耳穴壓豆療法聯(lián)合丁香粉貼敷神闕穴預(yù)防白血病化療所致胃腸道不適的療效*

左 平，石 琳，馬秋玲，程 志

(河南省中醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450002)

白血病為造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，其發(fā)病原因與化學(xué)物質(zhì)、病毒感染、遺傳等因素有關(guān)，多發(fā)生于老年男性，主要表現(xiàn)為血紅蛋白水平下降、白細(xì)胞水平升高，易并發(fā)肝脾淋巴結(jié)腫大、貧血、出血、發(fā)熱等[1]?；煘樵摬〉闹饕委煼椒?，通過化療藥物靜脈給藥治療，抑制克隆性血細(xì)胞增殖，改善患者的血液指標(biāo)。然而，在白血病患者化療期間，受藥物刺激影響，會出現(xiàn)免疫力下降、胃動力下降、腸道菌群紊亂等情況，引發(fā)惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道不適癥狀，影響腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的攝入能力，甚至可能會影響預(yù)后及化療耐受性[2]。鹽酸甲氧氯普胺注射液為臨床常用鎮(zhèn)吐藥，屬胃腸促動藥，抑制或緩解各種原因所致的惡心、嘔吐、腹脹、消化不良等癥狀[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療后惡心嘔吐與外邪入侵后脾胃損傷有關(guān)，因脾胃運化失職而發(fā)病。穴位貼敷、耳穴壓豆均為常見的中醫(yī)治療方法，通過耳郭穴位刺激、藥物皮膚滲透作用改善消化道癥狀，降低胃腸道不適的發(fā)生率[4-5]。2019年1月—2022年4月，筆者觀察耳穴壓豆療法聯(lián)合丁香粉貼敷神闕穴預(yù)防白血病化療所致胃腸道不適的療效，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇河南省中醫(yī)院血液科收治的白血病患者148例，分為治療組和對照組。治療組74例，其中男41例，女33例；年齡平均(44.05±3.79)歲；白血病病程平均(3.21±0.94)年；體質(zhì)量指數(shù)平均(23.76±1.77)kg/m2；急性淋巴細(xì)胞白血病29例，急性髓系白血病45例。對照組74例，其中男39例，女35例；年齡平均(43.27±4.15)歲；白血病病程平均(3.36±0.88)年；體質(zhì)量指數(shù)平均(23.24±1.69)kg/m2；急性淋巴細(xì)胞白血病27例，急性髓系白血病47例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016版)》[6]中急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國診療指南(2017版)》[7]中急性髓系白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)腫瘤學(xué)》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證為脾胃氣虛證。主癥：食少納呆，食入難化，脘腹脹滿，腹痛，便秘或腹瀉。次癥：惡心嘔吐，語聲低微，懶言乏力，腸鳴矢氣。舌脈：舌質(zhì)淡，苔白，脈細(xì)。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡≥18歲者；③同意接受本次研究化療方案治療者；④預(yù)計生存期限≥3個月者；⑤Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評分>60分者；⑥無精神異常，治療依從性良好者；⑦對本次研究知情同意者；⑧符合河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并不可控制的感染性疾病者；②合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者；③有長期激素類藥物、免疫抑制劑治療史者；④妊娠期、哺乳期婦女；⑤合并心血管疾病者；⑥合并其他惡性腫瘤者；⑦治療前合并其他胃腸道疾病(胃息肉、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)者；⑧研究期間失訪、死亡者。

4 治療方法

兩組均采用相同的化療方案，給予注射用鹽酸柔紅霉素(由深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號186491，20 mg/瓶)，每日45 mg/m2，第1～3天靜脈滴注；阿糖胞苷注射液(由赫思澳大利亞有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號181026，10 mg∶1 g)，每日100 mg/m2，第1～7天靜脈滴注。同時給予對癥支持治療，加強營養(yǎng)支持。

對照組加用鹽酸甲氧氯普胺注射液(由河南潤弘制藥股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號181011，1 mL∶10 mg)，每次10 mg，于化療前30 min肌肉注射。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用耳穴壓豆聯(lián)合丁香粉貼敷神闕穴治療。①耳穴壓豆取穴：內(nèi)分泌、胃、脾、交感。方法：取一側(cè)耳穴，探查穴位痛點并確認(rèn)穴位位置后，清潔對應(yīng)部位皮膚表面，取1顆王不留行籽粘貼于0.5 cm×0.5 cm大小的醫(yī)用膠布上，然后將王不留行籽準(zhǔn)確粘貼到耳穴，按壓揉捏5 min，直至出現(xiàn)明顯酸脹感。每日按壓3～4次，隔日更換至對側(cè)耳穴治療，持續(xù)治療7 d。②穴位貼敷方法：取丁香粉5 g，與白醋調(diào)和成膏狀，囑患者洗凈臍部后，取丁香粉膏劑置于神闕穴，采用3M透明敷料固定，每日敷貼4 h后取下，清理皮膚，連續(xù)治療7 d。

兩組均于7 d后判定療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 胃腸道不適癥狀發(fā)生情況及嚴(yán)重程度

按照美國國立癌癥研究院通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評估。①惡心。0級：無惡心。Ⅰ級：伴輕度惡心癥狀，24 h內(nèi)嘔吐1～2次，24 h排便1～3次，但對正常飲食行為無影響。Ⅱ 級：24 h內(nèi)嘔吐3～4次，24 h內(nèi)排便次數(shù)為4～6次，伴腹痛，對日常正常飲食行為有影響。Ⅲ級：24 h內(nèi)嘔吐5～9次，24 h內(nèi)排便次數(shù)為7～9次，腹痛明顯，不能正常進(jìn)食。Ⅳ級：24 h內(nèi)嘔吐≥10次，24 h內(nèi)排便次數(shù)≥10次，偶見血便，不能正常進(jìn)食，需腸外營養(yǎng)支持。②嘔吐。0級：無惡心。Ⅰ級：每日嘔吐1～2次。Ⅱ級：每日嘔吐3～5次。Ⅲ級：每日嘔吐超過5次，嘔吐癥狀通過針對性治療可控。Ⅳ級：每日嘔吐超過5次，嘔吐癥狀不可控。③便秘。0級：無便秘。Ⅰ級：偶然出現(xiàn)便秘，調(diào)整飲食習(xí)慣、使用緩瀉劑可改善便秘癥狀。Ⅱ級：需持續(xù)性使用灌腸、緩瀉劑治療。Ⅲ級：便秘嚴(yán)重，需手工疏通。Ⅳ級：重度便秘，威脅其生命安全，需緊急治療。④腹瀉。0級：無腹瀉。Ⅰ級：大便次數(shù)<4次/d。Ⅱ級：大便次數(shù)4～6次/d。Ⅲ級：大便次數(shù)≥7次/d。Ⅳ級：大便次數(shù)≥7次/d，癥狀嚴(yán)重，危及生命。

5.2 胃蛋白酶原(PG)水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)水平。

5.3 胃動力指標(biāo)

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)水平。

5.4 免疫功能指標(biāo)

采用流式細(xì)胞儀(BD，F(xiàn)ACS Via)檢測T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷細(xì)胞(NK)水平。

5.5 腸道菌群情況

①取0.1 g新鮮糞便，加0.9 mL無菌生理鹽水完成10倍稀釋，分別接種于相應(yīng)培養(yǎng)基中選擇性培養(yǎng)，檢測雙歧桿菌數(shù)量、乳酸桿菌數(shù)量、大腸桿菌數(shù)量、腸球菌數(shù)量，結(jié)果以每克糞便濕重中菌群形成單位對數(shù)值(lgCFU/g)表示。②取100 mg新鮮糞便，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測糞便分泌型免疫球蛋白(sIgA)，采用ELx 800光吸收酶標(biāo)儀(波長450 nm)測量OD值，計算sIgA濃度。

5.6 中醫(yī)證候積分

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]相關(guān)評分標(biāo)準(zhǔn)，對食入難化、脘腹脹滿、腹痛、便秘或腹瀉、惡心嘔吐等癥狀按無、輕度、中度、重度分別計0,1,2,3分。各癥狀評分總和為中醫(yī)證候積分。

5.7 生活質(zhì)量

采用Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評分[11]評估，分值范圍為0～100分，分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越好。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組胃腸道不適癥狀發(fā)生情況及嚴(yán)重程度對比

兩組惡心發(fā)生情況對比，經(jīng)Ridit分析，u=3.41,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組嘔吐發(fā)生情況對比，經(jīng)Ridit分析，u=4.45,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組便秘發(fā)生情況對比，經(jīng)Ridit分析，u=4.32,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組腹瀉發(fā)生情況對比，經(jīng)Ridit分析，u=3.06,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組白血病化療患者胃腸道不適癥狀發(fā)生情況及嚴(yán)重程度對比 例

7.2 兩組治療前后PGⅠ、PGⅡ水平對比

治療后，兩組PGⅠ、PGⅡ水平明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組白血病化療患者治療前后PGⅠ、PGⅡ水平對比

7.3 兩組治療前后PGR、GAS、MTL水平對比

治療后，兩組PGR、GAS水平明顯降低，MTL水平明顯升高，且治療組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組白血病化療患者治療前后PGR、GAS、MTL水平對比

7.4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)對比

治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。對照組治療后CD3+、CD4+/CD8+和NK水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；CD4+水平雖有升高，但較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平升高程度均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組白血病化療患者治療前后免疫功能指標(biāo)對比

7.5 兩組治療前后腸道菌群情況對比

治療后，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌明顯增多，大腸桿菌、腸球菌明顯減少，且治療組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 兩組白血病化療患者治療前后腸道菌群情況對比

7.6 兩組治療前后sIgA水平對比

治療后，兩組sIgA水平均明顯升高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 兩組白血病化療患者治療前后sIgA水平對比

7.7 兩組治療前后中醫(yī)證候積分和KPS評分對比

治療組治療后中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，KPS評分較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。對照組治療后中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；KPS評分雖有升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后中醫(yī)證候積分和KPS評分改善程度均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表7。

表7 兩組白血病化療患者治療前后中醫(yī)證候積分和KPS評分對比 分，

8 討 論

白血病患者使用化療藥物治療期間，不良反應(yīng)相對較多，其中胃腸道不適癥狀發(fā)生率相對較高，主要表現(xiàn)為消化不良、腹脹、便秘、腹瀉、惡心嘔吐等，影響患者腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)吸收能力，可能會影響其免疫能力、營養(yǎng)水平，影響其化療耐受性[12-13]。甲氧氯普胺片為多巴胺第2受體拮抗劑，同時具5-羥色胺4受體激動效應(yīng)，其中樞性鎮(zhèn)吐作用強大，且具較弱的安定作用，在對白血病患者化療前30 min肌注給藥，可減少患者化療不良反應(yīng)對其胃腸道功能刺激作用，在一定程度上減輕惡心、嘔吐等癥狀[14-15]。

研究發(fā)現(xiàn)，耳郭周圍下神經(jīng)分布豐富，通過穴位刺激可增強相應(yīng)器官組織的刺激能力，改善其生理機能。本次研究中所選穴位包括內(nèi)分泌、胃、脾、交感，可通過補脾和胃，改善患者消化道癥狀[16-18]。神闕穴位于任脈經(jīng)，淺層包含第十胸神經(jīng)前支的前皮支、腹壁臍周靜脈網(wǎng)，深層包含第十一胸神經(jīng)前支分支，主治瀉痢、繞臍腹痛等消化道癥狀[19-20]。丁香具有溫中、暖腎等作用，對心腹冷痛、反胃等癥狀有良好的治療效果。在神闕穴貼敷丁香粉，可通過局部鎮(zhèn)痛、止瀉利膽等作用，進(jìn)一步改善患者消化道癥狀，滿足臨床治療需求[21]。

本次研究結(jié)果顯示，治療組惡心、嘔吐、便秘、腹瀉發(fā)生情況較對照組明顯減少，嚴(yán)重程度較對照組輕，胃蛋白酶水平、胃動力指標(biāo)均較對照組明顯改善，考慮其原因為耳穴壓豆可通過對交感神經(jīng)刺激改善患者胃腸道功能，調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌狀態(tài)，包括改善胃腸道蠕動能力、促進(jìn)胃蛋白酶分泌，以減少胃潴留、便秘等癥狀發(fā)生風(fēng)險，而胃排空能力提高可減少胃內(nèi)容物反流情況，降低患者惡心、嘔吐發(fā)生率[17，22]；丁香粉貼敷神闕穴治療通過藥物溫中、暖腎的作用及穴位刺激，改善患者反胃、腹瀉等癥狀，進(jìn)而緩解患者消化道不適癥狀，促進(jìn)消化道功能恢復(fù)，進(jìn)而改善其胃蛋白酶及胃動力相關(guān)指標(biāo)[23]。郭琪等[24]研究發(fā)現(xiàn)，溫和灸足三里、中脘、關(guān)元、氣海及隔鹽灸神闕可以有效改善乳腺癌化療引起的惡心、嘔吐、便秘癥狀，血清PGⅠ、PGⅡ及胃泌素17水平，此與本次研究結(jié)果一致。

本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組免疫水平及腸道菌群情況均顯著改善。有研究發(fā)現(xiàn)，化療過程中惡心嘔吐發(fā)生原因可能與消化道功能紊亂、腸道菌群紊亂等因素有關(guān)，化療導(dǎo)致益生菌數(shù)量減少、致病菌數(shù)量增加，影響患者腸道運動功能，加重腹瀉、便秘等癥狀，同時影響患者對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力，且致病菌細(xì)胞內(nèi)毒素可影響患者化療不良反應(yīng)耐受性及預(yù)后[25-26]。聯(lián)合使用耳穴壓豆、丁香粉貼敷神闕穴治療后，可通過強化消化道神經(jīng)功能刺激，以促進(jìn)胃腸道蠕動、消化液分泌能力恢復(fù)，改善腹瀉、便秘等癥狀引發(fā)的腸道菌群紊亂情況，提高患者腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收能力，并在患者腸道菌群結(jié)構(gòu)恢復(fù)情況下，促進(jìn)其腸道屏障作用恢復(fù)，對于促進(jìn)患者免疫功能恢復(fù)、提高患者化療不良反應(yīng)耐受性具有重要意義[27-28]。本次研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候積分顯著下降，KPS評分顯著提高，考慮其原因為治療組患者消化道不良反應(yīng)嚴(yán)重程度相對較低，且免疫功能、腸道菌群狀態(tài)顯著改善，可通過提高患者自身免疫功能、保持其胃腸道功能穩(wěn)定，以減少其惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，同時在胃腸道功能穩(wěn)定的情況下保證腸內(nèi)營養(yǎng)支持質(zhì)量，提高患者化療耐受性，此對于保證療效、改善生活質(zhì)量具有重要意義[29-30]。

綜上所述，對白血病化療患者采用耳穴壓豆聯(lián)合丁香酚貼敷神闕治療，可改善其胃腸道不適癥狀，改善胃蛋白酶水平及胃動力，提高免疫功能，促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)，降低中醫(yī)證候積分，提高生活質(zhì)量。