中風(fēng)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]。①急性起病，年齡≥40歲；②有頭暈、頭痛、舌體不靈活、一側(cè)肢體麻木等癥狀；③平時(shí)飲食肥甘厚膩、暴飲暴食，精神緊張，勞逸失度，情緒波動(dòng)大，因情緒失節(jié)、過(guò)勞、外傷等誘發(fā)；④有猝然昏倒、失去意識(shí)、半身不遂、口舌歪斜等典型表現(xiàn)，也可僅見(jiàn)口舌歪斜、半身不遂等癥狀而沒(méi)有突然昏仆的輕癥表現(xiàn)。郁證的中醫(yī)診斷按照參考文獻(xiàn)[8]中關(guān)于郁證的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定。以抑郁、情緒失常、哭笑無(wú)度為主癥，具體如下：①郁郁寡歡，不思飲食，精神不振，失眠多夢(mèng)，胸悶脹，善太息；②有失落、憂愁等情緒創(chuàng)傷史；③西學(xué)檢查排除器質(zhì)性疾病造成的郁證；④排除癲、狂病，確診為郁證。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②以中風(fēng)為前提，同時(shí)滿足郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③年齡41～69歲者；④經(jīng)知情告知，自愿參加并能配合完成試驗(yàn)者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重失語(yǔ)、溝通差、依從性差者；③出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、不適合參加試驗(yàn)者；④不耐受或因其他意外情況退出者；⑤有其他嚴(yán)重并發(fā)癥(肝、腎衰竭等)者；⑥正在參加其他試驗(yàn)者。

4 治療方法

對(duì)照組參照《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2019》[9]給予中風(fēng)基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、控制血糖、降低血脂、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、糾正電解質(zhì)失衡、運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉和心理康復(fù)療法。鹽酸氟西汀膠囊(由禮來(lái)蘇州制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào) 6267A，20 mg/粒)，1粒/次，早飯后溫水送服，1次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用疏肝活血解郁湯，藥物組成：柴胡15 g，白芍10 g，枳殼9 g，香附9 g，川芎9 g，郁金10 g，桃仁9 g，紅花9 g，大黃6 g，甘草片6 g。加減：肝火旺者，加梔子、川楝子清瀉肝火；失眠嚴(yán)重者，加合歡皮、夜交藤安神；痰濕重者，加陳皮、半夏、茯苓祛痰除濕；氣虛者，加黃芪、黨參補(bǔ)益正氣。以上所有中藥飲片由南陽(yáng)市中心醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，并由中藥煎藥房統(tǒng)一煎煮，每日1劑，水煎400 mL，早晚溫服。

兩組均以4周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①觀察兩組治療后的臨床療效。②采用HAMD-24評(píng)價(jià)兩組治療前后抑郁程度。以評(píng)分的總和評(píng)價(jià)抑郁程度，評(píng)分越高表明抑郁程度越重。具體標(biāo)準(zhǔn)：<7分為正常，7～17分為輕度抑郁，>17～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁。③采用NIHSS[10]評(píng)價(jià)兩組治療前后神經(jīng)受損程度，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重。④采用 Barthel Index(BI)記分法記錄治療前后ADL[11]的評(píng)分，得分越低表明依賴程度越重。⑤中醫(yī)證候評(píng)分。分別于治療前后根據(jù)患者的不同中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，進(jìn)而判斷治療后癥候的改變情況。⑥分別于治療前后檢測(cè)同型半胱氨酸(HCY)和5-羥色胺(5-HT)水平。治療結(jié)束后第2天抽取空腹靜脈血5 mL，采用熒光偏振免疫法測(cè)定HCY，離心半徑16 cm，以3 600 r/min的速度離心10 min；采用5-羥色胺ELISA試劑盒檢測(cè)5-HT，離心半徑11 cm，以3 000 r/min的速度離心15 min。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]和HAMD-24制定，采用尼莫地平法。痊愈：癥狀消失或基本消失，情緒正常，中醫(yī)證候評(píng)分和HAMD-24評(píng)分減少≥85%。顯效：癥狀明顯改善，情緒基本穩(wěn)定，中醫(yī)證候評(píng)分和HAMD-24評(píng)分減少≥65%～<85%。有效：癥狀有所改善，情緒有所改善，中醫(yī)證候評(píng)分和HAMD-24評(píng)分減少≥30%～<65%。無(wú)效：癥狀無(wú)改善，情緒改善不明顯，中醫(yī)證候評(píng)分和HAMD-24評(píng)分減少<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.15，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組PSD患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后HAMD-24評(píng)分對(duì)比

兩組患者治療后，HAMD-24評(píng)分較治療前均降低(P<0.05或P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組PSD患者治療前后HAMD-24評(píng)分對(duì)比 分，

8.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分對(duì)比

兩組患者治療后，NIHSS評(píng)分較治療前均降低(P<0.05或P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組PSD患者治療前后NIHSS評(píng)分對(duì)比 分，

8.4 兩組治療前后ADL評(píng)分對(duì)比

兩組患者治療后，ADL評(píng)分較治療前均升高(P<0.05或P<0.01)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組PSD患者治療前后ADL評(píng)分對(duì)比 分，

8.5 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比

兩組患者治療后，中醫(yī)證候評(píng)分較治療前均降低(P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組PSD患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比 分，

8.6 兩組治療前后HCY、5-HT水平對(duì)比

兩組患者治療后，兩組HCY水平較治療前均降低，但對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組5-HT水平較治療前均升高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療組雖高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組PSD患者治療前后HCY、5-HT水平對(duì)比

9 討 論

9.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)中風(fēng)后抑郁的認(rèn)識(shí)

中風(fēng)后抑郁無(wú)對(duì)應(yīng)的中醫(yī)學(xué)病名，但歷代醫(yī)家將其歸為“中風(fēng)”和“郁證”的合病，既有兩者共同的特點(diǎn)，又有兩者的區(qū)別和聯(lián)系。中風(fēng)為因，郁證為果；中風(fēng)為體病，郁證為情志病。中風(fēng)情志失常導(dǎo)致郁證發(fā)生，郁證遷延不愈影響中風(fēng)康復(fù)，兩者相互影響。中風(fēng)的描述始見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在所記載的“薄厥”“偏枯”中有相關(guān)描述；中風(fēng)病名首見(jiàn)于《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》，曰：“夫風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂……脈微而數(shù)，中風(fēng)使然。”郁證的記載首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，曰：“木郁達(dá)之，火郁發(fā)之?！敝斓は獙ⅰ坝糇C”作為單獨(dú)病證論述并留下了對(duì)后世影響深遠(yuǎn)的“六郁學(xué)說(shuō)”。關(guān)于其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)更是百家齊放。朱丹溪認(rèn)為“氣血沖和，萬(wàn)病不生……故人身諸病，多生于郁”，即PSD的病機(jī)為肝氣郁結(jié)，脈絡(luò)瘀阻，導(dǎo)致心神失養(yǎng)，情緒低落。張景岳曰：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也?！彼J(rèn)為PSD是因病致郁，臟腑虛衰為基礎(chǔ)，情志不遂致氣機(jī)郁滯，氣血津液運(yùn)行失常，導(dǎo)致痰、瘀等阻塞心腦，心腦失養(yǎng)而情緒低落。中風(fēng)后抑郁與五臟均有關(guān)系，首先心藏神，主神志，正如《靈樞·邪客》曰：“心者……精神之所舍也?！备尾匮?，主疏泄，體陰用陽(yáng)，肝主血海，凡郁皆肝病也。若肝失調(diào)達(dá)，氣機(jī)郁滯，則易致氣血瘀滯。脾主運(yùn)化，主四肢肌肉，正如《脾胃論》曰：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！闭f(shuō)明脾胃也和郁證的發(fā)生有一定的關(guān)系。腎主骨生髓，《素問(wèn)·逆調(diào)論篇》曰：“腎不生,則髓不能滿?！蹦X為元神之府，故情志病和腎臟也有關(guān)系。肺主氣，正如《靈樞·本神》曰：“肺藏氣，氣舍魄?！笨梢?jiàn)肺與魂魄關(guān)系密切。雖然PSD的發(fā)生和五臟均有關(guān)系，但關(guān)系密切的主要為肝、心兩臟，治法也側(cè)重于對(duì)兩臟的調(diào)和。《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》強(qiáng)調(diào)“肝者，將軍之官”，舍魂，主疏泄?！端貑?wèn)·舉痛論篇》曰：“百病生于氣也?！闭J(rèn)為人的情志活動(dòng)與肝主疏泄功能關(guān)系密切。若肝的疏泄功能正常，則氣“陰平陽(yáng)秘”；若肝氣郁滯，肝失疏泄，則氣機(jī)逆亂，心情抑郁，日久氣郁化火，母病及子，擾亂心神，致心神不寧，情緒抑郁。故PSD的發(fā)生和肝的功能失調(diào)密切關(guān)聯(lián)。而“氣為血之帥”，氣機(jī)郁滯，則血運(yùn)不暢，瘀血內(nèi)生，阻于心腦、清竅、經(jīng)絡(luò)，輕則影響中風(fēng)后的康復(fù)，重則導(dǎo)致再發(fā)中風(fēng)。故肝氣郁滯貫穿PSD的全過(guò)程，血瘀是其主要的病理產(chǎn)物。PSD治療也應(yīng)治病求本，根據(jù)中醫(yī)“方隨法出，法隨證立”的治療理念，側(cè)重于疏肝活血的治療[13-15]。

9.2 西醫(yī)學(xué)對(duì)PSD的認(rèn)識(shí)

西醫(yī)稱PSD為卒中后抑郁，病名最早見(jiàn)于20世紀(jì)80年代，認(rèn)為其是繼發(fā)于腦卒中后的抑郁癥，病理機(jī)制尚不清楚，主要有病灶假設(shè)學(xué)說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)假設(shè)學(xué)說(shuō)、炎癥及細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)、下丘腦-垂體軸學(xué)說(shuō)和社會(huì)心理學(xué)說(shuō)等[16-18]。學(xué)說(shuō)理念不同，其治療方法也不同，主要藥物包括單胺氧化酶抑制劑(硫酸苯乙肼片、嗎氯貝胺片等)、三環(huán)類抗抑郁藥(鹽酸丙米嗪片、鹽酸阿米替林片、鹽酸氯米帕明片等)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(氟苯氧丙胺片、鹽酸舍曲林片、馬來(lái)酸氟伏沙明片等)等，治療效果不一，但長(zhǎng)期服用藥物的不良反應(yīng)成為阻止使用以上藥物的障礙[19]。

9.3 疏肝活血解郁湯的依據(jù)和意義

疏肝活血解郁湯源于柴胡疏肝散和桃紅四物湯，以柴胡、白芍、枳殼、香附、川芎、郁金、桃仁、紅花、大黃、甘草片為基本方，隨癥加減。柴胡疏肝散疏肝理氣，行氣解郁，主治肝氣郁滯證；桃紅四物湯養(yǎng)血活血，主治血虛血瘀證。兩者合用，并根據(jù)PSD的病因病機(jī)進(jìn)行加減，既疏肝理氣又活血祛瘀，合而達(dá)到解郁安神的功效。方中柴胡味辛苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣，解表；白芍味苦酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，養(yǎng)血柔肝，與柴胡相配伍既可補(bǔ)肝體助肝用，又無(wú)傷陰之慮；郁金味辛苦，性寒，歸肝、心、肺經(jīng)，行氣解郁，化瘀清心，利膽退黃；枳殼辛苦酸，性微寒，歸脾胃經(jīng)，理氣寬中，行氣除脹；香附味辛苦，性微甘，歸肝、脾、三焦經(jīng)，疏肝解郁，理氣調(diào)中；川芎味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，活血化瘀，行氣止痛；桃仁味苦甘，性平，歸心、肝、大腸經(jīng)，活血通滯，潤(rùn)腸通便；紅花味辛，性溫，歸心、肝經(jīng)，活血，通經(jīng)，止痛；大黃味苦，性寒，歸脾胃、大腸、肝經(jīng)，瀉下，涼血，逐瘀；甘草片味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，補(bǔ)脾氣，調(diào)和諸藥。全方共奏疏肝理氣、活血化瘀、解郁安神之效。

現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡的主要成分為柴胡皂苷、黃酮、揮發(fā)油、多糖等，其中柴胡皂苷具有抗抑郁的活性成分[20]；白芍的主要化學(xué)成分是芍藥苷、牡丹酚等，具有抗抑郁、保肝、調(diào)節(jié)免疫等作用[21-22]；郁金具有抗抑郁、抗自由基、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[23]；枳殼的主要成分為揮發(fā)油、黃酮苷等，具有強(qiáng)心、促進(jìn)胃腸功能作用[24]；香附主要成分為揮發(fā)油、香附酮等，具有保肝、抑菌等作用[25]；川芎具有鎮(zhèn)靜催眠、改善記憶力的作用[26]；桃仁具有抗血小板聚集和改善微循環(huán)的作用[27]；紅花具有抗血小板聚集，改善卒中后神經(jīng)功能的作用[28]；大黃含有蒽醌類、大黃酸、大黃酚等，具有抑菌、保肝、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等作用[29]。疏肝活血解郁湯中大部分中藥有抗抑郁作用，更能發(fā)揮其疏肝活血、氣機(jī)通暢、血脈調(diào)和、神明得安的功效。

鹽酸氟西汀膠囊屬于西藥選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，是目前臨床廣泛使用的一種抗抑郁藥。SSRIS抗抑郁的作用機(jī)制是通過(guò)選擇性地抑制5-羥色胺的攝取，間接提高5-HT的水平而發(fā)揮抗抑郁效果[30-31]。臨床使用疏肝活血解郁湯較其他抗抑郁藥效果明顯，不良反應(yīng)少，長(zhǎng)期用藥有較好的耐受性和穩(wěn)定性，特別是對(duì)心腦血管的安全性較高，在治療抑郁的同時(shí)不會(huì)造成心腦血管的二次損傷，既能改善抑郁癥狀，又能促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)功能的恢復(fù)[32-34]。5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)，大量存在于大腦皮質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)，主要參與人的精神、情感活動(dòng)。現(xiàn)代研究[35]表明，腦卒中破壞了5-HT的正常通路，阻止了神經(jīng)遞質(zhì)功能的發(fā)揮，而使用臨床抗抑郁藥的PSD患者體內(nèi)此類遞質(zhì)含量會(huì)隨著癥狀的改善而逐漸升高。因此，研究周圍血中神經(jīng)遞質(zhì)含量對(duì)PSD的治療和康復(fù)有重要的指導(dǎo)意義。HCY是蛋氨酸代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物，HCY水平的升高可使機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)度，進(jìn)而造成神經(jīng)元細(xì)胞受損，出現(xiàn)抑郁和認(rèn)知功能障礙[36-37]。腦梗死合并抑郁患者的HCY水平顯著高于正常值，說(shuō)明HCY、5-HT與PSD的發(fā)生、發(fā)展、康復(fù)密切相關(guān)。綜上所述，疏肝活血解郁湯組方合理，療效確切，能針對(duì)中風(fēng)后抑郁患者的病機(jī)特點(diǎn)對(duì)癥用藥，因果同治，體心同調(diào)，能改善中風(fēng)后抑郁患者的HAMD-24評(píng)分、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分，以及HCY和5-HT水平。但本研究因時(shí)間和經(jīng)濟(jì)上的限制，存在觀察時(shí)間短、入組對(duì)象少、沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪等問(wèn)題，需在下一階段的工作中完善提高。