帕金森病陽(yáng)虛相關(guān)證候的研究進(jìn)展*

黃小燕 丁玲麗 陸 艷

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一種臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。本病中老年人群多發(fā)，60歲以上者發(fā)病率可高達(dá)1%[1]。臨床上不僅會(huì)出現(xiàn)靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀，還會(huì)出現(xiàn)便秘、抑郁、流涎、小便失常等非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2,3]。PD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究顯示與α-突觸核蛋白(Alpha Synuclein)積聚、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等多方面密切相關(guān)[4]。病理特征主要包括中腦黑質(zhì)多巴胺能(Dopamine，DA)神經(jīng)元的變性丟失以及路易小體的出現(xiàn)。目前臨床上采用最多的是DA替代療法，但治療后期會(huì)出現(xiàn)療效減退以及精神異常、異動(dòng)癥等不良反應(yīng)[5]。中醫(yī)從整體出發(fā)辨證施治，對(duì)于本病有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，臨床效果佳。不少醫(yī)家不斷發(fā)現(xiàn)PD主要病機(jī)不拘泥于陰虛風(fēng)動(dòng)，從“陽(yáng)虛”角度論治本病亦取得療效?，F(xiàn)將PD“陽(yáng)虛”相關(guān)證候的近5年研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 PD與陽(yáng)虛

PD屬于中醫(yī)“顫證”范疇，其非運(yùn)動(dòng)癥狀常被歸于“汗證”“便秘”“眩暈”及“癃閉”等范疇。傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中本病病機(jī)多以肝腎虧虛、陰虛風(fēng)動(dòng)為主。但陰陽(yáng)二者，相生相長(zhǎng)，互根互用，不可分割。后世醫(yī)家不斷探索發(fā)現(xiàn)PD患者在疾病發(fā)展過(guò)程中多存在陽(yáng)氣虧虛之弊，且有程度偏重之嫌，在PD診療過(guò)程中不可忽視。

從PD運(yùn)動(dòng)癥狀來(lái)看，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載:“陽(yáng)氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”。指出陽(yáng)氣內(nèi)養(yǎng)神，外養(yǎng)筋，人體的生命活動(dòng)離不開(kāi)陽(yáng)氣的溫養(yǎng)。張介賓《類經(jīng)》中亦有記載:“筋之運(yùn)動(dòng)便利，陽(yáng)氣之柔和也……陽(yáng)氣去則神氣亂，筋骨廢”?？梢?jiàn)陽(yáng)虛會(huì)導(dǎo)致筋脈失養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)不利，表現(xiàn)為震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直等。

在非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，機(jī)體陽(yáng)氣失固，汗液外泄，可見(jiàn)多汗；脾腎陽(yáng)虛，溫?cái)z失司，多見(jiàn)涎唾；陽(yáng)氣不足，推動(dòng)無(wú)力可致便秘；清陽(yáng)不升，腦失于溫養(yǎng)，可見(jiàn)眩暈；腎陽(yáng)虛衰，氣化無(wú)權(quán)，可見(jiàn)夜尿增多；腎精虧虛，無(wú)以生髓充腦，久之則智力受損，發(fā)為癡呆。由此可見(jiàn)，陽(yáng)虛與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)系密切。

2 中醫(yī)臨床研究

中醫(yī)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐探索，對(duì)PD的治療積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)針對(duì)PD 發(fā)病機(jī)制存在多方面的干預(yù)作用。許多具有溫陽(yáng)作用的中藥復(fù)方、針灸治療在PD臨床研究中被證實(shí)具有較好療效。

2.1 中藥復(fù)方臨床研究在臨床研究中，許多醫(yī)家對(duì)于本病從整體出發(fā)，辨證論治，重視溫補(bǔ)脾腎之陽(yáng)，取得了較好的臨床療效。一些具有溫陽(yáng)功效的中藥復(fù)方可明顯改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，且不良反應(yīng)少。章林等[6]臨床研究發(fā)現(xiàn)新加附子湯(藥物組成：附片15～30 g，桂枝30 g，白術(shù)30 g，淫羊藿15 g，續(xù)斷15 g，烏藥15 g，巴戟天20 g，燙狗脊30 g，炮姜30 g，葛根30 g，川芎15 g，羌活15 g，甘草5 g。隨癥加減)可明顯改善PD患者的睡眠和運(yùn)動(dòng)障礙。肖榕[7]對(duì)陽(yáng)虛肝郁型PD伴抑郁狀態(tài)的患者予以自擬的溫脾益腎解郁方(干姜、炮附片、柴胡等) 聯(lián)合鹽酸帕羅西汀片治療，療效顯著且不良反應(yīng)少。陳弘婧等[8]運(yùn)用自擬的溫陽(yáng)解郁方(炮附片、巴戟天、柴胡等)可有效改善帕金森病抑郁(Parkinson’s Disease with Depression，PDD)患者的運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁狀態(tài)。董宏利[9]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增予潤(rùn)腸通便方(藥物組成：當(dāng)歸15 g，肉蓯蓉15 g，瓜蔞仁20 g，鎖陽(yáng)10 g，枳殼10 g，懷牛膝15 g，火麻仁15 g，檳榔10 g，何首烏10 g，麥冬10 g，炙甘草5 g)治療脾腎陽(yáng)虛型PD便秘患者取得較好的臨床療效。陳暢等[10]臨床予溫腎養(yǎng)肝方(藥物組成：肉蓯蓉30 g，制首烏30 g，懷山藥20 g，烏藥20 g，益智仁30 g，鉤藤20 g)治療PD患者可顯著改善患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

2.2 針灸治療臨床研究近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展，越來(lái)越多的針灸治療方法被應(yīng)用于臨床實(shí)踐。不少醫(yī)家借助針灸治療來(lái)調(diào)節(jié)PD患者的氣血陰陽(yáng)，有效減輕了PD患者的疾病痛苦。蘭思楊等[11]以王樂(lè)亭經(jīng)驗(yàn)方(主穴取百會(huì)、大椎等王氏督脈十三針，曲池、陽(yáng)陵泉等王氏手足十二針)金針配合火針(督脈十三針、肌筋膜緊張壓痛點(diǎn))治療原發(fā)PD療效顯著。頭部為諸陽(yáng)之首,人體的手足三陽(yáng)經(jīng)均交接于頭部，臨床上針刺頭部治療PD效果亦佳。錢浩等[12]對(duì)70例PD患者進(jìn)行頭電針治療(主穴取頂顳前斜線、額旁3線、頂旁1線、頂旁2線、枕下旁線，得氣后于頂顳前斜線接用G6805-II電針儀，連續(xù)波、100 Hz、強(qiáng)度2～4 mA，留針30 min，1次/d，連續(xù)治療6 d后休息1 d)，治療5周后患者的運(yùn)動(dòng)障礙和非運(yùn)動(dòng)癥狀均有明顯改善。鄧聰?shù)萚13]發(fā)現(xiàn)督脈溫針灸(主穴取百會(huì)、風(fēng)府、脊中、懸樞、腰陽(yáng)關(guān)等，針刺后予艾灸2柱，溫針灸留針30 min)配合焦氏頭皮針(主穴取舞蹈震顫區(qū)，得氣后連接G6805型電針儀，電流強(qiáng)度1～2 mA，頻率50～100次/s，強(qiáng)度以能耐受為度，留針30 min)可顯著改善PD患者的嗅覺(jué)障礙。

3 醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)

在長(zhǎng)期的臨證實(shí)踐中，不少醫(yī)家認(rèn)識(shí)到PD中“陽(yáng)虛”這一重要病機(jī)不可忽視，從溫陽(yáng)角度治療PD患者取得了較好的臨床療效。趙楊認(rèn)為PD的病機(jī)核心在于腎陽(yáng)虛、肝血虛，治療以溫腎養(yǎng)肝為大法，對(duì)陽(yáng)虛導(dǎo)致的PD流涎、便秘、夜尿增多等癥治療效果明顯[14-16]。陸艷等[17]從“陽(yáng)虛風(fēng)動(dòng)”的角度辨治帕金森病異動(dòng)癥(Levodopa-Induced Dyskinesia，LID)，認(rèn)為L(zhǎng)ID的病理性質(zhì)以陽(yáng)虛為主，與風(fēng)、痰、瘀相關(guān)。臟腑陽(yáng)氣虧損,脈絡(luò)空虛，經(jīng)絡(luò)、筋脈失溫,導(dǎo)致肢體失任，產(chǎn)生內(nèi)風(fēng)。中晚期PD患者陽(yáng)虛癥狀尤甚，“多動(dòng)”和“少動(dòng)”癥狀交替或不規(guī)律出現(xiàn)，治療應(yīng)重在溫腎養(yǎng)肝、溫陽(yáng)熄風(fēng)，配以健脾、化痰、行瘀等治療。陳弘婧等[8]認(rèn)為“水寒木郁”是PDD發(fā)病的重要機(jī)制,陽(yáng)虛水寒為其發(fā)病根本，肝木郁滯則為發(fā)病肇始。蘭思楊等[11]認(rèn)為PD是由于陽(yáng)氣虛衰、髓海不足導(dǎo)致，兼有痰瘀等標(biāo)實(shí)之象，應(yīng)以溫補(bǔ)元陽(yáng)、填補(bǔ)髓海為治療原則。符文彬認(rèn)為PD的主要病機(jī)在于陽(yáng)氣虧虛、經(jīng)脈失養(yǎng)；治療應(yīng)注重扶陽(yáng),重用灸法；采用“一針二灸三鞏固”的針灸療法，結(jié)合針刺、艾灸和皮內(nèi)針埋針治療PD取得較好的臨床療效[18]。李果烈認(rèn)為PD是由于肝腎陰陽(yáng)失調(diào)引起，治療應(yīng)分期論治，早期以陰虛陽(yáng)亢為主，重在補(bǔ)陰；中期陰陽(yáng)兩虛，二者需當(dāng)并補(bǔ)；后期以陽(yáng)虛為主，重在溫陽(yáng)[19]。

4 動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究

目前PD尚無(wú)藥物根治。中藥對(duì) PD 的治療作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，相關(guān)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究也逐年增多。一些具有溫陽(yáng)、壯陽(yáng)作用的中藥及其提取物、中藥復(fù)方、針灸治療已被證實(shí)具有良好的疾病修飾作用。

4.1 中藥及其提取物藥理學(xué)研究顯示，一些具有溫陽(yáng)作用的中藥及其活性成分可通過(guò)抗炎、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制凋亡等多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用[20]。李曉健等[21]研究發(fā)現(xiàn)香椿子中的香椿子多酚能夠抑制PD大鼠膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕神經(jīng)炎癥，有效保護(hù)PD大鼠的黑質(zhì)DA神經(jīng)元。裴媛等[22]研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)活及獨(dú)活香豆素能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，對(duì)PD模型大鼠腦黑質(zhì)DA神經(jīng)元具有保護(hù)作用。肉蓯蓉具有溫腎陽(yáng)、益精血的作用，有研究[23]顯示肉蓯蓉顆?？杀Ｗo(hù)PD大鼠模型黑質(zhì)和紋狀體的DA神經(jīng)元。楊莎莎等[24]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉可抑制GSK-3β、P-β-catenin蛋白的活性，增加β-catenin蛋白表達(dá)，啟動(dòng)Wnt信號(hào)通路，保護(hù)PD模型大鼠神經(jīng)元；亦可通過(guò)影響PI3K/Akt信號(hào)通路減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[25]。巴戟天具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨的作用，現(xiàn)有研究[26，27]發(fā)現(xiàn)其低聚糖成分可通過(guò)調(diào)控前額葉皮層的BDNF-GSK-3β-β-Catenin通路發(fā)揮抗抑郁的作用；其寡糖成分可有效調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。淫羊藿是臨床補(bǔ)腎陽(yáng)常用藥，研究發(fā)現(xiàn)從中提取的黃酮類化合物淫羊藿苷(Icariin，ICA)可通過(guò) Nrf2 依賴的方式減弱膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，并能通過(guò)抑制NF-KB 途徑的激活保護(hù) DA 神經(jīng)元免受 LPS/6-OHDA 誘導(dǎo)的DA神經(jīng)元損傷、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和促炎癥因子的產(chǎn)生[28，29]。

4.2 中藥復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究許多研究者通過(guò)應(yīng)用 PD 動(dòng)物模型對(duì)具有溫陽(yáng)、補(bǔ)陽(yáng)作用的中藥復(fù)方治療PD 的作用機(jī)制進(jìn)行了深入探究。王海明等[30]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血飲(由山萸肉、石菖蒲、制首烏、肉蓯蓉、當(dāng)歸、丹參、蜈蚣等組成)能促進(jìn)PD伴發(fā)抑郁模型大鼠腦組織NPY釋放，保護(hù)腦組織，改善PD大鼠抑郁樣行為。于磊等[31]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血顆粒(由山萸肉、枸杞子、淫羊藿、肉蓯蓉、石菖蒲等組成)能上調(diào)VEGF、Trkb蛋白表達(dá)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、增強(qiáng)血管新生和下調(diào)Tau蛋白表達(dá)從而抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)PD大鼠神經(jīng)元。

4.3 針灸實(shí)驗(yàn)研究研究顯示電針治療(主穴取“風(fēng)府”和“太沖”，針刺后連接G6805電針儀，連續(xù)波，電流強(qiáng)度以大鼠腿部輕微抽動(dòng)為宜，頻率120次/min，20 min/次，1 次/d，28 d)可以抑制PD模型大鼠α-syn的集聚，減少細(xì)胞毒性，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元從而抑制PD的發(fā)展，其機(jī)制與干預(yù)分子伴侶介導(dǎo)的自噬、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)密切相關(guān)[32，33]。艾灸治療(每天相同時(shí)間艾灸“風(fēng)府”“關(guān)元”和“足三里”，15 min/穴，1 次/d，14 d)可增多PD模型大鼠Parkin相對(duì)表達(dá)量，提高線粒體自噬水平，減少USP 30相對(duì)表達(dá)量，有效降解表達(dá)過(guò)度的USP 30[34]。

5 總結(jié)與展望

PD是臨床常見(jiàn)多發(fā)病，發(fā)病機(jī)制莫衷一是，許多證候可夾雜出現(xiàn)。在治療過(guò)程中，靈活運(yùn)用中醫(yī)思維把握PD中醫(yī)證候具體方向會(huì)對(duì)臨床療效產(chǎn)生積極作用。一直以來(lái)本病常被認(rèn)為以陰虛風(fēng)動(dòng)為主，通過(guò)查閱近年來(lái)關(guān)于PD陽(yáng)虛相關(guān)證候的研究，可見(jiàn)陽(yáng)虛這一病理因素逐漸得到了認(rèn)可和重視?；陉庩?yáng)互根互用的理論基礎(chǔ)，在臨床遣方用藥時(shí)重視“陽(yáng)虛”這一重要病理因素，針對(duì)陽(yáng)虛證候進(jìn)行對(duì)癥治療，可有效改善PD患者運(yùn)動(dòng)障礙和非運(yùn)動(dòng)障礙，減輕患者疾病痛苦。

在后續(xù)的研究中，我們需要擴(kuò)大樣本量，完備PD證候要素分析，繼續(xù)探索陽(yáng)虛作為重要病理因素在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的演變規(guī)律，為臨床診治PD提供新思路。同時(shí)，中醫(yī)藥治療PD的具體作用機(jī)制與靶點(diǎn)也需在今后研究中進(jìn)一步探究。