微波響應型納米材料及其抗腫瘤應用的研究進展

高 龍， 閆海麗， 吳 越， 王 嶸， 杜江鋒， 馮對平

微波消融（MWA）是近年來興起的一種針對實體腫瘤的微創(chuàng)介入治療技術，具有創(chuàng)傷較小、療效確切、可重復性等優(yōu)勢［1-2］。 其原理是在CT、超聲等影像設備的引導下，將微波消融針精準插入腫瘤內部，腫瘤內的極性分子（主要是水分子）在局部釋放的振蕩微波場作用下發(fā)生持續(xù)重排， 從而在短時間內迅速升溫（60～100℃）導致不可逆的凝固性壞死［3-4］。 相較于射頻消融（RFA），MWA 主要有以下優(yōu)勢：①微波穿透深度大，能夠穿透并有效地加熱許多低電導率、 高阻抗或低熱導率的組織如肺、骨、燒焦干燥的組織；②微波升溫速度快，微波熱轉換效率極高，能夠迅速產生超過100℃的高溫，治療時間短；③MWA 不良反應較小，微波治療過程無需使用正負極產生電流，避免對機體正常電生理的影響，減少皮膚灼傷［5-7］。 基于上述優(yōu)勢，MWA 被廣泛應用于肝癌、肺癌、腎癌等實體腫瘤的局部微創(chuàng)治療［8-10］。 但是，當腫瘤靠近重要臟器或大血管時，由于擔心周圍正常組織的熱損傷或者因血液流動導致的熱沉效應，此時MWA 治療往往不夠徹底，由此而導致的殘余腫瘤復發(fā)是影響遠期療效的桎梏［11-14］。隨著納米材料在生物醫(yī)學領域的飛速發(fā)展，具有獨特理化性質的微波響應型納米材料為增強療效、降低瘤周正常組織的熱損傷及減少腫瘤復發(fā)提供了新的可能性［15-18］。 本文系統(tǒng)性回顧現有微波響應型納米材料的種類并分析其抗腫瘤應用的作用機制，現綜述如下。

1 基于限域效應的微波響應型納米材料

限域效應的原理是在微波作用下，狹小空間內分子或離子的碰撞比自由空間內分子或離子的碰撞具有更高的產熱效能［19］。 常見的基于限域效應的微波響應型納米材料可分為離子負載型和非離子負載型。

1.1 離子負載型

該類材料主要通過在納米顆粒內部負載離子液體，以增加基于限域效應的產熱效能，常見的離子液體有氯化鈉、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽等［20］。Du 等［21］利用凝聚法合成了包裹離子液體及四氧化三鐵納米顆粒的微膠囊，該微膠囊在微波輻照下具有良好的升溫效果，且四氧化三鐵能夠有效地輔助MR 成像， 因此該微膠囊能夠實現MR 圖像引導下的微波熱療增敏。 Shi 等［22］利用模具法合成了直徑約345 nm 的中空二氧化鋯納米顆粒， 并在其內部負載了具有微波增敏作用的離子液體，且由于高原子序數鋯元素的存在， 該材料具有輔助CT 成像功能。經靜脈注射后，該納米材料借由EPR（enhanced permeability and retention）效應可以富集在皮下腫瘤區(qū)域并顯著地增敏微波熱療［23］，且治療過程可以在CT 的實時監(jiān)控下進行。 因此，該材料實現了CT圖像引導下的微波熱療增敏。 但是，該類材料的離子液體裝載效率及不可避免的離子泄露等問題均成為其進一步臨床轉化的重要限制［24-25］。

1.2 非離子負載型

不同于在有限空間內裝載更多的離子，非離子負載型材料主要依靠自身的形貌結構實現微波作用下更多的分子或離子碰撞。 Wang 等［26］合成了一種具有層狀結構的二硫化鉬納米花（直徑約130 nm），該材料獨特的硫-鉬-硫三明治層狀結構主要通過弱的范德瓦爾斯力來連接。 基于這種納米級的層狀結構，更多的分子或離子可以在該層狀空間內實現強烈的偶極極化和離子傳導產熱，該團隊通過計算機模擬了材料的微波升溫原理并在體外及活體水平證實了該材料具有顯著的微波升溫效果。Li 等［27］通過快速聲化學氣溶膠法合成了直徑約250 nm 的開口型納米爆米花材料，該材料特有的開口型結構可以有效地捕獲并限制更多的離子或分子，從而實現微波作用下的碰撞產熱。 另外，通過在其內部負載化療藥物多柔比星，該材料可以實現微波熱療聯合化療的協同抗腫瘤策略。

2 具有吸波屬性的微波響應型納米材料

吸波材料（microwave absorbing materials）作為一種重要的功能材料，在軍事隱身、微波通信、電磁輻射屏蔽和電磁污染防治等領域得到了廣泛的應用，根據原理的不同可分為磁損耗型吸波材料和介電損耗型吸波材料。

2.1 磁損耗型吸波材料

磁損耗型吸波材料（如鐵、鈷、鎳及相關鐵酸鹽等）主要通過本身的鐵磁共振和渦流效應來衰減電磁波［28-29］。 郭子義等［30］通過將具有吸波能力的納米Fe2O3與碘油、明膠等材料于超聲下共混，制備了納米Fe2O3-碘油-明膠復合物，體外實驗證實該復合物通過對微波能的屏蔽和吸收導致材料迅速升溫。進一步以兔腎VX2 腫瘤為模型， 經腎動脈灌注納米Fe2O3-碘油-明膠復合物并序貫微波消融治療（2 042 MHz），結果顯示相較于對照組（單純碘油栓塞）， 含有納米Fe2O3-碘油-明膠復合物的栓塞方案能夠顯著減少腎動脈血供并大幅提高微波能的利用率。 病理分析顯示納米Fe2O3-碘油-明膠復合物僅局限于腎動脈系統(tǒng)內，未向腎小球-腎小管-腎盂等處滲透，保證了其較高的生物安全性。 該研究通過剝奪腫瘤血供減少熱沉效應并聯合吸波納米材料增強微波產熱效能， 研究結果對臨床經動脈栓塞聯合MWA 治療腫瘤具有極為重要的啟示意義。

2.2 介電損耗型吸波材料

介電損耗型吸波材料（如氧化鋅、鈦酸鋇、碳化硅、共軛聚合物等）主要通過介電損耗和極化弛豫將微波轉換為熱能［31-32］。 Tang 等［24］合成了一種具有吸波屬性硫錫鋅銅納米晶體，體外實驗證實了其在2.48 GHz 處具有微波吸收峰值，而該微波頻率與醫(yī)用微波頻率（2 450 MHz）較為接近。 有趣的是，該材料在微波照射下可以產生單線態(tài)氧，推測可能是由于材料捕獲微波能量并誘導內部電子轉移所致， 該研究首次報道了一種醫(yī)用微波頻率響應的吸波材料介導的微波熱療聯合單線態(tài)氧的協同抗腫瘤策略。一種約180 nm 的高純度、高品質、低氧含量、高氣-固轉換效率（10.46%）的石墨烯，可以響應0.1～0.3 GHz 的微波頻段，并通過介電損耗或渦流損耗將捕獲的微波能量轉換成熱能，體外及體內實驗均證實該材料可以顯著地增強微波熱轉換效率且具有良好的生物相容性［33-34］。 進一步在其表面負載熱敏物質正十四醇包裹的脂溶性抗血管生成藥物阿帕替尼，可高效實現微波熱作用下的靶向藥物控釋，證實了微波熱療聯合微波釋藥這一協同抗腫瘤策略的可行性。

3 具有微波動力屬性的微波響應型納米材料

類似于光動力治療， 微波動力治療（microwave dynamic therapy， MDT）指利用微波作用下產生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）來殺傷腫瘤的治療策略，常見的活性氧包括過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、氧自由基（·O2）、單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（O2-）及臭氧（O3）等，由于該類物質含有不成對電子，因此具有很強的細胞毒性［35］。

3.1 具有H2O2 酶活性的微波動力納米材料

我國學者于2017 年首次提出了微波動力治療這一新概念，Fu 等［36］通過一步水熱法合成了直徑約60 nm 錳-鋯參雜金屬有機框架結構的納米立方體，該材料多孔的結構能夠顯著增強基于限域效應的微波增敏效果，并利用體外實驗精確計算出了其微波熱轉換效率達28.7%。更重要的是，該納米立方體材料可在微波作用下催化H2O2產生·OH，推測可能是由于微波能量使得材料內部電子發(fā)生轉移，促使更多的H2O2由基態(tài)轉變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，從而產生了大量的·OH， 活體實驗亦證實了該微波熱療聯合微波動力治療的協同抗腫瘤策略可以抑制小鼠皮下腫瘤的生長。

3.2 具有微波催化活性的微波動力納米材料

由于微波能量僅有10-3eV， 以往多認為微波不足以破壞化學鍵從而誘導產生自由基。 Wu 等［37］通過研究發(fā)現鎵銦合金（一種典型的液態(tài)金屬）超納米粒子在微波作用下可以產生ROS。 不同于催化H2O2產生ROS 的原理， 鎵銦合金超納米粒子可在微波作用下直接產生ROS，推測原理可能是由于部分微波能量通過局部諧振耦合導致材料表面產生高溫熱點。 在這些高溫熱點區(qū)域，材料利用微波能量驅動電子從鎵轉移至水或氧氣從而誘導產生·OH或·O2。 進一步以介孔二氧化鋯為基底，通過裝載離子液體和鎵銦合金構建了直徑約210 nm 的新型納米復合體，并在小鼠皮下腫瘤及肝臟原位腫瘤模型上驗證了該微波熱療聯合微波動力治療的協同抗腫瘤策略。

MWA 后的殘余腫瘤復發(fā)是影響其遠期療效的桎梏，通過引入多功能微波響應型納米材料以實現腫瘤的協同治療是一種切實有效的抗腫瘤策略并有望突破微波消融治療的瓶頸，但是相關的微波響應機制仍未完全明確。 今后，更多關于微波響應型納米材料的詳細機制及基于微波響應型納米材料的協同抗腫瘤策略（如聯合化療、放療、靶向、免疫等）值得進一步探索，為新型微波響應型納米材料的構建及其抗腫瘤治療的臨床轉化提供更多理論和實驗依據。