透疹消疕湯聯(lián)合司庫奇尤單抗治療血熱型中重度尋常型銀屑病的療效及對生存質量、PASI評分的影響*

李 軻，趙 錚

(1.河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450006；2.鄭州大學醫(yī)院，河南 鄭州 450066)

銀屑病是臨床上常見的慢性炎癥性疾病，病程長、治療難度大，且難以治愈，患者身心受到巨大的壓力，影響患者的生活質量[1-2]。目前臨床研究[3-4]證實白細胞介素(IL)-17是導致銀屑病發(fā)病的重要因素，會促進機體皮膚發(fā)生誘導角質及炎性浸潤使細胞增殖，并且會逐步導致機體形成誘發(fā)斑塊狀的皮膚損傷，形似銀屑。司庫奇尤單抗是一種能夠阻斷IL-17的抗體藥物，能夠特異性阻斷IL-17，一般通過皮下注射進行治療。目前關于司庫奇尤單抗治療的臨床研究較少，長期給藥會導致患者出現(xiàn)一定的不良反應[5-6]。2020年10月—2021年10月，筆者透疹消疕湯聯(lián)合司庫奇尤單抗治療血熱型中重度尋常型銀屑病52例，總結報道如下。

1 一般資料

選擇河南省直第三人民醫(yī)院收治的血熱證中重度尋常型銀屑病患者104例，按1∶1的比例隨機分為治療組和對照組。治療組52例，男35例，女17例；年齡平均(39.86±6.54)歲；病程平均(7.58±2.33)年。對照組52例，男33例，女19例；年齡平均(38.67±6.24)歲；病程平均(7.82±2.41)年。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫(yī)診斷標準

按照《皮膚性病學》[7]及參考文獻[8]的標準。①病史和臨床檢查確診為尋常型銀屑病；②嚴重度為中重度,定義為受累體表面積>3%；③銀屑病皮損面積及嚴重度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評分>3分。

2.2 中醫(yī)診斷標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]關于血熱證的標準。主癥：新皮疹不斷出現(xiàn)，以丘疹、斑丘疹為主，疹基底皮膚顏色鮮紅；刮去鱗屑見點狀出血，可有同形反應。次癥：初發(fā)或復發(fā)，可有不同程度瘙癢，心煩口渴或口干，便秘尿黃。舌脈：舌質紅，苔黃脈數(shù)。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合以上中西醫(yī)診斷標準者；②年齡18～65歲，且病程在1年以上者；③無本研究所用藥物過敏史者；④對研究的內容知曉且同意參與者。

3.2 排除病例標準

①合并嚴重腎臟、肝臟功能性損傷疾病者；②合并有先天性心臟病者；③有免疫缺陷性疾病者；④有精神障礙或者意識障礙、不能夠配合治療者；⑤有活動性結核和乙型肝炎者。

4 治療方法

對照組給予司庫奇尤單抗注射液(由Novartis Pharma Stein AG生產，批號 S20190023，1 mL∶150 mg)治療，分別在第 0、1、2、3、4 周進行皮下注射初始給藥，每次300 mg，分兩次進行注射，隨后維持300 mg的注射劑量每 4 周給藥1次，連續(xù)治療3個月。每次進行司庫奇尤單抗注射液治療前對患者銀屑病皮膚嚴重程度及皮損面積進行評估，根據(jù)皮損情況適當調整注射方案，若患者出現(xiàn)嚴重不良反應時及時停止用藥。治療組在對照組的治療基礎上給予透疹消疕湯治療，藥物組成：炙麻黃10 g，桂枝10 g，防風10 g，僵蠶10 g，生地黃20 g，赤芍12 g，牡丹皮12 g，白花蛇舌草15 g，金銀花15 g，連翹10 g，甘草片10 g。1 d 1劑，煎至300 mL，分兩次服用，連續(xù)治療3個月。注意服用過程中觀察患者的耐受情況，若出現(xiàn)嚴重不良反應則及時停止用藥。

兩組均連續(xù)治療3個月后判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 生存質量評價

采用世界衛(wèi)生組織生存質量綜合評定問卷[10-11]對患者治療前后的生存質量進行評價，評價量表由主治醫(yī)師指導患者根據(jù)最近兩周的實際情況進行填寫。若一份調查問卷的數(shù)據(jù)存在超過20%的數(shù)據(jù)丟失則該問卷作廢。調查的內容包括生理功能評分、心理功能評分、社會功能評分，每項滿分30分，分數(shù)越高則生存質量越好。

5.2 臨床療效評價

采用PASI[12-13]進行計分評價。將患者皮損面積分為軀干、下肢、上肢、頭面部4個部分，將皮損面積分為10%、20%、30%、40%，并且根據(jù)患者皮膚皮疹臨床特征進行評價。PASI積分評價的時間點為治療前、治療4周、治療8周、治療12周。另外每4周患者到醫(yī)院進行復診及復查，計算治療前后PASI積分差以評價臨床療效，PASI積分差為治療前評分值減去各治療后時間點評分值的百分比。評價的等級分為治愈、有效、無效3個等級。治愈：PASI積分差≥90%。有效：PASI積分差≤70%～<90%。無效：PASI積分差<70%[14-15]。

5.3 不良反應

統(tǒng)計兩組患者在治療期間發(fā)生的不良反應情況，包括咽喉炎、高血壓、背部疼痛、上呼吸道感染等，診斷參考參考文獻[16-17]中的相關標準。

6 統(tǒng)計學方法

7 結 果

7.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.21，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者療效對比 例

7.2 兩組治療前后生存質量評分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的生存質量評分均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組生存質量評分明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者治療前后生存質量評分對比 分，

7.2 兩組治療前后PASI評分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的PASI評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組PASI評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者治療前后PASI評分對比 分，

7.4 兩組不良反應發(fā)生率對比

兩組對比，經χ2分析，χ2=0.102，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者不良反應發(fā)生率對比 例

8 討 論

銀屑病是一種免疫相關的炎癥性皮膚病。據(jù)中醫(yī)典籍記載，患者發(fā)病時“遍身起如疥、疹、丹狀，瘙癢、色白、不痛”，故中醫(yī)學將銀屑病稱為“白疕”。從最早的《諸病源候論》中“風濕邪氣，客于腠理，復值寒濕與氣血相搏而生…… 為干癬也”到明代的“疥癬皆血分熱燥，以致風毒克于皮膚”“頑癬，乃風、熱、濕、蟲四者為患……此等總皆血燥風熱克于脾、肺二經”至近代，以趙炳南為代表的皮膚大家們根據(jù)臨床經驗形成了從“血熱”“血燥”“血瘀”三證論治銀屑病的理論共識，并且在臨床運用及實驗研究中取得了顯著的成果[16]。血熱作為銀屑病起病的始發(fā)因素，通常貫穿該病的病程始終，故血熱證成為尋常型銀屑病最主要的證型。銀屑病以外透為順、內傳為逆，故在中醫(yī)學理論中有“形出毒解便無憂”的說法。透表涼血解毒是治療的基本原則，而透疹消疕湯則具有透表和營、清熱解毒的功效，因此治療銀屑病能夠獲得良好的效果。透疹消疕湯中，麻黃發(fā)汗解表，善開腠理，配合桂枝解肌發(fā)表，溫通經脈，透營達衛(wèi)，陰陽和諧；佐以防風，辛散祛風解表，勝濕止癢；僵蠶息風止痙，祛風止痛。四藥共奏透疹之功效。生地黃甘寒質潤，苦寒清熱，入營分血分，能清熱涼血，養(yǎng)陰生津；赤芍和牡丹皮既能清血分實熱，又能散瘀血留滯。此三藥共奏清熱涼血化瘀之效。白花蛇舌草、金銀花、連翹清熱解毒，疏散風熱，既能夠透熱達表，又能清里熱而解毒。甘草片調和諸藥。

角質形成細胞的激活在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起至關重要的作用。IL-22作用于角質形成細胞后，影響角質形成細胞的增殖、終末分化、黏附和遷移等生理過程，誘導抗菌肽和特定趨化因子產生的一系列炎癥反應，導致上皮重組和炎癥反應[17]。有學者[18]發(fā)現(xiàn)，血清中IL-22水平與尋常型銀屑病的嚴重程度有關，在銀屑病患者皮膚的病變區(qū)域 IL-22 mRNA 的表達異常增多，但在對照組中表達較少。尋常型銀屑病患者體內的IL-22 mRNA水平、循環(huán) Th22 細胞的比例、IL-22 水平與病變區(qū)域面積、嚴重程度呈正相關，而在正常人體內呈負相關[19]。另外銀屑病患者皮損處真皮層細胞體外培養(yǎng)后釋放較高水平的IL-6，并且免疫組織化學顯示皮損處IL-6染色陽性細胞增多[20]，在銀屑病患者接受治療后出現(xiàn)下降。在銀屑病患者皮損中，IL-6的mRNA 與蛋白水平均有升高，其作用主要包括兩方面：①促進角質形成細胞的增殖；②促進 IL-17 分泌細胞的分化，并同時抑制Treg細胞的分化[21-22]。

現(xiàn)代藥理學分析得出赤芍、牡丹皮等藥材治療銀屑病的有效成分較多，其中作用靶點達到178個之多，經過分析和篩選之后得出與銀屑病相關的化合物有黃芩素、鞣花酸、槲皮素、芍藥苷等，其中芍藥苷、槲皮素等具有免疫調節(jié)、抗炎的作用，并且芍藥苷還能夠通過MAPK通路抑制機體中IL-22的表達，從而達到治療銀屑病的效果和作用。槲皮素等能夠一定程度上抑制機體IL-6等炎癥因子的釋放，從而實現(xiàn)抗炎癥作用,抑制機體淋巴細胞活化發(fā)生，能夠達到調節(jié)淋巴細胞增殖的效果，從而有效治療銀屑病[23-28]。鞣花酸能夠有效降低機體絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化反應，從而有效抑制機體中的核因子的活化過程從而達到減輕機體炎癥反應的效果。另外，黃芩素能夠抑制核因子及細胞因子的活性，且能阻止細胞因子分泌和釋放，從而實現(xiàn)抗炎的作用，還能夠調節(jié)機體細胞周期而介導細胞的凋亡。因此，透疹消疕湯能夠實現(xiàn)免疫調節(jié)的作用和效果[29-30]。

本研究，治療后治療組患者生理功能評分值、心理功能評分值、社會功能評分值和對照組相比較有一定幅度的提高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療12周后治療組PASI評分值要明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；而治療前、治療開始后4周、8周，兩組患者PASI評分值數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計學差異。提示透疹消疕湯聯(lián)合司庫奇尤單抗治療在經過3個月的長期治療后能夠獲得良好的皮膚臨床癥狀緩解效果，患者皮損得到有效的控制。另外治療組的有效率(96.15%)高于對照組(80.77%)比較要更好，兩組對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組和對照組均有患者在治療過程中出現(xiàn)咽喉炎、上呼吸道感染，兩組不良反應發(fā)生率對比，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，提示透疹消疕湯聯(lián)合司庫奇尤單抗治療方案安全性較高。

綜上所述，采用透疹消疕湯聯(lián)合司庫奇尤單抗治療中重度尋常型銀屑病血熱證，患者的生存質量有所改善，臨床療效有所提高，與使用司庫奇尤單抗治療方案相比較不良反應未見明顯增長，具有臨床推廣價值。