滌濁湯加隔藥艾灸聯(lián)合非布司他片對脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)患者腸道菌群及炎癥因子的影響*

陳 佳，劉 磊，范家英

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄降低導(dǎo)致單鈉尿酸鹽堆積在相關(guān)部位產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和組織損傷，屬于慢性代謝性風(fēng)濕病。痛風(fēng)涉及多種代謝指標(biāo)異常，主要以血尿酸、炎癥、血脂、免疫等代謝紊亂，高尿酸血癥為其發(fā)生的最重要生化基礎(chǔ)[1]。該病病程較長，早期失治、誤治會導(dǎo)致痛風(fēng)石形成、關(guān)節(jié)畸形，甚至形成痛風(fēng)性腎病。因此控制高血尿酸、減少尿酸鹽沉積是防治痛風(fēng)及其并發(fā)癥的關(guān)鍵?，F(xiàn)代研究顯示，參與尿酸排泄的主要器官有腎臟和腸道，腸道菌群作為腸道黏膜上免疫反應(yīng)的重要組成部分在嘌呤代謝中發(fā)揮著重要作用[2]。痛風(fēng)、高尿酸血癥、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，因此研究改善腸道微生態(tài)及炎性反應(yīng)可能會為慢性痛風(fēng)的預(yù)防和治療提供新思路[3]。目前臨床上對慢性痛風(fēng)尚無特效療法，主要使用的抑制尿酸生成藥和促進(jìn)尿酸排泄藥雖可緩解癥狀，但藥物不良反應(yīng)頗多，且停藥易反彈[4]。近年來中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)方面取得了較大的進(jìn)展，積累了許多豐富的經(jīng)驗(yàn)，中藥含有多種化學(xué)成分可從多靶點(diǎn)綜合調(diào)節(jié)人體的機(jī)能[5]。滌濁湯是本課題組在國醫(yī)大師張磊教授采用滌濁法治療痛風(fēng)基礎(chǔ)上創(chuàng)建的經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)本院數(shù)年的臨床使用證實(shí)對脾虛濕阻型痛風(fēng)安全有效[6]。臨床研究表明，通過隔藥灸神闕穴可調(diào)節(jié)腸易激綜合征患者的腸道菌群，增強(qiáng)腸道抵抗病原菌侵襲能力[7]；但目前尚未見隔藥灸療法對痛風(fēng)患者腸道菌群方面的相關(guān)報道。為探討滌濁湯聯(lián)合隔藥艾灸對痛風(fēng)患者腸道菌群及炎癥因子的影響，2019年12月—2021年5月，筆者采用滌濁湯加隔藥艾灸聯(lián)合非布司他片治療脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)38例，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診的75例脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)患者，依據(jù)患者治療意愿按就診順序隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組38例，男33例，女5例；年齡23.6～67.7歲，平均(46.34±6.59)歲；病程0.9～13.7年，平均(5.39±1.27)年；受累關(guān)節(jié)為跖趾關(guān)節(jié)者26例，踝關(guān)節(jié)8例，膝關(guān)節(jié)4例。對照組37例，男32例，女5例；年齡23.3～68.4歲，平均(46.41±6.70)歲；病程0.8～14.1年，平均病程(5.37±1.32)年；受累關(guān)節(jié)為跖趾關(guān)節(jié)者27例，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)4例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。①在關(guān)節(jié)液或滑囊中有特異性的尿酸鹽結(jié)晶體；②有痛風(fēng)石，用化學(xué)方法(murexide試驗(yàn))或偏振光顯微鏡觀察證實(shí)含有尿酸鹽結(jié)晶。符合①或②可直接診斷痛風(fēng)；如果不符合充分標(biāo)準(zhǔn)，可通過項目得分來診斷，共 8 條23 分，當(dāng)?shù)梅帧?分即可確診。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案》[9]中“脾虛濕阻證”的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹。次癥：身困倦怠、脘腹脹悶、頭昏頭暈，腰膝酸痛，納食減少。舌脈：舌質(zhì)淡胖，苔白或厚膩，脈細(xì)或弦滑。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于痛風(fēng)慢性期者；②年齡20～70歲，性別不限；③患者或家屬知悉治療方案且自愿入組參與本研究，并簽署知情同意書。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性痛風(fēng)患者；②出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形或痛風(fēng)石者；③對本研究藥物過敏者；③合并嚴(yán)重肝腎功能異常者；④不能配合治療者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

4 治療方法

對照組給予非布司他片(由杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號S14202539854，40 mg/片)，初始劑量每次40 mg，口服，1 d 1次。對于每日服用40 mg效果不佳且對藥物耐受性良好患者可增加劑量至1 d 80 mg。治療組在對照組的治療基礎(chǔ)上給予以下治療。①滌濁湯。藥物組成：白茅根20 g，薏苡仁30 g，土茯苓20 g，金錢草25 g，黃芪25 g，白術(shù)20 g，黨參15 g，炒蒼術(shù)15 g，山楂20 g，綿萆薢20 g，澤瀉15 g，威靈仙10 g，桂枝15 g，川牛膝10 g，甘草6片 6 g。以上中藥均為免煎顆粒劑(由華潤三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，1 d 1劑，每劑分2份，早晚各服用1份，每份加溫開水100 mL溶化后服用。②隔藥艾灸。藥餅制備：將黨參、桂枝、木香各60 g，黃精、菝葜、白術(shù)各50 g，肉桂30 g、丁香20 g。以上中藥用粉碎機(jī)研成細(xì)粉，過100目篩混勻裝瓶密封備用。操作方法：取藥粉適量以生姜汁調(diào)成糊狀，捏成藥餅(直徑約1 cm、厚約0.5 cm)?；颊呷⊙雠P位，操作者將藥餅放置于神闕、中脘、關(guān)元、氣海和天樞穴，并將圓錐狀艾炷(底徑約2 cm、高約 2.2 cm)置于藥餅上，從頂端點(diǎn)燃施灸，以局部皮膚潮紅而不產(chǎn)生灼痛感為宜，每次每穴各灸4壯，灸后取下艾炷，藥餅留在原穴位處，往藥餅上滴適量生姜汁，用紗布覆蓋并以膠布固定，每次敷貼8～12 h，隔日1次，每周3次。

兩組均以4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程后判斷療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)證候積分

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]標(biāo)準(zhǔn)。對關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、身困倦怠、脘腹脹悶等證候按無、輕、中、重四級，依次計0分、1分、2分、3分。兩組治療前后各評價1次。

5.2 腸道菌群檢測

治療前后采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測兩組腸道菌群(雙歧桿菌、乳酸桿菌、柔嫩梭菌、腸桿菌、擬桿菌)含量。

5.3 血尿酸

治療前、治療結(jié)束及治療結(jié)束后2個月分別檢測兩組血尿酸水平。

5.4 血清炎癥因子

治療前后檢測兩組紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。

5.5 不良反應(yīng)

觀察兩組痛風(fēng)急性發(fā)作及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中痛風(fēng)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：關(guān)節(jié)疼痛腫脹、脘腹脹悶、身困倦怠等臨床癥狀消失或基本消失，關(guān)節(jié)活動正常，中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效：上述臨床癥狀改善較明顯，關(guān)節(jié)活動不受限，中醫(yī)證候積分減少70%～95%。有效：上述臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動輕度受限，中醫(yī)證候積分減少30%～70%。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

7 統(tǒng)計學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=4.79，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后血尿酸水平對比

與同組治療前對比，兩組治療后的血尿酸水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組血尿酸水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)患者治療前后血尿酸水平對比

8.3 兩組治療前后腸道菌群對比

與同組治療前對比，兩組治療后的腸道菌群均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組腸道菌群明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)患者治療前后腸道菌群對比

8.4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)對比

與同組治療前對比，兩組治療后的CRP、ESR、IL-1β、IL-6和TNF-α均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組CRP、ESR、IL-1β、IL-6和TNF-α明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組脾虛濕阻型慢性痛風(fēng)患者治療前后炎癥因子指標(biāo)對比

8.5 兩組痛風(fēng)急性發(fā)作率對比

對照組有7例患者出現(xiàn)急性發(fā)作，急性發(fā)作率為18.92%(7/37)；治療組僅1例出現(xiàn)急性發(fā)作，急性發(fā)作率為2.63%(1/38)，治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=5.22，P<0.05)。

8.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組對比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=9.11，P<0.01，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 例

9 討 論

痛風(fēng)是一種常見且復(fù)雜的難治性疾病，近年來隨著人民生活條件日益改善，飲食結(jié)構(gòu)多樣化導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且發(fā)病年齡亦趨向年輕化。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明，中國痛風(fēng)發(fā)病率為0.03%～10.47%，高尿酸血癥發(fā)病率為5.5%～19.3%[11]。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大多數(shù)研究認(rèn)為與尿酸代謝失衡、炎性細(xì)胞因子、免疫球蛋白等多種因素密切相關(guān)[12]。血清中尿酸濃度過高是引發(fā)尿酸鹽結(jié)晶最直接的原因，尿酸鹽結(jié)晶沉積既是誘發(fā)痛風(fēng)的獨(dú)立危險因素，亦是引起炎癥反應(yīng)的重要因素。沉積在關(guān)節(jié)腔、腎臟、軟骨及其他周圍組織中的尿酸鹽晶體被免疫細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞吞噬后，可破壞溶酶體膜和免疫細(xì)胞的膜，釋放多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁通透性增高，組織液滲出，白細(xì)胞至炎癥病灶，促使炎癥范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，從而誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)[13]。西醫(yī)學(xué)研究表明，CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α作為炎癥趨化因子，參與了痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的全過程。痛風(fēng)患者血尿酸濃度和炎性因子水平均比健康人群明顯升高，痛風(fēng)的發(fā)生與血尿酸濃度呈正相關(guān)，血尿酸與CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α亦呈正相關(guān)，血尿酸和炎癥因子指標(biāo)可評估痛風(fēng)病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況[14]。

痛風(fēng)屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”范疇[15]。該病為先天稟賦不足，復(fù)感寒濕邪，濕邪重濁黏滯，阻遏氣機(jī)，加之飲食不節(jié)傷及脾胃，脾失健運(yùn)，濕濁停滯，水濕內(nèi)停，濕濁之邪蘊(yùn)結(jié)經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)發(fā)為痹證[16]。中醫(yī)學(xué)理論中的脾主運(yùn)化、小腸泌別清濁和大腸傳化糟粕，與西醫(yī)學(xué)中腸道的消化、吸收及排泄功能具有一致性，體現(xiàn)了腸道在代謝路徑中的重要作用[17]。腸道是尿酸排泄的器官之一，腸道菌群與尿酸代謝相關(guān)酶的活性關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)[18]腸道內(nèi)大腸桿菌可促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞釋放黃嘌呤脫氨酶，該酶可將次黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，也有一些腸道微生物能分泌尿酸氧化酶。痛風(fēng)患者因濕困脾，脾虛運(yùn)化失司，升清降濁無權(quán)，導(dǎo)致腸道功能紊亂，使得腸道微生物代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量明顯減少，而假小鏈狀雙歧桿菌和柔嫩梭菌群比較缺乏，擬桿菌、大腸埃希菌等致病菌數(shù)量增多[19]。腸道菌群紊亂不僅會加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，增加尿酸的形成，也會影響尿酸的腸道排泄，使尿酸水平升高。孟博文等[20]研究報道，采用健脾泄?jié)岱ㄖ委熎⑻摑窭屯达L(fēng)可改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)，維持腸道微生態(tài)的平衡。

本研究根據(jù)國醫(yī)大師張磊教授“濕濁之邪化生于脾胃、輸布于肺、排泄于腎”的臟腑辨證理論[21]，采用張教授治療痛風(fēng)的經(jīng)驗(yàn)組方。方中白茅根清熱生津，宣肺利尿；薏苡仁、炒蒼術(shù)健脾燥濕，舒筋通痹；土茯苓健脾利濕，通利關(guān)節(jié)；黃芪、白術(shù)、黨參健脾益肺，生津固表，祛濕化濁；金錢草、威靈仙清熱利濕，活血止痛；綿萆薢和澤瀉利濕祛濁，瀉熱除痹；桂枝溫經(jīng)通脈，舒筋活絡(luò)；山楂健脾消滯，活血祛瘀；懷牛膝補(bǔ)肝益腎，利尿通淋，引血下行。全方以健脾利濕祛濁為本，輔以清熱化瘀、通絡(luò)除痹等中藥，相輔相成，標(biāo)兼同治[22]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，組方中土茯苓、萆薢、威靈仙具有抗炎鎮(zhèn)痛利尿作用，通過促進(jìn)尿酸排泄，態(tài)靶同調(diào)，降低尿酸水平[23]。金錢草含有槲皮素、山奈酚、木犀草素、異鼠李素等抗痛風(fēng)活性成分，其中槲皮素和山奈酚可明顯降低黃嘌呤氧化酶的活性從而抑制尿酸生成，促進(jìn)尿酸排泄；木犀草素通過降低由于尿酸鹽沉積誘發(fā)的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的水平而控制炎癥，進(jìn)而改善痛風(fēng)癥狀[24]。本研究在內(nèi)服中藥的同時輔以隔藥艾灸治療。將黨參、桂枝、木香、菝葜、丁香等中藥制成藥餅，將藥餅放置于特定穴位，借艾火之熱力及藥力效應(yīng)對穴位進(jìn)行溫性刺激，充分激發(fā)經(jīng)絡(luò)灸性感傳效應(yīng)，調(diào)節(jié)人體生理平衡，最終達(dá)到健脾祛濕、升清降濁、通調(diào)三焦、固腎培元之目的；同時，灸后將藥餅置于穴位處繼續(xù)貼敷，通過藥物透皮吸收而使藥效維持更久[25]。本研究所選神闕穴為五臟六腑之本，與十二經(jīng)脈、五臟六腑相通，與脾、胃、腎臟關(guān)系最為密切；氣海為人體元?dú)鈪R聚之處；中脘為胃之募穴；關(guān)元為小腸之募穴；天樞為大腸之募穴[26]。隔藥灸上述穴位可提高腸道菌群豐度，修復(fù)腸道黏膜屏障功能，改善腸道菌群紊亂狀態(tài)。

本次研究結(jié)果顯示：治療組患者臨床有效率92.11%高于對照組(P<0.01)。治療組治療后CRP、ESR、IL-1β、IL-6和TNF-α含量明顯下降，且治療組5項指標(biāo)改善水平優(yōu)于對照組(P<0.01)。兩組患者治療后血尿酸水平較治療前均明顯降低，且治療組下降程度優(yōu)于對照，并且治療結(jié)束后2個月，治療組血尿酸仍維持在較低水平，而對照組血尿酸反彈回升。治療組的痛風(fēng)急性發(fā)作率2.63%明顯低于對照組。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率5.26%低于對照組。單獨(dú)使用非布司他只能改善乳酸桿菌和雙歧桿菌，對柔嫩梭菌、擬桿菌和腸桿菌效果不顯著，而聯(lián)合滌濁湯與隔藥艾灸后可顯著改善以上5項指標(biāo)。推測其機(jī)制可能是中藥有效成分直接調(diào)控腸道菌群，促進(jìn)腸道益生菌增殖，抑制致病菌繁殖，糾正失衡的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道微生態(tài)新的動態(tài)平衡[27]。結(jié)果表明，配合隔藥灸對特定穴位進(jìn)行治療，可從多途徑、多靶點(diǎn)對腸道菌群進(jìn)行綜合干預(yù)，較單一使用西藥的藥理效應(yīng)更具優(yōu)勢。

綜上所述，滌濁湯與隔藥艾灸治療慢性痛風(fēng)患者效果確切，可有效改善臨床癥狀，降低血尿酸，降低血清炎癥因子，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少痛風(fēng)的急性發(fā)作，且安全可靠。但由于本次研究樣本量小，后續(xù)還需要增大樣本量，多中心深入研究證實(shí)，以期全面分析中醫(yī)多靶點(diǎn)整合療法對腸道微生態(tài)的影響，為中醫(yī)藥治療痛風(fēng)提供新的思路和依據(jù)。