常用降脂中藥的研究進(jìn)展

陳玉梅 江昌銘

隨著中國人民生活水平的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的變化，高脂血癥的患者數(shù)量不斷增加，且有年輕化的趨勢(shì)。高脂血癥在中醫(yī)古書籍沒有具體病名記載，但根據(jù)高脂血癥的臨床表現(xiàn)及致病特點(diǎn)，可以將其歸入“痰濁”“血瘀”范疇。在共識(shí)中[1]認(rèn)為高脂血癥即為中醫(yī)學(xué)的“膏”“脂”，而膏脂的生成與脾運(yùn)化失常有緊密的聯(lián)系?！鹅`樞·五癃津液別》：“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股”。 《素問·生氣通天論》又曰：“高粱之變，足生大丁”。葉倩[2]認(rèn)為此病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，主要是因痰瘀痹阻，肝、脾、腎三臟功能失調(diào)而致。

高脂血癥使用西藥治療常使用他汀類、貝特類、煙酸類藥物，然而這些西藥服藥時(shí)間長，還伴有一定的不良作用，并存在停藥后容易反彈的問題。中藥的來源有天然的植物、動(dòng)物及礦物類，含有多種有效成分。大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)有許多單味中藥及經(jīng)典方劑能有效地在體內(nèi)發(fā)揮降脂作用，且長期服用無不良反應(yīng)。陳瑞等[3]對(duì)高脂血癥的中醫(yī)臨床用藥規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療高脂血癥的方劑中，山楂、丹參、澤瀉的使用頻數(shù)列在前3位。李路[4]的研究也證實(shí)了這一規(guī)律。為了更好地了解中藥在高脂血癥治療中的作用機(jī)制，本文就這幾種高頻常用中藥及經(jīng)方在這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行整理和闡述。

1 單味中藥干預(yù)高脂血癥作用機(jī)制

1.1 澤瀉澤瀉[5]來源于澤瀉科植物東方澤瀉或澤瀉的干燥塊莖。性寒，味甘、淡，歸腎、膀胱經(jīng)，功能利水滲濕，泄熱，化濁降脂。始載于《詩經(jīng)》，稱為荬，其曰:“彼汾一曲，言采其荬，彼其之子，美如玉”。在臨床上澤瀉除了治療小便不利、水腫尿少病癥外，它對(duì)高脂血癥的治療作用是確切的?，F(xiàn)代藥理研究表明澤瀉有利尿、降血脂、抗脂肪肝、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[6]。澤瀉的主要化學(xué)成分有：三萜類化合物主要為澤瀉醇A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O及其相應(yīng)的衍生物；二萜類化合物為幾種貝殼杉烷型四環(huán)二萜類化合物；倍半萜類化合物主要為澤瀉醇(Alismol)與澤瀉二醇(Alismoxide)及少量澤瀉素、生物堿、植物甾醇、蛋白質(zhì)、淀粉、脂肪酸。實(shí)驗(yàn)研究[7-9]證明澤瀉藥材含量最高的為四環(huán)三萜及其衍生物，即澤瀉醇類化合物[8]為澤瀉藥材的調(diào)脂效應(yīng)物質(zhì)。徐飛等[10]利用分子模擬研究證明24-乙酰澤瀉醇A與23-乙酰澤瀉醇B都能顯著降低高血脂小鼠膽固醇(TC)水平，澤瀉醇類化合物通過直接競爭性與3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶還原酶(HMG-CoA還原酶)結(jié)合抑制其活性從而實(shí)現(xiàn)降低高血脂小鼠TC。李淑子等[11]通過對(duì)澤瀉的水提物、醇提物及澤瀉多糖對(duì)高血脂小鼠的脂代謝作用影響研究證明澤瀉良好的降脂效果。

1.2 山楂山楂是來源于薔薇科植物山里紅或山楂的干燥成熟果實(shí)。性微溫，味酸、甘，歸脾、胃、肝經(jīng)，功能消食健胃，行氣散瘀，化濁降脂，是消食化積要藥[12]。始載于《本草經(jīng)集注》，別名“赤爪實(shí)”“鼠查”。《滇南本草》曰：“消肉積滯，下氣；治吞酸，積塊”?，F(xiàn)代藥理研究表明其有助消化、降血脂、降血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。山楂果實(shí)的主要化學(xué)成分[13]有：多酚類化合物主要為黃酮；多糖類化合物主要為果膠、粗纖維素和膳食纖維；酯類化合物主要為有機(jī)酸、三萜化合物、脂肪酸；還含有豐富的氨基酸和微量元素。山楂在臨床治療中常用于治療高脂血癥，李貴海等[14]通過實(shí)驗(yàn)證明山楂的調(diào)節(jié)血脂、降低膽固醇的有效成分為金絲桃苷和熊果酸，它的作用機(jī)制與抑制HMG-CoA 還原酶還原能力有關(guān)[15]。劉北林等[16]研究發(fā)現(xiàn)山楂黃酮能顯著降低高血脂大鼠血清中膽固醇和甘油三酯的含量，它的作用機(jī)制可能是山楂黃酮對(duì)肝細(xì)胞微粒體及小腸黏膜的膽固醇合成的限速酶有抑制作用，而對(duì)膽固醇分解酶無明顯影響。

1.3 丹參丹參是活血化瘀要藥，來源于唇形科植物丹參的干燥根和根莖。性微寒、味苦，歸心、肝經(jīng)。功能活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品?！兜崮媳静荨吩唬骸暗ⅰ晃犊傻炙奈镅a(bǔ)血之功”?，F(xiàn)代藥理研究表明[6]丹參具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心腦缺血和心肌梗死、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等作用。丹參的主要化學(xué)成分[17]有脂溶性成分為丹參酮I、二氫丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等10多種和水溶性成分為有丹參素、原兒茶醛、丹酚酸 A、 B、C 等。丹參通過誘導(dǎo)LDL-C受體mRNA水平升高、抑制內(nèi)源性膽固醇合成使血和肝中的三酰甘油(TG)含量及主動(dòng)脈壁的膽固醇含量降低[6]。

林肖惠等[18]通過虛擬篩選以及動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究,證實(shí)二氫丹參酮Ⅰ可抑制脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)提高HDL和降低LDL水平，從而起降血脂作用。陳娟等[19]實(shí)驗(yàn)研究表明，丹參素能抑制高脂血癥大鼠肝臟FAS和HMGR的表達(dá)，減少脂肪酸和內(nèi)源性膽固醇的合成，通過促進(jìn)CPT-I的表達(dá)加速脂肪酸的氧化分解，達(dá)到降脂的目的。李士俠[20]研究證明，丹參素可增加肝組織卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶 (LCAT)和膽固醇 7α-羥化酶蛋白(CYP7A1)水平，上調(diào)載脂蛋白apoAI 及下調(diào) apoB，促進(jìn)HDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，清除TC、TG、LDL-C。綜上所述，丹參的脂溶性和水溶性成分均有顯著降血脂作用，為丹參在治療高脂血癥的臨床運(yùn)用及制劑開發(fā)運(yùn)用提供有力證據(jù)。

2 經(jīng)方干預(yù)高脂血癥作用機(jī)制

2.1 澤瀉湯澤瀉湯出自張仲景《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》，由澤瀉五兩(15 g)和白術(shù)二兩(6 g)組成。澤瀉為君，白術(shù)為臣，兩藥相須為用，重在利水，兼健脾之功，為治脾虛水飲內(nèi)停良方?，F(xiàn)代大量臨床運(yùn)用研究[21]表明澤瀉湯治療高脂血癥取得很好的療效。徐小妹等[22]利用iTRAQ技術(shù),從肝臟線粒體能量代謝相關(guān)蛋白差異表達(dá)角度提示澤瀉湯很可能是通過調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠肝臟線粒體△3-△2-烯酰-輔酶A異構(gòu)酶(ECI)的蛋白表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗高脂血癥的作用。韓雪等[23]通過高脂血癥大鼠模擬實(shí)驗(yàn)研究提示，澤瀉湯能增強(qiáng)高脂血癥大鼠肝組織PPARamRNA及其下游基因ACOmRNA的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪的氧化分解，降低脂質(zhì)在肝臟的沉積，減輕和防止肝臟的脂肪病變，從而治療高脂血癥。何英肖[24]研究提示，澤瀉湯通過提高高脂血癥大鼠肝組織LXRamRNA、CYP7A1Mrna及小腸組織ABCA1蛋白表達(dá)，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制膽固醇吸收，從而改善血脂狀況。澤瀉湯的總提取物、100%和50%乙醇部位提取物均有降脂的效果，其作用成分可能為澤瀉三萜類化合物和白術(shù)內(nèi)酯[25],李甜等[26]對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步研究，證實(shí)這3種提取物均能抑制HepG2肝細(xì)胞脂肪堆積[25]。綜上所述，澤瀉湯主要是對(duì)肝細(xì)胞脂肪的累積進(jìn)行抑制并促進(jìn)脂質(zhì)代謝，從而達(dá)到降低血脂的作用，為澤瀉湯在治療高脂血癥的運(yùn)用及尋找開發(fā)新制劑提供有力的證據(jù)。

2.2 茵陳五苓散茵陳五苓散方出自東漢張仲景的《傷寒雜病論》，方中茵陳為君，配伍五苓散共奏清熱利濕退黃、健脾和胃化濁之功。主治濕熱黃疸，濕重于熱，頭重身困，胸脘痞滿，小便不利等癥。現(xiàn)代研究表明茵陳五苓散常用于肝硬化腹水、藥物性肝病、糖尿病、濕疹等屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)病證，治療高脂血癥也有很好的療效。為了更好地了解茵陳五苓散對(duì)高脂血癥的影響，學(xué)者們從代謝通路、基因組和蛋白質(zhì)水平3個(gè)方面闡述了本方降脂的作用機(jī)制。

2.2.1 代謝通路的研究蔡小蓉等[27]對(duì)菌陳五苓散干預(yù)高脂血癥的代謝通路進(jìn)行分析，認(rèn)為最相關(guān)的代謝通路有5條。①D-谷氨酸與D-谷氨酸鹽代謝：蔡氏認(rèn)為谷氨酸參與構(gòu)成機(jī)體各類蛋白與酶，在調(diào)節(jié)免疫和改善代謝上作用顯著，谷氨酸含量下降可導(dǎo)致機(jī)體蛋白質(zhì)消化吸收和組織蛋白質(zhì)降解障礙，茵陳五苓散可通過調(diào)節(jié)谷氨酸的代謝影響機(jī)體蛋白質(zhì)代謝而改善機(jī)體疾病狀態(tài)。②甘氨酸/蘇氨酸/絲氨酸代謝：認(rèn)為絲氨酸和蘇氨酸可促進(jìn)脂肪代謝，甘氨酸可抑制血膽固醇的升高。高脂血癥大鼠的氨基酸代謝出現(xiàn)紊亂，茵陳五苓散干預(yù)后可緩解機(jī)體的氨基酸過度表達(dá)，恢復(fù)這些小分子到正常狀態(tài)。③?；撬岷蛠喤；撬岽x：?；撬岷可呖纱龠M(jìn)氨基酸代謝和降血脂但對(duì)肝臟有損害，茵陳五苓散干預(yù)后可降低血清中?；撬岷?，保護(hù)肝臟。④乙醛酸和三羧酸代謝：高脂血癥引起三羧酸循環(huán)加強(qiáng)預(yù)警肝臟炎癥信號(hào)，茵陳五苓散可減輕高脂血癥引起的炎癥浸潤，調(diào)節(jié)小分子使機(jī)體恢復(fù)平衡。⑤丙氨酸/天門冬氨酸/谷氨酸代謝:高血脂大鼠血清中丙氨酸和焦谷氨酸含量下降，谷氨酸升高，機(jī)體產(chǎn)生不正常代謝應(yīng)激，茵陳五苓散干預(yù)后可緩解此現(xiàn)象。

2.2.2 基因組學(xué)的研究李若夢(mèng)等[28]則采用血清藥理學(xué)方法從觀察茵陳五苓散對(duì)人肝細(xì)胞株的HMG-CoA還原酶mRNA及(LDL-R)mRNA表達(dá)的影響，證實(shí)茵陳五苓散是通過有效提高LDL-RmRNA表達(dá)，促進(jìn)低密度脂蛋白的代謝；同時(shí)抑制HMG-CoA還原酶mRNA的表達(dá)，抑制膽固醇的合成，從而對(duì)血脂調(diào)節(jié)起到積極的作用。李氏研究還提示使用茵陳五苓散含生藥1 g/ml濃縮藥液以8 g/(kg·d)的劑量干預(yù)48 h效果最佳。黃玉萍等[29]在使用茵陳五苓散干預(yù)代謝綜合征大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，茵陳五苓散使用4周后可有效降低大鼠TC、TG、LDL-C,升高HDL-C。認(rèn)為這與本方可抑制炎癥通路中重要炎性因子NF-κB、TNF-α、IL-6的表達(dá)密切相關(guān)。

2.2.3 蛋白水平的研究吳凝等[30]認(rèn)為LDL-R調(diào)節(jié)失常將最終導(dǎo)致血漿LDL-C水平升高，產(chǎn)生高脂血癥。而MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝起著非常重要的作用，p38、p42/44 MAPK通路是調(diào)節(jié)LDL-R最主要的信號(hào)傳導(dǎo)通路。吳氏通過高脂血癥大鼠模型試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，茵陳五苓散可有效降低高血脂大鼠的TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，同時(shí)還可抑制肝臟組織中p38MAPK磷酸化，刺激p42/44 MAPK磷酸化增加，從而調(diào)節(jié)LDL-R水平，加速脂蛋白分解，維持血中LDL-C的正常水平。

3 討論

中醫(yī)藥是中國文化瑰寶之一，在疾病臨床治療上有著療效確切，不良作用小的優(yōu)勢(shì)。近年來運(yùn)用中藥治療高脂血癥的報(bào)道越來越多，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)分析研究其作用機(jī)制、有效成分及降脂途徑也越來越詳盡，這為臨床使用中藥干預(yù)高脂血癥提供可靠依據(jù)，關(guān)于降脂的有效單體成分研究為開發(fā)合適的單復(fù)方制劑提供參考。

高脂血癥通常需要長期用藥治療，那么藥物的安全性也值得我們關(guān)注。例如：澤瀉降血脂作用顯著，但它長期使用是否對(duì)身體完全無害呢？趙筱萍等[31]采用體外細(xì)胞模型對(duì)澤瀉提取物中30多個(gè)組分進(jìn)行腎毒性篩查發(fā)現(xiàn)澤瀉中澤瀉醇C、16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇O可能會(huì)引起腎毒性，根據(jù)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道[32-34]發(fā)現(xiàn)澤瀉的腎毒性與其用藥劑量成正性相關(guān)，因此使用中應(yīng)注意對(duì)其含量進(jìn)行控制。隨著中藥治療高脂血癥的運(yùn)用越來越廣泛，對(duì)此類中藥使用的安全性的研究也應(yīng)該是我們重點(diǎn)關(guān)注的方向。

除了上述單味中藥及經(jīng)方外，常用有降脂功效的中藥還有紅曲、決明子、何首烏、人參、大黃、絞股藍(lán)、荷葉等，常用降脂的經(jīng)方還有血府逐瘀湯、桃核承氣湯、大黃蟲丸、六味地黃丸、金匱腎氣丸等。中藥含有多種有效成分，在治療不同疾病的時(shí)候不同的成分起著不一樣的療效，從目前常用的降脂類中藥分析，主要有皂苷類、蒽醌類、黃酮類、多糖類、多酚類等成分均能起降脂作用。中藥單行、相須、相使、七情配伍方法在疾病治療上起不一樣的角色，藥物進(jìn)入人體代謝后可與其他中藥起共同療效或因中藥單體成分自身代謝損耗；給藥的劑量、頻率及煎煮提取的方法對(duì)中藥療效都存在影響。許多對(duì)高脂血癥有治療作用的單味中藥及經(jīng)方目前大多研究臨床癥狀改善觀察和部分有效單體，而對(duì)其干預(yù)高脂血癥作用機(jī)制、靶點(diǎn)、降脂途徑、辨證分型論治等深層次研究還有欠缺。因此進(jìn)行深入的有效單體、作用機(jī)制、靶點(diǎn)、病理指標(biāo)等方面研究，并按中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)的歸納總結(jié)，將可有效促進(jìn)降脂類中藥的運(yùn)用及開發(fā)。