慢性阻塞性肺疾病中早期小氣道病變診斷技術(shù)研究進展

葉 蕾，周建榮

（1. 贛南醫(yī)學院2019級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 贛州 341000）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見的慢性氣道炎癥性疾病，以持續(xù)不可逆的氣流受限和漸進性肺功能減退為特點［1］。目前臨床上仍以肺功能檢查中FEV1/FVC 低于70%判定為存在持續(xù)不可逆的氣流受限，并以此作為診斷COPD 的必備條件。然而，肺功能評估方法有其局限性，它往往反映的是肺的整體功能，據(jù)報道［2-3］，只有當肺組織損傷達30%以上，小氣道阻塞約占75%時，肺功能檢查才會出現(xiàn)異常。小氣道病變是正常肺部進展到COPD 的早期階段最重要的特征之一，研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者早期小氣道病變經(jīng)治療后氣流受限可逆轉(zhuǎn)［4］，提示如果可以早期診斷并干預小氣道病變，有望延緩疾病進展，逆轉(zhuǎn)疾病結(jié)局。但由于小氣道管腔細小、內(nèi)鏡難以進入以及成像困難等多方面因素［5］，對于小氣道病變的識別和量化一直是醫(yī)學難題。近年來，許多小氣道病變檢測技術(shù)得以發(fā)展，使得COPD 的早期診斷及干預成為可能。本文主要對近年來探索發(fā)現(xiàn)有助于診斷COPD 早期小氣道病變的檢測方法進行綜述。

1 小氣道結(jié)構(gòu)功能特點

小氣道一般指管腔直徑＜2 mm 的細支氣管，其管腔細小、管壁薄且無軟骨支撐，當存在炎癥反應、分泌物阻塞時，容易出現(xiàn)管腔閉合、塌陷等情況［6-7］，但由于其總橫截面積大，氣道阻力小，占比總氣道阻力不足20%，故對于早期小氣道功能障礙，常規(guī)肺功能檢查中的FEV1、FVC 以及FEV1/FVC 等指標并不敏感，因此，小氣道常被稱為肺的“沉默區(qū)域”。COPD 主要侵犯小氣道，一方面，氣道高反應性和炎癥介質(zhì)釋放可刺激引起氣道痙攣；另一方面，慢性氣道炎癥使得氣道重塑，氣道管壁增厚，順應性下降，導致本就狹小的管腔更為狹窄，同時氣道分泌物增加，進一步加重管腔阻塞，容易出現(xiàn)氣體陷閉、通氣不均、通氣血流比例失調(diào)等情況。加之由于小氣道無軟骨支撐的解剖特點，當小氣道病變患者用力呼氣時，“等壓點”上移，可引起早期氣道閉合，進一步加重阻塞。

2 小氣道評估

2.1 功能性評估

2.1.1 肺量計檢查肺量計檢查是肺功能檢查最常用的方法，通過測量一定時間范圍內(nèi)的呼吸容積及流量進行檢測，可分為容積型及流量型肺量計。

肺活量（vital capacity，VC）可分為用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）及慢肺活量（slow vital capacity，SVC），兩者的區(qū)別在于SVC 不受呼氣時間的限制，在正常無氣道阻塞的受檢者中兩者相等，當存在氣道阻塞時，F(xiàn)VC＜SVC。據(jù)報道，與健康對照組相比，哮喘患者FVC 與SVC 的差異更為顯著，考慮由于時間限制，患者行FVC 測定時用力呼氣，“等壓點”上移，小氣道閉合，氣體陷閉所致，提示FVC與SVC 的差值可作為評估氣道塌陷的指標［8］。研究還發(fā)現(xiàn)，兩者比值也可用來反映小氣道功能障礙［9］，SVC 與FVC 差值升高及FVC/SVC 比值降低是提示小氣道病變的潛在標記，但目前尚缺乏標準參考值。

目前GOLD 仍推薦以吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC＜0.7 作為COPD 診斷標準，但該指標對于早期小氣道病變并不敏感，且隨著年齡增長，F(xiàn)EV1 下降速度較FVC 更快，使用該標準可能導致年輕人診斷不足，而老年人診斷過度［10］。FEV3、FEV6分別代表受檢者在第3、6秒內(nèi)的用力呼氣量，F(xiàn)EV6 較FVC 具有更高的可重復性，執(zhí)行更為容易，2000年美國專家共識［11］提出，可使用FEV1/FEV6代替FEV1/FVC 作為診斷氣流受限的標準。另外，研究表明，F(xiàn)EV3/FVC 可用于判斷輕度呼吸系統(tǒng)功能障礙［12］，LAM D C 等［13］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV3/FVC 在診斷早期氣流受限方面比FEV1/FVC 有更高的價值。冼美蘭等［14］研究表明，F(xiàn)EV1/FEV6 聯(lián)合FEV3/FVC 測定較單一指標檢測對于早期COPD 氣道阻塞的診斷有更高的靈敏度及特異度，考慮FEV3/FVC 與FEV1/FEV6 聯(lián)合檢測能較好地體現(xiàn)小氣道病變引起的肺過度通氣及彌散功能障礙。羅國標等［15］的研究也得到了相似的結(jié)果，且經(jīng)過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV3/FVC、FEV1/FEV6與小氣道功能指標呈正相關(guān)，提示兩者可用于判斷小氣道病變，從而作為診斷氣道阻塞、臨床早期干預的證據(jù)。值得注意的是，近期一項SPIROMICS 隊列研究［16］還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV3/FEV6 可用于評估目前及以前尚未確診為COPD 的吸煙者的早期氣流受限，且FEV3/FEV6 下降可用于識別COPD高危個體及預測COPD患者急性加重風險。

最大呼氣中期流量（maximal mid-expiratory flow curve，MMEF）、呼吸中期瞬間流速（forced expiratory flow at 50% of FVC，F(xiàn)EF50%）、呼吸后期瞬間流速（forced expiratory flow at 75% of FVC，F(xiàn)EF75%）是臨床上最常用于評價小氣道功能減退程度的通氣指標，當上述指標中有2項低于65%預計值，可判斷為小氣道功能障礙［17］。STOCKLEY J A 等［18］進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，MMEF 是合并有α1 抗胰蛋白酶缺乏癥（alpha1-antitrypsin deficiency，AATD）的非吸煙患者肺損傷的早期指標。雖然MMEF 是檢測氣道阻塞、反映小氣道功能的主要標志［8］，但由于其檢測過程需受檢者配合呼吸運動，高度依賴FVC，結(jié)果變異性大，且與其他反映氣體陷閉的肺功能指標（RV/TLC等）之間相關(guān)性較差，使得其在小氣道病變中的臨床意義仍存在爭議。

2.1.2 體積描記法體積描記法是基于波義耳定律用于測定胸腔氣體容積的人體體描技術(shù)［19］，該檢查不需要患者主動配合，可同時測定肺容積及氣道阻力，尤其適用于氣道阻塞嚴重、氣體分布不均患者，比FEF 指標更敏感［20］。常用于提示小氣道病變指標包括功能殘氣量（functional residual capacity，F(xiàn)RC）、殘氣量（residual volume，RV）或RV/肺總量（TLC），主要提示肺氣腫及氣體陷閉的存在。肺氣腫和氣體陷閉是COPD 的重要特征，不僅在嚴重的情況下出現(xiàn)，在輕度患者中也有存在。研究表明，RV/TLC 的比例可用于早期COPD 的診斷和評估［8，21］。

2.1.3 彌散功能測定肺的彌散功能是指氣體從肺泡到肺毛細血管的擴散程度，一氧化碳被認為是測定彌散功能的理想氣體，故肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）測定常被用來間接評估肺的彌散功能。據(jù)報道，在一些無氣道阻塞的吸煙者中，發(fā)現(xiàn)存在DLCO 下降［22］。此外，與正常DLCO 組相比，DLCO下降組中，肺功能正常的吸煙者發(fā)生COPD 的風險增加了7 倍以上［23］。HARVEY B G 等［23］在對正常肺活量吸煙者進行長達4 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在低水平DLCO（預測＜80%）的患者中，46 例患者中有10例（22%）在肺功能測定中出現(xiàn)氣流受限（FEV1/FVC＜0.7），而在DLCO 正常的患者中，只有2/59（3%）出現(xiàn)氣流受限，這表明DLCO 有能力在氣流受限發(fā)展之前診斷COPD，從而可作為診斷COPD早期小氣道病變的有效指標。

2.1.4 氮氣沖洗法氮氣沖洗法是一種無創(chuàng)的用于評估小氣道病變及通氣異質(zhì)性的方法，可分為單次呼吸法及重復呼吸法。單次呼吸法操作方法是讓檢查者用力呼氣至殘氣量，然后吸入純氧至肺總量，后再緩慢呼氣至殘氣量，根據(jù)呼出氣中氮濃度變化評估小氣道功能。當患者合并有小氣道功能障礙時，小氣道早期閉合，閉合容積（closing volume，CV）上升，閉合容量（closing capacity，CC）也增加，CC和CV的增加與小氣道早期閉合引起的氣體陷閉相關(guān)［24］。SⅢ即Ⅲ相斜率，COPD 患者該指標明顯升高，且與RV/TLC、DLCO 等指標相關(guān)，提示肺通氣不均［25］。重復呼吸法是對單次呼吸法的改進，通過多次分析患者潮式呼吸過程呼出氮氣濃度的變化間接評估氣道功能障礙。一般認為連續(xù)3次測定呼出氮氣濃度低于初始濃度的1/40 為沖洗完全，并以此為依據(jù)計算肺清除指數(shù)（lung clearance index，LCI），近年來，LCI 已經(jīng)被廣泛用于小氣道疾病的研究中，特別是在囊性纖維化（CF）。研究表明，LCI 可預測CF患者的病情惡化［26］。在COPD 患者中LCI也有所升高，且其對檢測輕度COPD 患者比傳統(tǒng)肺功能更為敏感，通過對比還發(fā)現(xiàn)，LCI 與其他小氣道測量指標（包括X5、R5-R20、RV/TLC 等）顯著相關(guān)［27-28］。但LCI在那些嚴重的COPD患者中測量似乎無效，考慮可能是因為對于這部分患者來說，需更長的時間來完成測試，整體通氣異質(zhì)性信號可能反映了混合型疾病。因此，來自潛在可逆小氣道病變的任何信號都會被其他肺部病變區(qū)域的信號所掩蓋。另外，重復呼吸法還可評估通氣異質(zhì)性，傳導性通氣異質(zhì)性指數(shù)（Scond）提示傳導氣道通氣不均，而腺泡通氣異質(zhì)性指數(shù)（Sacin）提示腺泡通氣不均，研究發(fā)現(xiàn)，在尚未被確診為COPD 的吸煙者中，Scond及Sacin對小氣道功能障礙的檢測比肺量計檢查更敏感，且Sacin與吸煙史及吸煙指數(shù)相關(guān)［29］。氮氣沖洗法檢測對于患者配合度要求不高，靈敏度高，可重復性好，但其對檢測人員的要求較高，目前尚未得到廣泛應用。

2.1.5 脈沖振蕩法脈沖振蕩法（impulse oscillometry system，IOS）是在強迫振蕩技術(shù)基礎上發(fā)展起來的新型氣道阻力測定方法，通過測定不同脈沖頻率下受試者呼吸阻力的變化來評估氣道情況［30］。該技術(shù)主要參數(shù)包括黏性阻力R、肺彈性阻力和慣性阻力的總和X以及彈性阻力和慣性阻力相等時的共振頻率Fres。黏性阻力主要來自于氣道、肺實質(zhì)和胸廓，呼吸阻力（主要包括中樞呼吸阻力和外周呼吸阻力）是其中關(guān)鍵部分。通常，低頻可覆蓋中央氣道和外周氣道，而高頻只能覆蓋中央氣道，故R5代表總呼吸阻力，R20代表中樞呼吸阻力，R5-R20則代表外周呼吸阻力［31-32］。在盧曉來等［33］的研究中，通過脈沖振蕩法測定COPD 高?；颊?、哮喘高?；颊咭约耙汛_診哮喘患者的氣道阻力發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，實驗組患者的呼吸總阻抗、不同脈沖頻率下的氣道黏性阻力以及共振頻率均高于對照組，提示該技術(shù)可用于發(fā)現(xiàn)早期小氣道病變。另外，也有研究表明，IOS 可用于COPD 疾病監(jiān)測以及發(fā)現(xiàn)未被傳統(tǒng)肺功能檢查發(fā)現(xiàn)的早期COPD 患者［34］。與傳統(tǒng)肺功能檢查相比，IOS 的優(yōu)勢在于其在檢測小氣道病變方面更為敏感，且有助于區(qū)分大氣道及小氣道阻塞，同時因為該檢查是在平靜呼吸狀態(tài)下即可執(zhí)行的非侵入性操作，方法簡單，易于執(zhí)行，對于受試者配合度要求不高，重復性好，故特別適用于兒童、老年人及有認知障礙、病重或手術(shù)后患者的檢測［34］。但礙于測定設備笨重且昂貴，故普及范圍小，同時對不同呼吸系統(tǒng)疾病無固定的參考值，使其在臨床實踐中的應用受到限制，故需進一步研究以方便應用。

2.2 生物性評估

2.2.1 呼出氣一氧化氮測定呼出氣一氧化氮是由氣道上皮細胞及炎癥細胞產(chǎn)生的，反映氣道炎癥反應的生物標志物［35］。呼出氣一氧化氮的測量取決于流速，在低速時，主要反映來自中央大氣道的呼出一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO），而在高速下，它反映外周小氣道的呼出一氧化氮（alveolar nitric oxide concentration，CaNO）。在沈芹等［36］的研究中，發(fā)現(xiàn)COPD患者的CaNO水平顯著高于健康對照組。劉繼兵等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者CaNO 值與FEV1%負相關(guān)、與MMEF 呈正相關(guān)、與R5-R20負相關(guān)，提示CaNO 與小氣道炎癥反應顯著相關(guān)。同樣，吳敏等［38］的研究也發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定和急性加重的COPD 患者中，F(xiàn)eNO 與CaNO 存在差異，且CaNO可能是反映COPD患者遠端小氣道炎癥更好的生物學指標。CaNO 測量不需任何復雜的設備，但它是通過間接測量獲得的，而不是直接量化的，需進一步研究來明確其價值。

2.2.2 血清標志物目前已知α1抗胰蛋白酶缺乏可導致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生肺氣腫，通過測定血清α1 抗胰蛋白酶可以間接確定COPD 高危個體。近年來，小氣道病變相關(guān)血清標志物成為研究熱點，發(fā)現(xiàn)部分潛在生物標志物，如Clara 細胞分泌蛋白（CC-16）、晚期糖基化終末產(chǎn)物（SRAGE）、纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）等。CC-16是終末細支氣管的無纖毛細胞表達的具有調(diào)節(jié)抗炎、免疫作用的分泌蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，與無COPD 的吸煙者相比，COPD 患者的血清CC-16 水平較低，且經(jīng)過3 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，較低的CC-16 水平與肺功能下降有關(guān)［39］。SRAGE 在1 型肺泡細胞中高表達，對血清生物標志物的分析表明，其可溶性受體與FEV1 下降有關(guān)［40-41］。PAI-1 是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制肺泡上皮修復，研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者與未診斷COPD 吸煙者及健康對照組相比，其PAI-1 水平升高，考慮高水平的PAI-1 可能與小氣道病變相關(guān)［42］。除了上述指標，仍有許多血清標志物尚在研究中，血標本作為生物標志物研究最廣泛使用的來源，操作簡單方便，但需進一步篩查與其他疾病相鑒別，明確其與小氣道病變的關(guān)聯(lián)。

2.2.3 痰液誘導痰誘導檢測技術(shù)是以高滲鹽水霧化吸入誘導無痰或少痰受檢者產(chǎn)生足量痰液，從而獲取氣道分泌物進行分析研究的一種無創(chuàng)檢查技術(shù)［43］。研究表明，COPD 患者誘導痰中戊糖素［44］、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）［41］水平升高，且與小氣道功能指標顯著相關(guān)。與支氣管活檢和支氣管肺泡灌洗相比，誘導痰法操作更為簡單，患者耐受、可接受性好，且為非侵入性操作，但該檢查耗時較長，技術(shù)、設備要求較高。

2.2.4 經(jīng)支氣管活檢及支氣管肺泡灌洗支氣管肺泡灌洗及經(jīng)支氣管活檢明確來源小氣道，目前有少部分研究提到關(guān)于肺泡灌洗液生物標志物的應用，但由于該檢測方法為侵入性操作，大大降低了其在臨床實踐過程中的應用。

2.3 影像學電子計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）是臨床實踐中最常見的成像工具，COPD 影像學表型可分為肺氣腫為主型、小氣道病變?yōu)橹餍秃突旌闲腿悾?5］。定量CT 在COPD 中的應用是近年來的研究熱點，其主要通過測定支氣管相關(guān)參數(shù)、肺密度及肺容積的變化，從而間接量化評估COPD 患者的病理生理改變。支氣管相關(guān)參數(shù)包括氣道壁厚度（WT）、支氣管管壁面積（WA）、管壁面積百分比（WA%）及氣道內(nèi)周徑為10 mm 時的管壁面積的平方根（PI10）等。研究表明，WT、PI10及WA%與氣流受限顯著相關(guān)，其測量值的增大與FEV1、FVC 及FEV1/FVC 的減小顯著相關(guān)［46-47］，可能與COPD 患者氣道面積縮小，而氣道壁增厚導致管腔狹窄相關(guān)。CT 定量還可通過對吸氣相及呼氣相設定肺組織的CT 密度閾值下的肺低衰減區(qū)域的肺容積百分比（LAA%）進行測量，從而對肺組織不同疾病成分進行區(qū)分，吸氣相低于-950 HU、呼氣相低于-856 HU 低衰減區(qū)的CT 值分別提示肺氣腫及氣體陷閉，有數(shù)據(jù)證明，在COPD 患者中，上述兩個閾值與氣流受限顯著相關(guān)［7］，但呼氣相LAA%并不能區(qū)分氣體陷閉是肺氣腫還是小氣道病變引起的。CT 參數(shù)反應圖（PRM）是一種基于體素基礎上圖像匹配的應用，通過逐個體素的吸氣相及呼氣相影像進行配對，以檢測兩者之間的密度區(qū)別。根據(jù)代表肺氣腫和氣體陷閉的常用CT 密度閾值，PRM 可分為單純氣體陷閉型及肺氣腫合并氣體陷閉型。PRM 可提供不同病變分布的空間信息，其測值與FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC 顯著相關(guān)，BOES J L 等［48］發(fā)現(xiàn)，當患者疾病表型由小氣道病變?yōu)橹餍拖蛞苑螝饽[為主型轉(zhuǎn)變時，表明疾病正在進展，故PRM 不僅可用于識別小氣道病變，還可通過發(fā)現(xiàn)患者疾病成分的變化，為臨床醫(yī)師判斷疾病進展提供證據(jù)。在早期COPD 評估中，還研究了超極化磁共振成像（MRI）［49］、支氣管光學連貫性斷層掃描（EB-OCT）及通風灌注單光子發(fā)射計算機斷層掃描（V/PSPECT）［10］檢測早期氣道異常的效用，但其應用還需進一步研究驗證。

3 總結(jié)與展望

小氣道病變在COPD 患者中扮演重要角色，其發(fā)生于肺氣腫之前，是疾病進展的最早階段，若在肺組織結(jié)構(gòu)變化前及時診斷并予以干預，有望延緩疾病進展，降低疾病殘疾及死亡率。文中提到一些輔助檢測小氣道病變的方法，但這些方法存在一定局限性，難以直接將小氣道病變具象化，未來仍需更多研究來探索發(fā)現(xiàn)更簡便、直接有效的方法，在COPD的早期診斷、治療及疾病監(jiān)測中發(fā)揮作用。