肝胃百合湯加減治療消化性潰瘍的Meta分析和試驗序貫分析*

林瑞芳，俞赟豐，徐 寅，喻 斌△

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)是指在各種致病因子的作用下，黏膜發(fā)生的炎性反應(yīng)與壞死性病變，可累及黏膜肌層，好發(fā)于胃和十二指腸，臨床以慢性、節(jié)律性、周期性上腹部疼痛為主要表現(xiàn)，甚則并發(fā)胃腸道穿孔、梗阻、出血[1]。據(jù)統(tǒng)計，PU在普通人群中的終生患病率約為5～10%，約占急性上消化道出血的40～60%[2-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PU的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如幽門螺桿菌感染、非甾體抗炎、胃酸分泌異常、胃粘膜保護(hù)屏障減弱等[4]。目前，西藥治療能有效緩解癥狀，但普遍存在抗生素耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)及長期服用副作用多等問題，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量[5]。近年來，中醫(yī)藥治療PU積累了豐富的經(jīng)驗，在取得滿意療效的同時，能有效降低不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率，在防治PU發(fā)揮不可或缺的作用[6-7]。全國名老中醫(yī)夏度衡教授精研古籍并結(jié)合多年行醫(yī)經(jīng)驗，提出“后天脾胃難離肝”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，并創(chuàng)立肝胃百合湯，有疏肝和胃、理氣止痛之效，臨床上常以此方加減治療肝胃不和證或肝胃郁熱證PU療效顯著。因此，本研究采用薈萃分析和試驗序貫分析的方法系統(tǒng)評價肝胃百合湯加減治療PU的有效性及安全性，以冀為其在臨床上的應(yīng)用推廣提供理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索pubMed、the cochrane library、embase、web of science、中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫，查找國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于肝胃百合湯加減治療消化性潰瘍的對照試驗，時限從建庫至2021年9月。中文主題詞包括：肝胃百合湯、消化性潰瘍。英文主題詞包括：ganwei baihe decoction、peptic ulcer。

1.2 納入與標(biāo)準(zhǔn) (1)資料的研究方式采用對照試驗。(2)納入對象：符合消化性潰瘍的基本標(biāo)準(zhǔn)[8-10]。(3)干預(yù)方案：試驗組予以肝胃百合湯加減，對照組予以胃三聯(lián)療法，2組療程一致。(4)結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)涵蓋臨床癥狀治愈率和總有效率、胃鏡檢查治愈率和總有效率、Hp根除率等指標(biāo)中至少一項，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、臨床經(jīng)驗和個案報道。(2)目標(biāo)人群合并其他嚴(yán)重疾病。(3)試驗組運(yùn)用了其他中醫(yī)治療。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料統(tǒng)計、文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)檢索條件獲得相關(guān)文獻(xiàn)，由兩位研究人員依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。首選剔除重復(fù)文獻(xiàn)，繼而閱讀標(biāo)題和摘要篩除綜述、個案報道等文獻(xiàn)，最后審閱全文確定納入文獻(xiàn)。采用Excel2010記錄納入研究的基本信息，對象包括：第一作者、發(fā)表年代、研究中心、試驗組樣本量、對照組樣本量、干預(yù)措施、總體療程、結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane協(xié)作的風(fēng)險評估工具，依據(jù)隨機(jī)方案、隱藏方案、干預(yù)盲法、測量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚七項指標(biāo)對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估。上述工作均由兩名研究員獨(dú)立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量以相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)統(tǒng)計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，提示研究間異質(zhì)性較小，則選取固定效應(yīng)模型分析；否則選取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗序貫分析，若累計Z值達(dá)到TSA界值或期望信息界值，則薈萃結(jié)果可作為確切證據(jù)。采用Stata15.0軟件進(jìn)行Harbord回歸檢驗發(fā)表偏倚，若假設(shè)檢驗P>0.1，則不存在顯著的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出129篇文獻(xiàn)，經(jīng)查重剔除和逐層篩選后，最終納入8項研究，均以中文形式發(fā)表。總樣本量為608例，試驗組304例，對照組304例。處理流程和篩查結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 基本特征 本項研究共納入8項研究年限從2009年至2019年，研究中心均在中國，療程在2～6周之間，基本信息參見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚評估工具評價研究質(zhì)量。所有研究都符合對照試驗的要求，其中2項研究明確指出隨機(jī)方案，8項研究未明確隱藏方案，8項研究未明確描述單盲或雙盲，8項研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均為完整，結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床癥狀治愈率 7項研究報道了臨床癥狀治愈率。Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.17，I2=34%)，選取固定效應(yīng)模型(FE)分析。結(jié)果表明，與胃三聯(lián)組相比，肝胃百合湯組能提高PU患者的臨床癥狀治愈率[OR=1.79，95%CI=(1.22，2.61)，Z=3.00，P=0.003]，見圖3。

圖3 肝胃百合湯加減治療PU臨床癥狀治愈率的Meta分析

2.4.2 胃鏡檢查治愈率 7項研究報道了胃鏡檢查治愈率。Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.10，I2=44%)，選取固定效應(yīng)模型(FE)分析。結(jié)果表明，與胃三聯(lián)組相比，肝胃百合湯組能顯著提高PU患者的胃鏡檢查治愈率[OR=2.09，95%CI=(1.42，3.08)，Z=3.72，P=0.0002]，見圖4。

圖4 肝胃百合湯加減治療PU胃鏡檢查治愈率的Meta分析

2.4.3 臨床癥狀總有效率 8項研究報道了臨床癥狀總有效率。Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.10，I2=44%)，選取固定效應(yīng)模型(FE)分析。結(jié)果表明，與胃三聯(lián)組相比，肝胃百合湯組能顯著提高PU患者的臨床癥狀總有效率[OR=3.07，95%CI=(1.94，4.88)，Z=4.77，P<0.00001]，見圖5。

圖5 肝胃百合湯加減治療PU臨床癥狀總有效率的Meta分析

2.4.4 胃鏡檢查總有效率 8項研究報道了胃鏡檢查總有效率。Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.39，I2=5%)，選取固定效應(yīng)模型(FE)分析。結(jié)果表明，與胃三聯(lián)組相比，肝胃百合湯組能顯著提高PU患者的胃鏡檢查總有效率[OR=2.92，95%CI=(1.87，4.57)，Z=4.49，P<0.00001]，見圖6。

圖6 肝胃百合湯加減治療PU胃鏡檢查總有效率的Meta分析

2.4.5 Hp根除率 5項研究報道了Hp根除率。Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.39，I2=5%)，選取固定效應(yīng)模型(FE)分析。結(jié)果表明，與胃三聯(lián)組相比，肝胃百合湯組能提高PU患者的Hp根除率[OR=2.11，95%CI=(1.25，3.57)，Z=2.79，P=0.005]，見圖7。

圖7 肝胃百合湯加減治療PU的Hp根除率的Meta分析

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 6項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率。Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.42，I2=0%)，選取固定效應(yīng)模型(FE)分析。結(jié)果表明，與胃三聯(lián)組相比，肝胃百合湯組能顯著降低PU患者的不良反應(yīng)率[OR=0.08，95%CI=(0.03，0.18)，Z=5.71，P<0.00001]，見圖8。

圖8 肝胃百合湯加減治療PU不良反應(yīng)率的Meta分析

2.5 試驗序貫分析 8項研究數(shù)據(jù)被納入臨床癥狀總有效率的試驗序貫分析，6項研究數(shù)據(jù)[]被納入PU不良反應(yīng)率試驗序貫分析。設(shè)定I類錯誤概率α=0.01，II類錯誤概率β=0.10，依據(jù)納入文獻(xiàn)計算試驗組和對照組陽性率。結(jié)果顯示，臨床癥狀總有效率的累計Z值在第5項研究時穿過TSA界值，不良反應(yīng)發(fā)生率的累計Z值在第3項研究時穿過期望信息界值，提示臨床癥狀總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果具有確切證據(jù)，見圖9。

圖9 肝胃百合湯加減治療PU的序貫分析

2.6 發(fā)表偏倚 以試驗組和對照組事件率為指標(biāo)，以臨床癥狀總有效率為對象，采用Harbord回歸法檢驗發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示不存在顯著發(fā)表偏倚(P=0.26)，見圖10。

圖10 肝胃百合湯加減治療PU的Harbord檢驗

3 討論

根據(jù)臨床癥狀，PU可歸屬于中醫(yī)學(xué)“嘈雜”、“胃脘痛”、“胃瘍”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病位雖在胃，卻與肝脾關(guān)系密切[19]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，協(xié)調(diào)脾胃功升降，促進(jìn)精微物質(zhì)輸布周身，若肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，橫逆犯胃，胃失于和降，不通則痛，是謂肝之疏泄與脾胃緊密相關(guān)。夏老認(rèn)為肝胃氣機(jī)失調(diào)為本病主要病機(jī)，治療上力主“理脾胃同疏肝木”，其所創(chuàng)肝胃百合湯寓疏肝和胃、理氣止痛之法，此方涵蓋小柴胡湯、丹參飲、百合湯、金鈴子散、顛倒木金散等經(jīng)典方劑，恐辛溫香燥耗傷胃津，故以小柴胡湯去法夏，顛倒木金散去木香，丹參飲去砂仁、檀香。全方主以微寒之柴胡，性寒之郁金、川楝，性溫之烏藥以疏肝和胃，理氣止痛；烏藥與川楝相配，則寒溫相適，無損氣陰；丹參活血祛瘀通絡(luò)，以防久病入絡(luò)，氣血瘀阻之變；黃芩清瀉肝胃之熱，以防氣郁化火，瘀久生熱之變；百合養(yǎng)陰和胃，以防郁熱傷陰。本方在疏肝和胃、理氣止痛的同時，兼顧久病入絡(luò)、郁久化熱、郁熱傷陰的防治，故可靈活加減應(yīng)用于PU肝胃不和證和肝胃郁熱證的臨床治療。

Meta分析結(jié)果顯示，與胃三聯(lián)相比，肝胃百合湯加減治療PU在提高Hp根除率、臨床和胃鏡治愈率、臨床和胃鏡總有效率均的同時，能顯著降低不良反應(yīng)率。在有效性上，肝胃百合湯加減治療PU臨床癥狀總有效率高于胃三聯(lián)，試驗序貫分析顯示校正后該結(jié)論依然成立，可作為確切證據(jù)。在安全性上，肝胃百合湯加減治療PU不良反應(yīng)率低于胃三聯(lián)，試驗序貫分析顯示校正后該結(jié)論依然成立，可作為確切證據(jù)。故肝胃百合湯加減治療PU的有效性和安全性均優(yōu)于胃三聯(lián)法。

現(xiàn)有實(shí)驗研究認(rèn)為，肝胃百合湯治療PU的主要機(jī)理是減輕炎癥反應(yīng)，降低胃腸黏膜損傷；增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)胃腸黏膜修復(fù)。第一，減輕炎癥反應(yīng)，減少黏膜損傷。喻斌等[20-21]研究顯示，肝胃百合湯能夠下調(diào)IL-1和TNF-α水平，上調(diào)IL-10水平，發(fā)揮抗炎作用，減輕炎癥損傷。毛一之、徐寅等[22-23]研究指出肝胃百合湯可能通過抑制IFN-γ、IL-2的合成分泌，促進(jìn)IL-10、IL-4的分泌，達(dá)到調(diào)控Th1/Th2平衡，以減少ACTH、CRH、GC的分泌，起到調(diào)節(jié)HPA軸的作用，通過干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)來減少胃黏膜的損傷。杜珊等[24]研究認(rèn)為，肝胃百合湯通過作用于HPA軸，上調(diào)海馬區(qū)GR蛋白的表達(dá)，下調(diào)MR蛋白的表達(dá)，改善MR/GR失衡狀態(tài)，減輕黏膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)黏膜修復(fù)。曾孟暉等[25]研究認(rèn)為肝胃百合湯可以降低NF-kB的活性，減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到減輕黏膜損傷的目的。第二，增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)黏膜修復(fù)。秦華佗等[26]研究顯示，肝胃百合湯具有提高血漿NO、ET水平的作用，提高黏膜血流量，以保護(hù)黏膜完整性，促進(jìn)潰瘍的愈合。鄒煜明等[17]研究指出，肝胃百合湯還可提高Smad4、TGF-β1水平，達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的作用。

盡管本研究嚴(yán)格遵循了PRISMA指南的系統(tǒng)綜述方法，但該項研究依然存在著一定的局限性。第一，各項研究的原始數(shù)據(jù)均來自中國，均為中文形式文獻(xiàn)，推斷存在發(fā)表偏倚可能性。第二，樣本總量較小，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，可能降低了結(jié)果的可靠性。第三，Hp根除率指標(biāo)僅涵蓋5項研究，樣本量369例，納入研究基數(shù)和樣本總量較小，結(jié)果可信度低，有待進(jìn)一步研究。第四，有2項研究為非RCT，有8項研究都未對隱藏方法采取描述，推斷具有選擇性偏倚可能性。第五，有8項參用研究都未對干預(yù)盲法和測量盲法采取描述，因此具有實(shí)施和測量偏倚的可能。第六，試驗組涉及肝胃百合湯基礎(chǔ)方及加減法都存在差異，對照組應(yīng)用的西藥方案亦有不同，2組的干預(yù)措施均未實(shí)現(xiàn)高度一致，影響了分析結(jié)果的可信度。第七，現(xiàn)階段研究中缺乏復(fù)發(fā)率的隨訪數(shù)據(jù)，限制了研究分析的范圍。

基于文獻(xiàn)研究和臨床經(jīng)驗，本文對肝胃百合湯的應(yīng)用有兩點(diǎn)建議。第一，不必苛求肝郁癥狀的全面性。所謂肝胃不和者，當(dāng)注重治肝的必要性，但不可過度拘泥于尋找肝郁的全部癥狀，或焦慮抑郁，或太息，或脅痛，或泛酸，或脈弦，有其一者即可。正如仲景在小柴胡湯條文所言“但見一證便是，不必悉具”，即為此理。第二，推薦原方加用蒲公英。夏老認(rèn)為，肝胃不和證發(fā)展為肝胃郁熱證時，當(dāng)加用蒲公英以清瀉郁熱。本文認(rèn)為，在肝胃百合湯的應(yīng)用中皆可加入蒲公英，因肝胃不和，肝郁日久，郁而化熱，恐有化火傷陰之弊，故入蒲公英，苦甘性寒，入肝胃經(jīng)，以奏清熱解毒，利尿散結(jié)之效，可防郁熱。

本項Meta分析證實(shí)，肝胃百合湯加減治療PU的有效性和安全性均優(yōu)于胃三聯(lián)法，具有臨床應(yīng)用推廣的價值。但本項研究因受納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量及數(shù)量的影響，上述結(jié)論還需進(jìn)一步開展大樣本隨機(jī)雙盲試驗的驗證。